RSV vaccine (Stemirna Therapeutics)

AS01是一种基于脂质体的疫苗佐剂系统，包含两种免疫刺激物：3-O-脱酰基-4'-单磷酸脂质A（MPL）和皂苷QS-21。AS01佐剂系统已在全球范围内应用于多种疫苗，包括疟疾疫苗、带状疱疹疫苗和呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。本文将详细介绍AS01的作用机制、临床应用及其在全球疫苗接种中的经验。AS01的作用机制 1. AS01的组成和作用 AS01佐剂系统包含MPL、QS-21和脂质体。MPL是一种从Salmonella minnesota中提取的脂多糖衍生物，能够激活Toll样受体4（TLR4），从而引发炎症反应。QS-21是一种从Quillaja saponaria树皮中提取的三萜皂苷，能够激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18的释放。脂质体则作为递送载体，帮助MPL和QS-21到达目标免疫细胞。 2. MPL和QS-21的协同作用 MPL和QS-21通过不同的信号通路激活免疫细胞，产生协同效应。MPL主要通过TLR4激活MyD88依赖的信号通路，促进炎症因子的释放。QS-21则通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18的释放，进一步增强炎症反应。两者共同作用，能够显著增强疫苗的免疫原性。 3. AS01的免疫激活过程AS01注射后，迅速从肌肉组织引流至局部淋巴结，在那里激活多种免疫细胞。具体表现为： 早期炎症反应：注射后3小时内，AS01在肌肉和淋巴结中引发炎症因子的释放，如IL-12和IL-18。 免疫细胞激活：AS01激活树突状细胞和巨噬细胞，促进其分泌炎症因子，激活自然杀伤（NK）细胞，产生IFN-γ。 T细胞和B细胞的激活：AS01促进抗原特异性T细胞的活化和增殖，支持B细胞的成熟和抗体产生。 AS01佐剂系统的临床应用 1. 疟疾疫苗（RTS,S/AS01E）RTS,S/AS01E疫苗是全球首个获批的疟疾疫苗，已在非洲多个国家实施接种。该疫苗通过诱导强烈的抗体反应和T细胞反应，显著降低了儿童因疟疾导致的住院率和死亡率。具体数据如下： 有效性：在4年的试点项目中，RTS,S/AS01E疫苗对严重疟疾的保护效力为30%（95% CI 8-46%）。 安全性：疫苗接种后常见的不良反应包括发热和注射部位疼痛，但大多数反应是轻微和短暂的。 2. 带状疱疹疫苗（RZV）RZV疫苗是首个获批的重组带状疱疹疫苗，适用于50岁及以上的成年人。该疫苗在预防带状疱疹及其并发症方面表现出色： 有效性：在70岁及以上的成年人中，RZV疫苗的保护效力为87.2%（95% CI 44.3-98.6%）。 持久性：接种后10年，疫苗的保护效力仍维持在73.2%（95% CI 46.9-87.6%）。 安全性：常见的不良反应包括注射部位疼痛和系统性反应，但大多数反应是轻微和短暂的。 3. 呼吸道合胞病毒疫苗（RSVPreF3-AS01E）RSVPreF3-AS01E疫苗是首个获批的RSV疫苗，适用于60岁及以上的成年人。该疫苗在预防RSV引起的下呼吸道疾病方面表现出色： 有效性：在关键的III期临床试验中，RSVPreF3-AS01E疫苗对RSV引起的下呼吸道疾病的保护效力为82.6%（95% CI 57.9-94.1%）。 安全性：疫苗接种后常见的不良反应包括注射部位疼痛和系统性反应，但大多数反应是轻微和短暂的。 AS01佐剂系统的全球经验 1. 安全性和反应原性 AS01佐剂系统的疫苗在全球范围内接种了数百万剂，积累了丰富的安全性数据。尽管AS01佐剂疫苗的反应原性较高，但大多数不良反应是轻微和短暂的，且未观察到严重的安全性问题。 2. 未来展望 AS01佐剂系统在多种疫苗中的成功应用，展示了其在增强疫苗免疫原性和保护效力方面的巨大潜力。未来，AS01佐剂系统有望在更多疫苗中得到应用，特别是在针对复杂病原体和免疫功能低下人群的疫苗开发中。结论 AS01佐剂系统通过其独特的免疫激活机制，显著增强了疫苗的免疫原性和保护效力。在全球范围内的临床应用中，AS01佐剂系统的疫苗表现出良好的安全性和有效性，为预防多种疾病提供了有力的工具。未来，AS01佐剂系统有望在更多疫苗中得到应用，进一步提升疫苗的预防效果。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

忽如一夜春风来 2024 年 5 月 31 日，mRESVIA（mRNA-1345）获美国 FDA 批准上市，用于预防 60 岁及以上老年人因呼吸道合胞病毒（RSV）感染引发的下呼吸道疾病。作为继新冠疫苗后 Moderna 第二款商业化产品，其获批标志着 mRNA 技术向常规疫苗领域的突破性拓展。我难掩雀跃之情，深夜爬起来写稿子，同大家分享这个好消息背后的信号：mRNA 技术的成功绝非局限于新冠疫情，其快速研发和规模化生产优势将成为未来疫苗开发的主流选择。 然而，市场的反应却令人唏嘘。在医药行业整体低迷的背景下，mRESVIA 的成功上市未能激起预期波澜。上市后首个季度（2024 年第三季度），mRESVIA 仅实现 1000 万美元销售额，与 GSK 的 Arexvy（同期销售额 2.29 亿美元）和辉瑞的 Abrysvo（同期 1.46 亿美元）形成鲜明对比。更深层的挑战来自临床数据的争议：尽管 mRESVIA 在短期随访中展现出 83.7%的保护效力，但中位随访 8.6 个月后效力降至 62.5%，显著低于 GSK 疫苗 Arexvy 在 6.7 个月随访期的 82.6%和辉瑞疫苗 Abrysvo 的 66.7%。更糟糕的是，在针对婴儿的临床试验中，Moderna 开发的 RSV 疫苗不仅未能保护他们，反而使一些人在感染 RSV 或其他呼吸道病毒时病情加重。目前，FDA 已经叫停所有针对儿童和婴幼儿的 RSV 疫苗临床研究。因此，最终行业普遍将其定位为三款 RSV 疫苗中预防效果最弱的产品。 困于新冠 新冠疫情将 mRNA 技术从生物制药的细分赛道，推向了引领新一轮医药革命的风口浪尖上。Moderna 新冠疫苗在 2022 年和 2023 年的销售额分别为 180 亿美元和 67 亿美元。截至 2025 年 1 月 13 日，Moderna 2024 年产品实际销售额统计数值为 30~31 亿美元，其中，美国为 17 亿美元，世界其他地区为 13~14 亿美元。与 2023 年相比，Moderna 2024 年销售额腰斩。 最近，Moderna 下调了 2025 年全年收入指引，并且是大幅下调。之前预计 2025 年的销售额为 25 亿至 35 亿美元，但更新后的指引销售额预计为 15 亿至 25 亿美元，下调幅度为 10 亿美元。如今，新冠疫苗接种率不可逆地骤降，mRESVIA 疫苗无法接棒 Spikevax，Moderna 收入结构过于单一，面临巨大营收压力，处境艰难。 奋力破茧 为扭转困境，Moderna 在 2024 年做出了一系列努力。从公司整个研发管线来看，除了成功推动 RSV 疫苗 mRESVIA 上市，Moderna 集全力打造由新冠病毒、呼吸道合胞病毒及流感病毒组成的呼吸道疫苗产品矩阵，以此巩固自身的基本盘。经过去一年，4 个呼吸道 mRNA 疫苗产品的 3 期临床试验结果达到预期，并且，仅仅在 3 个月内，创纪录地完成了其中 3 个 mRNA 疫苗产品的上市申请（BLA）。作为新一代新冠 mRNA 疫苗，mRNA-1283 仅编码 NTD-RBD（NTD 与 RBD 通过 G3SG3 接头连接，且拥有膜锚定区），并且， 在抗原表达、诱导抗体反应和冷藏温度 (2-8°C) 下的稳定性方面表现出明显提升。在 18-59 岁高危成年人群中展开的 mRESVIA（mRNA-1345）3 期临床试验，免疫原性满足临床试验终点，50 μg 剂量耐受性良好，未发现安全问题。在 3 期临床试验中，季节性流感疫苗 mRNA-1010 始终展现出可接受的安全性和耐受性，达到所有免疫原性主要终点，与获得许可的标准剂量流感疫苗 （Fluarix®） 相比，表现出更高的抗体滴度。深受瞩目的流感/新冠联合疫苗 mRNA-1083 同样达到 3 期临床试验主要终点，并在 50 岁及以上的成年人中触发了比获批的流感疫苗或者新冠疫苗更强烈的免疫反应。Moderna 打算不再向监管寻求 mRNA-1010 的加速获批，而是集中精力推动 mRNA-1083 的尽早获批上市。 对疱疹病毒科的潜伏病毒疫苗产品，也是 Moderna 的重点推进管线，主要包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、爱泼斯坦-巴尔病毒疫苗（EBV）及巨细胞病毒（CMV）。在美国，每 200 名婴儿中就有 1 名出生时患有先天性 CMV 感染，是美国出生缺陷最常见的传染性原因。CMV 候选疫苗 （mRNA-1647） 的关键 3 期研究已全面入组并累积病例，旨评估其在预防育龄妇女（16 至 40 岁）原发性感染方面的疗效、安全性和免疫原性。 作为一种肠道病毒，诺如病毒（Norovirus）具有高度传染性，是引发腹泻的主要原因，尤其是在幼儿和老年人中，会造成严重的发病率和死亡率。全球尚无上市获批的诺如病毒疫苗，Moderna 认为，这是一个非常大的未被满足的医疗需求。Moderna 用于预防诺如病毒的三价候选疫苗 （mRNA-1403）已正式展开 3 期临床试验，拥有极大可能在一段时间内成为全球唯一一款上市的诺如病毒疫苗。 与默克合作开发的个性化肿瘤新抗原疫苗 mRNA-4157(V940)是 Moderna 重点布局的肿瘤管线之一，其编码多达 34 种新抗原，与 PD-1 抑制剂 Keytruda 组合联合使用时，可使经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV 期）患者的复发或死亡风险降低 49%，远处转移或死亡风险降低 62%。Moderna 和默克迅速将临床研究扩展到其他肿瘤类型，包括肾细胞癌或肾癌患者的 2 期辅助治疗;高危肌层浸润性膀胱癌患者的 2 期辅助治疗;以及皮肤鳞状细胞癌（第二种最常见的皮肤癌）患者的 2/3 期新辅助和辅助治疗。同时，黑色素瘤的辅助治疗 3 期临床试验于 2024 年完成入组。此外，mRNA-4359 是 Moderna 给寄予厚望的另外一款肿瘤疫苗，其编码的免疫原性肽旨在产生抗 PD-L1/IDO1 特异性 T 细胞，以杀死免疫抑制调节细胞以及表达这些抗原的癌细胞，从而使平衡偏向炎症和/或免疫允许的肿瘤微环境。 在罕见病领域，Moderna 选择优先推进的管线是针对代谢酶缺乏引起的两种有机酸血症的 mRNA 药物，分别为治疗甲基丙二酸血症（MMA）的 mRNA-3705 和治疗丙酸血症（PA）的 mRNA-3927。这两种疾病的典型特殊是代谢失代偿事件（MDE），可导致严重和危及生命的症状，如呕吐、嗜睡、癫痫发作和昏迷。在目前正在进行的临床 1/2 期试验中，mRNA-3705 和 mRNA-3927 总体耐受性良好，与治疗前相比，年化 MDE 频率可能会降低。 国内市场的迷茫内卷 当石药与蓝鹊研发的新冠 mRNA 疫苗各自获得紧急使用授权时，这场始于疫情暴发的国产mRNA新冠疫苗竞赛已悄然草草收尾。三年资本狂热催生的十余家 mRNA 初创企业版图中，航文总出走海外、斯微生物启动破产重整等标志性事件，宣告着国内 mRNA 行业正式步入去泡沫化周期。 融资市场温度计显示着剧烈变化：2021 年艾博单笔融资超 7 亿元美元的公告曾火爆刷屏，而今全年过亿级融资已近乎绝迹。创始人从被资本簇拥的"闭门谢客"，转向带着数据四处奔波，“笑迎八方客”。多数初创 Biotech 在年终核算时面临的却是融资颗粒无收与现金流持续失血的残酷现实。 在旧文愿2024国内mRNA行业：开出一朵小红花，我们曾统计，在 2023 年，国内总共有 14 家企业获得 NMPA 批准的临床试验共 16 项，其中仅新冠疫苗项目就占据到 5 个，其他疫苗项目为 9 个。值得庆幸的是，与 2023 年相比，过去一年中，国内 mRNA 企业发起或者获得批准的新药临床试验项目总数显著增加：在 2024 年，总共有 24 家企业，提交了 50 项新药临床试验申请，其中 NMPA 批准 24 项，FDA 批准 12 项，NMPA 受理 13 项，FDA 受理 1 项。 与 2023 年相比，2024 年国内仅仅只剩下深信生物一家还在推进新冠 mRNA 疫苗的临床试验：2024 年 4 月 17 日，深信生物宣布其在研广谱新型冠状病毒 mRNA 疫苗 IN002.5.1 获得 FDAⅡ期临床试验批准。 放弃新冠疫苗后，国内绝大多 mRNA 疫苗初创公司开始在呼吸道合胞病毒（RSV）、单纯-疱疹病毒（VZV）及人乳头瘤病毒（HPV）疫苗三大赛道形成严重内卷。在 RSV 疫苗赛道中，国内共有 12 家企业发起临床试验申请，其中有 4 家获得 FDA 批准，4 家获得 NMPA 批准，4 家获得 NMPA 受理；在 VZV 疫苗赛道中，国内共有 8 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，2 家获得 NMPA 批准，6 家获得 NMPA 受理；在 HPV 疫苗赛道中，国内共有 6 家企业发起临床试验申请，其中有 1 家获得 FDA 批准，5 家获得 NMPA 批准，1 家获得 NMPA 受理。 尤其值得关注的是，国内环状 RNA 领域取得重大突破，转录本和环码提交的临床试验申请分别获得 FDA 和 NMPA 的批准，这在全球属于首发。基于 mRNA 技术的基因编辑、蛋白替代疗法及 CAR-T 疗法也纷纷拿到 NMPA 批准的临床试验申请。 未来勒紧裤腰带，好钢用在刀刃上 为扭转营收下滑，Moderna 在未来会采取 3 个策略： 第一，持续推动已经获批上市的两款产品—新冠疫苗 Spikevax 和 RSV 疫苗 mRESVIA 的市场销售。 根据美国疾病控制和预防中心的数据，COVID-19 导致 65 岁及以上人群住院的人数是流感的三倍。此外，在 2023-2024 年因 COVID-19 住院的成年人中，超过 95% 没有接种最新疫苗的记录。从零售销售额来看，2024 年美国新冠疫苗零售市场是相对稳定的。相比 2023 年新冠疫苗零售总额（2840 万美元），2024 年度美国新冠疫苗零售额（2640 万美元）仅下降 7%，这比过去要少得多。在 65 岁以上人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1450 万美元）比 2023 年度（1420 万美元）降低 2%，而在 64 岁及以下的人群中，2024 年度新冠疫苗零售额（1220 万美元）比 2023 年度（1390 万美元）降低 12%。在 2025 年，随着美国市场之外越来越多的国家地区批准 RSV 疫苗上市，将有极大可能提升公司产品销售额。 第二条，在未来三年，将会大力推动 10 个产品的获批上市，以此带动公司营收的增加。在过一年中的三个月内，Moderna 提交了连续 3 个产品的 BLA 上市申请。 第三，持续降低企业成本。对于公司来说，管理现金一直是非常重要的。Bancel 称，在新冠疫情期间，为保证疫苗质量，尽可能多地挽救生命，他们不得不专注于速度。成本控制自然成为一个不需要优先考虑的事项，因为他们必须拥有快速的执行力。随着新冠疫情的消散，在研发生产、销售及日常运营等多个方面，Moderna 已经开启长达超过 18 个月的降本增效。与 2023 年相比，Moderna 将现金运营成本降低了 25% 以上，并计划在 2025 年将现金成本降低 10 亿美元，之后在 2026 年再节省 5 亿美元的成本。 未来两到三年，Moderna 的日子不会太好过，国内 mRNA 行业更将迎来一场生死考验。除了资本的收缩，国内很多 mRNA 疫苗初创公司的死穴是从一开始就没弄清楚自己究竟要用 mRNA 技术解决什么样的医学问题。大家一股脑地去卷那些常规的疫苗赛道，不是真正地想研发一款 mRNA 产品，仅仅是为继续融资而申请临床试验。迷茫的内卷只会让这些初创 Biotech 一步步走向崩塌，清晰规划管线，排除万难，坚定走自己的路才会等到冰雪消融，春暖花开。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。