PT-0253

编者按：自靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂获批以来，RAS蛋白这一长期被视为“不可成药”的靶点已迎来多项重要突破。如今，以Revolution Medicines的daraxonrasib为代表的口服泛RAS抑制剂进一步取得进展，凭借3期临床试验中显著的生存获益，获美国FDA批准用于经治转移性胰腺腺癌，提示“分子胶三元复合体”策略正在推动RAS靶向治疗从机制创新走向临床实践。与此同时，RAS药物研发也正从传统共价抑制剂向非共价抑制、三元复合体诱导、蛋白降解、环肽等更多技术路线拓展。基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，构建了覆盖不同RAS突变的体外生化检测、细胞与动物模型、耐药模型及药效评估等全流程研究能力，并可支持RAS蛋白制备与结构分析、化合物结合亲和力检测、蛋白相互作用、通路激活及细胞增殖等研究，为全球合作伙伴探索不同机制的新一代RAS靶向疗法提供支持，加速候选药物从发现走向转化。 Revolution Medicines今日宣布，美国FDA已批准口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib），用于治疗既往接受过至少一种系统治疗，或不适合接受多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者。此前，美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。 Daraxonrasib是一款口服RAS多选择性非共价三元复合体抑制剂，通过抑制处于激活状态的野生型及突变型RAS蛋白与其下游效应蛋白之间的相互作用，阻断RAS信号传导。该药物旨在靶向由多种常见RAS突变驱动的癌症，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。 本次获批是基于3期RASolute 302试验的结果。该试验在经治转移性PDAC患者中，比较了daraxonrasib与标准化疗的疗效和安全性，结果显示，与标准化疗相比，daraxonrasib显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，daraxonrasib组中位OS为13.2个月，化疗组为6.7个月。Daraxonrasib组中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月。 Daraxonrasib的获批，是Revolution Medicines创新分子胶策略的重要里程碑，这一机制与传统KRAS抑制剂截然不同。要理解其突破性，需先回顾KRAS为何长期被视为“不可成药”的靶点。 KRAS靶向分子胶研发进展 KRAS药物开发困难源于其独特的分子生物学特性：一方面，KRAS蛋白与GTP/GDP具有很高亲和力（皮摩尔级）；另一方面，KRAS蛋白表面缺乏可稳定结合的小分子口袋，使传统可逆非共价抑制策略长期受限。以往KRAS抑制的共价结合策略是通过系统性筛选与特定残基共价结合的配体，形成共价键将KRAS锁定在非激活构象，以此叩开“不可成药”靶点的大门。 Revolution Medicines则另辟蹊径，其系列化合物首先与亲环素A（CypA）结合，形成的二元复合体进一步结合活性状态的RAS蛋白，形成由RAS、药物分子和CypA组成的三元复合体，从而阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用。该策略的核心突破在于不依赖KRAS表面是否存在传统的“可成药口袋”，而是通过引入另一个蛋白（CypA）构建全新的药物结合界面，将“不可成药”靶点转化为可调控靶点。这一创新思路被认为是KRAS抑制剂开发颇具前景的方向。 Revolution Medicines由此推出了“三元复合体抑制剂”平台，推动了一系列下一代KRAS抑制剂的研发。除了daraxonrasib，RAS（ON）G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）也是RAS（ON）三元复合体抑制剂的代表性在研药物之一。需要说明的是，RAS（ON）与RAS（OFF）分别指RAS分子处于活性与非活性状态。 目前，zoldonrasib在转移性PDAC、NSCLC等多种癌症的治疗上都展现出令人鼓舞的疗效。在2026年美国癌症研究协会（AACR）上所公布数据显示，在27例既往接受过免疫检查点抑制剂和含铂化疗、未接受多西他赛且疗效可评估的KRAS G12D突变NSCLC患者中，经确认的客观缓解率为52%、疾病控制率为93%、中位无进展生存期为11.1个月。Zoldonrasib已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性KRAS G12D突变NSCLC成人患者。在RAS G12D转移性PDAC患者的治疗中，zoldonrasib联合化疗或daraxonrasib也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 此外，Revolution Medicines公司还有多款RAS（ON）分子胶抑制剂正在推进：例如针对G12C突变的elironrasib（RMC-6291）、针对G12V突变的RMC-5127、针对G13C突变的RMC-8839。 KRAS靶向蛋白降解剂研发进展 在分子胶抑制剂展现靶向RAS（ON）潜力的同时，该领域仍面临着耐药突变的难题。在此背景下，部分研发思路进一步从“抑制活性”转向“清除蛋白”——蛋白降解剂可直接清除RAS蛋白，理论上能实现更持久、更深度的肿瘤抑制，并有望克服传统抑制剂的耐药问题。 当前，多款蛋白降解剂已进入临床前或早期临床开发，进一步丰富了RAS靶向治疗的边界。安斯泰来（Astellas Pharma）的setidegrasib（ASP3082）是一款靶向KRAS G12D的蛋白降解剂，已在PDAC和NSCLC患者中展现抗肿瘤活性。目前其早期临床研究仍在进行，同时针对KRAS G12D突变PDAC和NSCLC的3期研究均已启动。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的ACBI3则代表了“广谱”路线，其能降解并灭活17种常见KRAS突变体中的13种，有望覆盖更广泛的KRAS突变类型和患者群体。领泰生物的LT-010391和PAQ Therapeutics的PT0253均靶向KRAS G12D。LT-010391已获中美临床试验许可，并于2026年7月完成1期临床首例患者给药。 KRAS靶向环肽抑制剂研发进展 环肽抑制剂，尤其是大环肽抑制剂（macrocyclic peptide inhibitors），正成为KRAS靶向治疗领域备受关注的前沿方向，并加速向临床转化。多肽兼具小分子和抗体的部分优势，凭借其较大的分子相互作用界面，可干扰KRAS蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而发挥抑制作用，为RAS靶向药物开发提供了新思路。在KRAS靶向治疗领域，科学家们正在探索多种类型的肽抑制剂，如单环肽、双环肽、订书肽和蛋白质模拟抑制剂等。相较于容易被体内蛋白酶降解的线性肽，环肽具有更高的构象稳定性和抗蛋白酶降解能力，且通过优化修饰可改善其膜通透性，因此成为具有前景的候选分子形式。 目前，基于环肽策略的RAS抑制剂研发已取得初步进展。罗氏（Roche）旗下的中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的AUBE00是新型口服大环肽泛KRAS抑制剂，能广谱抑制多种KRAS突变。临床前数据显示，AUBE00在治疗携带KRAS突变以及RAS野生型结直肠癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，目前正处于1期临床开发阶段。 传统KRAS抑制剂研发持续深耕 在上述RAS新兴策略取得突破的同时，传统小分子KRAS抑制剂的研发也在持续深耕。 靶向KRAS G12C（OFF）的共价抑制剂方面，罗氏旗下基因泰克（Genentech）的divarasib在用于治疗经治KRAS G12C NSCLC患者的3期临床试验Krascendo 1中取得积极结果；礼来的olomorasib（LY3537982）正在探索联合pembrolizumab联用策略。 靶向KRAS G12D的非共价抑制剂方面，劲方医药的GFH375/VS-7375获美国FDA授予快速通道资格，用于KRAS G12D突变型不可切除、局部晚期或转移性NSCLC；恒瑞医药的HRS-4642以及珃诺生物（Ranok Therapeutics）的RNK08954都取得了积极进展。 此外，BridgeBio Oncology Therapeutics同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520，以及泛KRAS抑制剂BBO-11818均显示出初步的抗肿瘤活性。 一体化平台加速新一代RAS靶向疗法研发 基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖RAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于打造一站式RAS药物研发赋能平台，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向疗法的发现与转化。 例如，WuXi Biology提供用于RAS药物发现的检测服务，包括野生型和突变型RAS蛋白纯化、游离状态RAS蛋白或RAS-配体复合物的晶体结构分析、小分子化合物与RAS突变体结合的亲和力检测、KRAS上游和下游蛋白相互作用、通路激活以及细胞增殖检测。可提供的蛋白包括带有不同标签的KRAS、HRAS和NRAS。 可提供的突变型KRAS蛋白包括G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。 可提供的突变型NRAS蛋白包括Q61R、Q61K和Q61H。 RAS蛋白可提供GDP结合态或GMPPCP结合态，以分别模拟非激活和激活状态。 随着daraxonrasib的获批以及更多新兴疗法加速进入临床阶段，RAS靶向药物的研发版图将更加丰富。RAS这一曾长期被视作“不可成药”的靶点也将迎来更多可及的疗法。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。

编者按：自靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂获批以来，RAS蛋白这一长期被视为“不可成药”的靶点已迎来多项重要突破。如今，以Revolution Medicines的daraxonrasib为代表的口服泛RAS抑制剂进一步取得进展，凭借3期临床试验中显著的生存获益，获美国FDA批准用于经治转移性胰腺腺癌，提示“分子胶三元复合体”策略正在推动RAS靶向治疗从机制创新走向临床实践。与此同时，RAS药物研发也正从传统共价抑制剂向非共价抑制、三元复合体诱导、蛋白降解、环肽等更多技术路线拓展。基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，构建了覆盖不同RAS突变的体外生化检测、细胞与动物模型、耐药模型及药效评估等全流程研究能力，并可支持RAS蛋白制备与结构分析、化合物结合亲和力检测、蛋白相互作用、通路激活及细胞增殖等研究，为全球合作伙伴探索不同机制的新一代RAS靶向疗法提供支持，加速候选药物从发现走向转化。Revolution Medicines今日宣布，美国FDA已批准口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib），用于治疗既往接受过至少一种系统治疗，或不适合接受多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者。此前，美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。Daraxonrasib是一款口服RAS多选择性非共价三元复合体抑制剂，通过抑制处于激活状态的野生型及突变型RAS蛋白与其下游效应蛋白之间的相互作用，阻断RAS信号传导。该药物旨在靶向由多种常见RAS突变驱动的癌症，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。本次获批是基于3期RASolute 302试验的结果。该试验在经治转移性PDAC患者中，比较了daraxonrasib与标准化疗的疗效和安全性，结果显示，与标准化疗相比，daraxonrasib显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，daraxonrasib组中位OS为13.2个月，化疗组为6.7个月。Daraxonrasib组中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月。Daraxonrasib的获批，是Revolution Medicines创新分子胶策略的重要里程碑，这一机制与传统KRAS抑制剂截然不同。要理解其突破性，需先回顾KRAS为何长期被视为“不可成药”的靶点。KRAS靶向分子胶研发进展KRAS药物开发困难源于其独特的分子生物学特性：一方面，KRAS蛋白与GTP/GDP具有很高亲和力（皮摩尔级）；另一方面，KRAS蛋白表面缺乏可稳定结合的小分子口袋，使传统可逆非共价抑制策略长期受限。以往KRAS抑制的共价结合策略是通过系统性筛选与特定残基共价结合的配体，形成共价键将KRAS锁定在非激活构象，以此叩开“不可成药”靶点的大门。Revolution Medicines则另辟蹊径，其系列化合物首先与亲环素A（CypA）结合，形成的二元复合体进一步结合活性状态的RAS蛋白，形成由RAS、药物分子和CypA组成的三元复合体，从而阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用。该策略的核心突破在于不依赖KRAS表面是否存在传统的“可成药口袋”，而是通过引入另一个蛋白（CypA）构建全新的药物结合界面，将“不可成药”靶点转化为可调控靶点。这一创新思路被认为是KRAS抑制剂开发颇具前景的方向。▲三元复合体抑制剂设计思路（图片来源：参考文献[2]）Revolution Medicines由此推出了“三元复合体抑制剂”平台，推动了一系列下一代KRAS抑制剂的研发。除了daraxonrasib，RAS（ON）G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）也是RAS（ON）三元复合体抑制剂的代表性在研药物之一。需要说明的是，RAS（ON）与RAS（OFF）分别指RAS分子处于活性与非活性状态。目前，zoldonrasib在转移性PDAC、NSCLC等多种癌症的治疗上都展现出令人鼓舞的疗效。在2026年美国癌症研究协会（AACR）上所公布数据显示，在27例既往接受过免疫检查点抑制剂和含铂化疗、未接受多西他赛且疗效可评估的KRAS G12D突变NSCLC患者中，经确认的客观缓解率为52%、疾病控制率为93%、中位无进展生存期为11.1个月。Zoldonrasib已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性KRAS G12D突变NSCLC成人患者。在RAS G12D转移性PDAC患者的治疗中，zoldonrasib联合化疗或daraxonrasib也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此外，Revolution Medicines公司还有多款RAS（ON）分子胶抑制剂正在推进：例如针对G12C突变的elironrasib（RMC-6291）、针对G12V突变的RMC-5127、针对G13C突变的RMC-8839。KRAS靶向蛋白降解剂研发进展在分子胶抑制剂展现靶向RAS（ON）潜力的同时，该领域仍面临着耐药突变的难题。在此背景下，部分研发思路进一步从“抑制活性”转向“清除蛋白”——蛋白降解剂可直接清除RAS蛋白，理论上能实现更持久、更深度的肿瘤抑制，并有望克服传统抑制剂的耐药问题。当前，多款蛋白降解剂已进入临床前或早期临床开发，进一步丰富了RAS靶向治疗的边界。安斯泰来（Astellas Pharma）的setidegrasib（ASP3082）是一款靶向KRAS G12D的蛋白降解剂，已在PDAC和NSCLC患者中展现抗肿瘤活性。目前其早期临床研究仍在进行，同时针对KRAS G12D突变PDAC和NSCLC的3期研究均已启动。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的ACBI3则代表了“广谱”路线，其能降解并灭活17种常见KRAS突变体中的13种，有望覆盖更广泛的KRAS突变类型和患者群体。领泰生物的LT-010391和PAQ Therapeutics的PT0253均靶向KRAS G12D。LT-010391已获中美临床试验许可，并于2026年7月完成1期临床首例患者给药。KRAS靶向环肽抑制剂研发进展环肽抑制剂，尤其是大环肽抑制剂（macrocyclic peptide inhibitors），正成为KRAS靶向治疗领域备受关注的前沿方向，并加速向临床转化。多肽兼具小分子和抗体的部分优势，凭借其较大的分子相互作用界面，可干扰KRAS蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而发挥抑制作用，为RAS靶向药物开发提供了新思路。在KRAS靶向治疗领域，科学家们正在探索多种类型的肽抑制剂，如单环肽、双环肽、订书肽和蛋白质模拟抑制剂等。相较于容易被体内蛋白酶降解的线性肽，环肽具有更高的构象稳定性和抗蛋白酶降解能力，且通过优化修饰可改善其膜通透性，因此成为具有前景的候选分子形式。▲大环肽药物设计的核心化学策略（图片来源：参考文献[3]）目前，基于环肽策略的RAS抑制剂研发已取得初步进展。罗氏（Roche）旗下的中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的AUBE00是新型口服大环肽泛KRAS抑制剂，能广谱抑制多种KRAS突变。临床前数据显示，AUBE00在治疗携带KRAS突变以及RAS野生型结直肠癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，目前正处于1期临床开发阶段。传统KRAS抑制剂研发持续深耕在上述RAS新兴策略取得突破的同时，传统小分子KRAS抑制剂的研发也在持续深耕。靶向KRAS G12C（OFF）的共价抑制剂方面，罗氏旗下基因泰克（Genentech）的divarasib在用于治疗经治KRAS G12C NSCLC患者的3期临床试验Krascendo 1中取得积极结果；礼来的olomorasib（LY3537982）正在探索联合pembrolizumab联用策略。靶向KRAS G12D的非共价抑制剂方面，劲方医药的GFH375/VS-7375获美国FDA授予快速通道资格，用于KRAS G12D突变型不可切除、局部晚期或转移性NSCLC；恒瑞医药的HRS-4642以及珃诺生物（Ranok Therapeutics）的RNK08954都取得了积极进展。此外，BridgeBio Oncology Therapeutics同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520，以及泛KRAS抑制剂BBO-11818均显示出初步的抗肿瘤活性。随着daraxonrasib的获批以及更多新兴疗法加速进入临床阶段，RAS靶向药物的研发版图将更加丰富。RAS这一曾长期被视作“不可成药”的靶点也将迎来更多可及的疗法。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。