摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是全球范围内威胁婴幼儿、老年人及免疫功能低下人群健康的重要病原体，每年导致大量住院和死亡病例。本文系统梳理了 RSV 疫苗的研发历程、主要疫苗平台的进展、关键靶标蛋白的研究突破，以及疫苗评估的免疫学替代指标和方法。重点阐述了融合蛋白（F 蛋白）的预融合构象作为疫苗核心靶标的重要性，分析了减毒活疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、mRNA 疫苗和纳米颗粒疫苗等不同平台的优缺点。同时，详细介绍了中和抗体滴度、T 细胞应答和 B 细胞记忆等免疫学替代指标在疫苗评估中的应用，以及相关检测技术的发展。最后，总结了当前 RSV 疫苗研发面临的挑战和未来的发展方向，为公众和科研人员提供了全面且易懂的 RSV 疫苗研究全景。一、RSV：不容忽视的全球健康威胁呼吸道合胞病毒（RSV）是一种单链负链非分段 RNA 病毒，属于副黏病毒科，其基因组长度约 15kb，编码 11 种结构和非结构蛋白。自发现以来，RSV 已被证实是引发婴幼儿、儿童和老年人呼吸道感染的主要病原体之一，常导致肺炎或支气管炎等严重疾病。从全球数据来看，RSV 的危害不容小觑。每年约有 3000 万 5 岁以下儿童感染 RSV，其中 2019 年导致约 360 万住院病例和 10.14 万死亡病例。在老年人中，RSV 同样是重要的致病因素，仅在美国，每年就有大约 17.7 万 65 岁以上老年人因 RSV 引发的呼吸道感染住院，其中 1.4 万人死亡。RSV 还会加重哮喘、慢性阻塞性肺疾病等已有呼吸道疾病的症状，给患者和社会带来沉重的健康和经济负担。RSV 的感染模式呈现 “U” 形年龄曲线，即 5 岁以下和 60 岁以上人群发病率最高。这一特点使得 RSV 疫苗的研发需要特别关注这两类脆弱人群，但目前针对这些关键人群的疫苗保护仍十分有限，RSV 疫苗的研发因此成为半个多世纪以来的研究重点。二、RSV 的结构与疫苗靶标2.1 RSV 的病毒结构RSV 的病毒结构包括包膜、基质和核衣壳（图 1）。包膜是脂质 bilayer，嵌入了融合蛋白（F）、附着蛋白（G）和小疏水蛋白（SH）三种跨膜糖蛋白；包膜下方是基质蛋白（M），为病毒结构提供支撑；内部的螺旋核衣壳由核蛋白（N）包裹病毒 RNA 基因组，并与磷蛋白（P）和大 RNA 聚合酶（L）相关联。RSV 的 11 种蛋白在病毒的生命周期中各司其职。G 蛋白通过与细胞表面的 CX3C 趋化因子受体 1（CX3CR1）和 Toll 样受体 4（TLR4）结合，介导病毒对宿主细胞的附着；F 蛋白则与核仁素结合，介导病毒与宿主细胞膜的融合及核衣壳进入细胞质，同时在病毒的细胞间传播和合胞体形成中发挥关键作用；非结构蛋白 NS1 和 NS2 通过抑制宿主的先天免疫防御（如抑制 I 型干扰素应答）帮助病毒逃避免疫攻击；P 蛋白作为聚合酶辅助因子，参与病毒基因组的转录和复制；SH 蛋白形成五聚体离子通道，可能与延迟受感染细胞的凋亡有关。2.2 疫苗的主要靶标蛋白在 RSV 的 11 种蛋白中，F 蛋白、G 蛋白、核蛋白（N）和 SH 蛋白是目前疫苗研发的主要靶标，其中 F 蛋白是研究最为深入且成果最显著的靶标。F 蛋白：F 蛋白是 RSV 包膜上最丰富的糖蛋白，在不同病毒株间高度保守，A、B 两个亚型之间仅存在 25 个氨基酸的差异。F 蛋白有两种构象：预融合构象（pre-F）和融合后构象（post-F）。预融合构象是病毒未进入宿主细胞时的状态，具有 6 个抗体表位（位点 I、II、III、IV、V 和 Ø），其中位点 V 和 Ø 是强效中和表位；而融合后构象仅保留 4 个表位（缺少位点 V 和 Ø）。因此，稳定 F 蛋白的预融合构象是 RSV 疫苗设计的关键。通过基于结构的抗原设计，如 DS-Cav1、SC-TM 等，研究人员成功稳定了 pre-F 蛋白，目前已获批的 3 种 RSV 疫苗均以稳定的 pre-F 蛋白为靶标。G 蛋白：G 蛋白是介导 RSV 与宿主细胞附着的表面糖蛋白，有膜结合型（mG）和分泌型（sG）两种形式，其中 mG 蛋白是引发保护性免疫应答的关键。mG 蛋白的中央保守区域包含 13 个在所有 RSV 株中高度保守的氨基酸，其表面残基与半胱氨酸套索结构重叠，通过与 CX3CR1 的相互作用介导病毒对人呼吸道上皮细胞的附着。虽然 G 蛋白靶向疫苗在动物模型中显示出清除 RSV 的效果，但目前尚未有获批的相关疫苗，不过研究人员推测其与 F 蛋白靶向疫苗联合使用可能增强保护效果。N 蛋白：N 蛋白与 P 蛋白一起包裹 RSV 的 RNA 基因组，保护其不被降解，同时也是 RSV 中最保守的蛋白之一，是自然感染诱导的 CD8⁺T 细胞应答的主要靶标。包含 N 蛋白和 F 蛋白中和表位的疫苗有望诱导广泛的交叉保护免疫，减少逃逸突变株的出现，目前已有针对 N 蛋白的疫苗进入临床试验（如 BCG-N RSV）。SH 蛋白：SH 蛋白是病毒表面的 II 型蛋白，形成阳离子选择性离子通道，可激活 NLRP3 炎症小体，促进 IL-1β 的表达。虽然 SH 蛋白不诱导中和应答，但以其为靶标的疫苗可诱导抗体介导的抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），并在动物模型中显示出保护效果，一种基于 SH 蛋白胞外域的疫苗已在 50-64 岁成人中进行了 I 期临床试验，显示出免疫原性。三、RSV 疫苗研发平台及进展经过半个多世纪的努力，RSV 疫苗研发取得了显著进展，目前已有 3 种疫苗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，另有多种疫苗处于临床或临床前研究阶段。以下是主要疫苗平台的研发情况：3.1 减毒活疫苗减毒活疫苗通过对病毒进行突变或删除致病基因，减弱其毒力但保留免疫原性，能够模拟自然感染过程，激发体液和细胞免疫应答，尤其适用于婴幼儿群体。早期的减毒活疫苗通过改变病毒培养环境诱导适应性突变，耗时且难以预测；近年来，反向遗传学技术被用于敲除或突变病毒功能蛋白（如 NS2 蛋白），以减弱病毒复制能力同时保留免疫原性。目前进展较快的减毒活疫苗包括 RSV/∆NS2/∆1313/I1314L（缺失 NS2 蛋白，具有低毒性和中度温度敏感性）和 RSV/276（缺失 M2-2 蛋白），均已进入 II 期临床试验。减毒活疫苗的优势在于可诱导持久免疫且不易引发疫苗相关增强呼吸道疾病（ERD），但存在反向突变的潜在风险，这限制了其研发优先级。3.2 亚单位疫苗亚单位疫苗由病原体的特定抗原蛋白片段纯化而成，仅包含引发免疫应答的关键抗原成分，安全性高，适用于广泛人群（包括免疫功能低下者），但免疫原性相对较弱，通常需要佐剂增强免疫应答。已获批的两种亚单位疫苗均以稳定的 pre-F 蛋白为靶标：葛兰素史克（GSK）的 RSVPreF3 疫苗：采用基于脂质体的佐剂增强免疫应答，在 60 岁以上人群中，对 RSV 相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的保护效力达 82.6%（中位随访 6.7 个月）。辉瑞（Pfizer）的 RSVPreF 疫苗：无需佐剂，用于孕妇接种时，对婴儿出生后 90 天内严重 RSV-LRTD 的保护效力达 81.8%。此外，FG-Gb1 是一种鼻内接种的亚单位疫苗，通过柔性连接子将 F 和 G 蛋白的核心片段与 M 细胞特异性配体 Gb-1 融合，在小鼠中诱导了显著的抗原特异性血清 IgG、IgA 和中和抗体滴度，有效保护小鼠免受 RSV 感染，目前处于临床前研究阶段。3.3 载体疫苗载体疫苗利用对人类无毒或低毒的病毒或细菌作为载体，在细胞内表达疫苗抗原，从而诱导先天和适应性免疫应答。但载体疫苗的免疫原性可能受预先存在的载体免疫力影响。目前用于 RSV 疫苗的载体包括卡介苗（BCG）、仙台病毒、水疱性口炎病毒、副流感病毒、腺病毒和痘苗病毒等，部分已进入临床试验：BLB201：基于 5 型副流感病毒（PIV5）载体，表达 RSV 的 F 蛋白，在健康成人的 I 期临床试验中显示出安全性和免疫原性。MVA-RSV：基于改良的痘苗病毒安卡拉株（MVA）载体，表达 RSV A 型的 F、G、N、M2-1 蛋白和 B 型的 G 蛋白，已完成 III 期临床试验，但未获批准。尽管载体疫苗研发活跃，但目前尚无 RSV 载体疫苗获批。3.4 mRNA 疫苗mRNA 疫苗通过将编码抗原的 mRNA 递送至细胞，使其表达抗原并激发免疫应答，具有研发速度快、免疫原性高的优势，但 mRNA 分子不稳定，需要高效的递送系统（如脂质纳米颗粒，LNPs）。2024 年 5 月 31 日，Moderna 公司的 mRNA-1345（mRESVIA）获 FDA 批准，用于保护 60 岁及以上人群免受 RSV 引起的下呼吸道疾病，其对至少出现两种症状的 RSV-LRTD 的保护效力达 83.7%。此外，mRNA-1777 在 I 期临床试验中显示出能诱导强烈的中和抗体应答；一种基于修饰的 pre-F 蛋白并与 LC2DM-LNP 结合的 mRNA 疫苗，在年轻和老年雌性小鼠中均诱导了高水平的中和抗体。mRNA 疫苗为 RSV 防控提供了新的有效工具。3.5 纳米颗粒疫苗纳米颗粒疫苗将特定抗原负载到纳米载体上，通过调节纳米载体的化学性质、大小和表面修饰，可改变抗原的呈递方式，增强其稳定性和构象，同时纳米颗粒本身具有内在的免疫调节能力（如激活炎症小体），还能实现肺部的靶向递送。目前处于研究阶段的纳米颗粒疫苗包括 pre-F-NP（以 pre-F 蛋白为靶标）和 ResVax（已完成 III 期临床试验，但未获批准）。纳米颗粒疫苗平台为 RSV 疫苗研发提供了灵活且有效的替代方案，但目前尚无获批产品。四、RSV 疫苗的评估方法疫苗的安全性和有效性是研发过程中的关键考量，RSV 疫苗的评估主要包括真实世界的保护效力评估和基于免疫学替代指标的评估。4.1 免疫学替代指标及其重要性传统的疫苗效力评估依赖于大规模 III 期临床试验，观察疫苗对临床结局的保护效果，但这类试验耗时、成本高（通常需要至少一个流行季的随访）。免疫学替代指标是指能够预测临床保护效果的免疫学标志物，可缩短评估时间、降低成本（较传统方法节省 60% 以上的时间和 80% 以上的费用），为疫苗研发和审批提供高效工具。世界卫生组织（WHO）已为部分疫苗可预防疾病推荐了免疫学替代指标（如流感疫苗的血凝抑制抗体滴度≥40），但 RSV 疫苗的替代指标研究仍在进行中。基于 RSV 疫苗免疫原性与效力的显著正相关，中和抗体滴度、T 细胞应答和 B 细胞记忆被认为是潜在的免疫学替代指标。4.2 关键免疫学指标及检测方法疫苗接种后会引发协调的体液和细胞免疫应答：体液免疫中，B 细胞识别抗原后激活、分化为浆细胞和记忆 B 细胞，产生抗体；细胞免疫中，T 细胞激活，CD4⁺T 细胞分化为辅助性 T 细胞（如 Th1 细胞），通过分泌细胞因子调节免疫，CD8⁺T 细胞分化为细胞毒性T 细胞，清除受感染细胞（图 4）。4.2.1 中和抗体评估中和抗体（NAb）能直接阻断病毒感染细胞，其滴度与 RSV 疫苗的保护效果和持久性高度相关。研究表明，6 个月以下婴儿脐带血中的 RSV 中和抗体水平与 RSV 相关住院风险相关；血清中和抗体滴度约 1:380 的棉鼠在鼻内攻毒时可获得保护。中和抗体的检测方法主要包括：微量中和试验（MCPENT）：通过观察细胞病变效应（CPE）评估中和活性，需要专业人员操作，广泛用于临床前和临床研究。空斑减少中和试验（PRNT/FRNT）：通过计数空斑或病灶数量评估中和活性，涉及染色或免疫染色步骤。荧光焦点减少中和试验（CFFRNT）：使用表达绿色荧光蛋白（GFP）或荧光素酶的 RSV，通过荧光强度或发光信号评估中和活性，具有高通量优势，可每天筛选数百份样本。为确保不同实验室和检测方法间结果的可比性，WHO 制定了 RSV 抗血清国际标准（RSV IS），统一中和抗体滴度的测量。4.2.2 T 细胞应答评估T 细胞虽不能预防初始感染，但在减少病毒载量、减轻临床症状、降低重症率和死亡率方面发挥关键作用：CD8⁺细胞毒性 T 细胞（CTL）可清除受感染细胞；Th1 型 CD4⁺T 细胞可促进 CTL 的发育和体液应答。T 细胞应答的检测方法包括：酶联免疫斑点试验（ELISpot）：通过检测细胞因子（如 IFN-γ、IL-2）阳性细胞的数量评估抗原特异性 T 细胞应答，操作简便，适用于临床前和临床研究。胞内细胞因子染色（ICS）：结合流式细胞术，检测细胞因子阳性细胞及其表型（如记忆 T 细胞亚群），可提供更详细的功能特征，但需要专业人员和设备。活化诱导标志物检测（AIM）：通过检测 T 细胞活化后表达的标志物评估应答，同样需要流式细胞术分析。四聚体技术：可检测抗原表位特异性 T 细胞，但受限于特定的人类白细胞抗原（HLA）型别，应用范围较窄。4.2.3 B 细胞记忆评估记忆 B 细胞是体液免疫的储备，在再次接触抗原时可快速分化为浆细胞，产生抗体，其数量和质量与长期保护效果相关。B 细胞记忆的评估主要采用单细胞 B 细胞受体（BCR）技术，包括：BCR 谱系分析：通过测序获得免疫原特异性 B 细胞的可变区（V）、多样性区（D）和连接区（J）序列，分析 BCR 谱系、免疫球蛋白重链可变区使用情况和互补决定区 3（CDR3）序列，与已知的高亲和力抗体序列比较，量化高质量的体液应答。抗原特异性抗体序列量化（QASAS）：利用 CDR3 数据和抗体数据库，量化记忆 B 细胞，已用于 COVID-19 mRNA 疫苗的免疫原性评估，有望应用于 RSV 疫苗。五、RSV 疫苗研发的挑战与未来展望5.1 面临的挑战尽管 RSV 疫苗研发取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：疫苗增强性呼吸道疾病（ERD）：早期的福尔马林灭活 RSV 疫苗（FI-RSV）因诱导 ERD 而失败，其原因是该疫苗主要含 F 蛋白的 post-F 构象，无法诱导中和抗体和 CD8⁺T 细胞，却引发了细胞因子风暴。这一教训使得后续疫苗研发需严格评估安全性，避免类似风险。免疫原性与持久性平衡：部分疫苗（如亚单位疫苗）需佐剂增强免疫原性，但佐剂可能带来副作用；同时，多数已获批疫苗的保护效力随访时间较短（90 天至 6.7 个月），长期保护效果仍需观察。人群差异：不同人群（如婴幼儿、孕妇、老年人）的免疫状态不同，对疫苗的应答存在差异，如何实现对所有脆弱人群的有效保护仍是难题。病毒变异：虽然 F 蛋白等靶标相对保守，但病毒仍可能发生变异，导致疫苗逃逸，需要持续监测病毒进化并调整疫苗设计。评估方法标准化：不同实验室采用的免疫学检测方法和指标存在差异，难以直接比较不同疫苗的免疫原性，亟需建立国际统一标准。5.2 未来发展方向基于当前研究进展和挑战，RSV 疫苗研发的未来方向包括：多靶标联合疫苗：将 F 蛋白与 G 蛋白、N 蛋白或 SH 蛋白联合，诱导更广泛的免疫应答，提高保护效果（如 G 蛋白靶向疫苗与 F 蛋白靶向疫苗联合可能产生协同作用）。优化疫苗平台：改进 mRNA 疫苗的稳定性和递送系统，降低储存和运输成本；开发更安全的减毒活疫苗（如通过精准突变减少反向突变风险）；利用纳米颗粒的特性，增强抗原呈递和靶向递送。新型佐剂研发：开发兼具强免疫增强作用和高安全性的佐剂，尤其适用于亚单位疫苗和 mRNA 疫苗。建立可靠的免疫学替代指标：通过大样本临床研究，验证中和抗体滴度、T 细胞和 B 细胞记忆等指标与临床保护效果的相关性，推动其在疫苗审批中的应用。国际合作与数据共享：开展多中心临床试验，统一检测标准，共享数据，加快疫苗研发和评估进程。六、总结呼吸道合胞病毒（RSV）作为全球重要的呼吸道病原体，其疫苗研发历经半个多世纪的探索，终于迎来了获批产品的突破。从早期的失败教训到如今 pre-F 蛋白靶向疫苗的成功，每一步进展都凝聚了科研人员对病毒生物学特性和免疫机制的深入理解。减毒活疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗、mRNA 疫苗和纳米颗粒疫苗等不同平台各有优劣，共同推动着 RSV 防控的进步。免疫学替代指标的应用为 RSV 疫苗评估提供了高效工具，中和抗体滴度、T 细胞应答和 B 细胞记忆的检测技术不断发展，但其标准化仍需努力。未来，随着多靶标疫苗的研发、平台技术的优化和评估方法的完善，RSV 疫苗有望为更广泛的人群提供持久保护，大幅降低 RSV 带来的全球健康负担。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

疫苗信使RNA临床研究

2025-06-23

·生物制品圈

hMPV：新冠后不容小觑的呼吸道 “隐形杀手”，如何应对？

摘要：在新冠疫情防控措施实施期间，包括人类偏肺病毒（hMPV）在内的呼吸道感染发病率显著下降。然而，随着疫情限制措施的解除，hMPV 在全球范围内出现了卷土重来的趋势，其流行病学特征、临床影响等方面都发生了显著变化，给公共卫生带来了新的挑战。本文将从 hMPV 的病毒学特征、发病机制、流行病学变化、临床影响、诊断与治疗现状以及未来面临的挑战等多个方面进行详细阐述，以帮助读者全面了解这一在新冠后复苏的重要呼吸道病原体。一、hMPV 的病毒学特征：潜伏的呼吸道 “隐形杀手”人类偏肺病毒（hMPV）是一种有包膜的单股负链 RNA 病毒，属于副黏病毒科，于 2001 年首次在荷兰被分离出来。其病毒颗粒大小约为 13 千碱基，虽然发现时间相对较晚，但它已成为各年龄段人群社区获得性呼吸道感染的重要病原体。hMPV 的结构中，融合蛋白（F 蛋白）扮演着关键角色，它就像是病毒入侵宿主细胞的 “钥匙”。F 蛋白能够使病毒包膜与宿主细胞膜融合，从而让病毒的遗传物质进入宿主细胞的细胞质。图 1 展示了 hMPV 的病毒结构及融合蛋白的三维结构，从中可以看到 F 蛋白在病毒入侵过程中的一系列变化，包括糖基化、蛋白水解切割等步骤，这些过程对于病毒的感染性至关重要（来源：参考文档图 1）。值得注意的是，hMPV 与呼吸道合胞病毒（RSV）在病毒颗粒结构和复制机制上有很多相似之处，不过 hMPV 的基因组更为简单，缺少 RSV 中抑制宿主干扰素反应的非结构基因 NS1 和 NS2。根据 F 蛋白和 G 蛋白的遗传特征，hMPV 可分为 A 和 B 两个主要谱系，并进一步细分为 A1、A2a、A2b、A2c、B1 和 B2 等多个亚群，这种基因多样性使得 hMPV 在不同地区呈现出不同的流行病学特征。二、hMPV 的发病机制：病毒与宿主的 “攻防战”hMPV 的感染过程是一个多步骤的复杂过程。病毒首先通过 F 蛋白与宿主细胞表面的硫酸乙酰肝素结合，随后借助 RGD 基序与整合素相互作用，从而附着在宿主细胞上。接着，在宿主细胞蛋白酶 TMPRSS2 的作用下，F 蛋白前体 F0 被切割成 F1 和 F2 两个亚基，形成具有活性的融合蛋白三聚体，促使病毒包膜与宿主细胞膜融合，实现病毒基因组的进入（图 2A 展示了这一过程，来源：参考文档图 2）。进入宿主细胞后，hMPV 利用宿主的细胞机制进行转录、翻译和病毒组装，新形成的病毒颗粒通过出芽方式从宿主细胞释放，继续感染邻近细胞，甚至形成多核巨细胞（合胞体），扩大感染范围。在病毒感染的同时，宿主的免疫系统也会启动防御机制。先天免疫和适应性免疫共同作用，干扰素信号、细胞毒性 T 淋巴细胞等在抗病毒过程中发挥重要作用。然而，hMPV 也有自己的 “反击策略”，其病毒蛋白如 G、P、SH 和 M2-2 等能够抑制宿主的免疫信号，干扰干扰素分泌，从而逃避免疫系统的攻击（图 2B 展示了 hMPV 感染过程中病毒与宿主免疫的相互作用，来源：参考文档图 2）。这种病毒与宿主之间的 “攻防战” 决定了感染的严重程度和病程发展。三、hMPV 的流行病学变化：新冠后的 “卷土重来”在新冠疫情期间，严格的公共卫生措施如佩戴口罩、保持社交距离等，不仅有效控制了新冠病毒的传播，也使得包括 hMPV 在内的多种呼吸道病毒的发病率大幅下降。例如，加拿大的一项研究显示，2020-2021 年 hMPV 的检测率降至大流行前水平的 0.038 倍。但随着疫情限制措施的解除，hMPV 出现了显著的复苏迹象。在中国上海，随着 “动态清零” 政策的结束，2023 年 hMPV 的检测率较 2022 年显著增加。更值得关注的是，hMPV 的流行病学特征在新冠后发生了明显变化：季节模式异常：在荷兰，解除新冠封锁措施后，hMPV 在 6-7 月出现了非季节性爆发；在中国，hMPV 的流行季节不再局限于传统的冬春季，而是在春、秋、冬季都出现了多个流行高峰。年龄分布拓宽：疫情前 hMPV 主要影响 1 岁以下婴儿，而疫情后年长儿童中的感染率显著增加，同时在老年人和免疫功能低下人群中也观察到更多重症病例。基因型分布改变：新型变异株如 A2c 亚型因其强大的免疫逃逸能力，在多个国家成为主要流行株。图 3 展示了 hMPV 基因型在三个不同时期（A2c 出现前、出现后和新冠疫情后）的地理分布情况，从中可以清晰看到基因型的演变和地域差异（来源：参考文档图 3）。此外，hMPV 的有效再生数平均为 1.3，具有稳定的社区传播潜力。大多数人在儿童时期就已感染过 hMPV，但抗体水平会随时间下降，导致终身都有再次感染的可能，这也是 hMPV 在成人中持续传播的重要原因。四、hMPV 的临床影响：从 “温和” 到 “致命” 的双面性hMPV 感染的临床表现差异很大，从无症状感染到严重的下呼吸道感染都有可能发生。在健康成人和青少年中，hMPV 感染通常表现为轻度或无症状，这也是它长期以来未被足够重视的原因之一。但对于婴幼儿、老年人和免疫功能低下人群，hMPV 可能引发严重的健康问题。婴幼儿由于免疫系统尚未发育成熟，感染 hMPV 后可能出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征等严重下呼吸道感染，需要住院治疗甚至进入重症监护室。老年人，尤其是患有慢性心肺疾病、神经系统疾病或恶性肿瘤等基础疾病的老年人，感染 hMPV 后病情往往较重，死亡率较高。一项在法国进行的研究显示，住院的 hMPV 感染成人患者中，62.2% 出现了并发症，16.7% 需要进入重症监护室，4.4% 死亡。hMPV 感染的症状与其他呼吸道病毒感染相似，包括发热、咳嗽、流涕、喉咙痛、头痛和肌肉酸痛等，这给临床诊断带来了一定困难。值得注意的是，hMPV 常与其他呼吸道病毒发生共感染，如腺病毒、鼻病毒等，共感染可能加重病情。此外，hMPV 还可能与细菌或真菌发生共感染或继发感染，进一步恶化临床结局。hMPV 感染还可能诱发哮喘、慢性阻塞性肺疾病等气道疾病的急性加重，甚至有研究表明，儿童时期的 hMPV 感染与后续哮喘的发生有关。极少数情况下，hMPV 感染还可能累及中枢神经系统和心血管系统，引发严重的并发症。五、hMPV 的诊断与治疗：现状与挑战（一）诊断方法病毒分离培养曾是 hMPV 诊断的金标准，但 hMPV 在细胞培养中生长困难，且细胞病变效应罕见，使得这一方法在临床应用中受到限制。随着分子诊断技术的发展，聚合酶链反应（PCR）等分子生物学方法成为目前 hMPV 诊断的主要手段，这些技术提高了 hMPV 的检测率，使得更多以前被误诊为其他原因的呼吸道感染得以正确诊断。然而，对于轻度或无症状的 hMPV 感染，诊断仍然存在挑战，容易被临床医生忽视。（二）治疗现状目前，针对 hMPV 尚无特效的抗病毒药物或获批的疫苗，治疗主要以支持治疗为主，包括退热、止咳、吸氧、补液等，以缓解症状和维持机体功能。在抗病毒药物研发方面，虽然有一些药物如利巴韦林、干扰素等在体外实验或动物模型中显示出一定的抗病毒活性，但在临床应用中的效果仍存在争议，需要更多的临床试验来验证。疫苗研发是应对 hMPV 的重要策略，科学家们正在探索多种疫苗研发途径，包括基于融合蛋白的亚单位疫苗、mRNA 疫苗、活减毒疫苗等。例如，IVX-A12 是一种包含 hMPV 和 RSV 预融合稳定 F 蛋白的病毒样颗粒疫苗，已进入 2 期临床试验，显示出良好的免疫原性。但 hMPV 疫苗研发面临着诸多挑战，如病毒的免疫逃逸机制、如何诱导持久的免疫反应等，目前尚无获批的 hMPV 疫苗上市（表 1 总结了 hMPV 潜在的治疗和疫苗研发进展，来源：参考文档表 1）。六、应对 hMPV 的未来挑战与策略（一）加强监测与研究hMPV 在新冠后的复苏及其流行病学和基因型的变化，凸显了加强长期、系统监测的重要性。需要建立全球范围内的 hMPV 监测网络，持续追踪病毒的流行趋势、基因型分布和变异情况，为公共卫生决策提供依据。同时，深入研究 hMPV 的发病机制、免疫逃逸机制以及与其他病毒的相互作用，将有助于开发更有效的诊断方法、治疗药物和疫苗。例如，对 hMPV 融合蛋白结构的研究，为疫苗设计提供了重要的靶点。（二）加速疫苗与药物研发鉴于 hMPV 对公共卫生的威胁，加快 hMPV 疫苗和特效抗病毒药物的研发迫在眉睫。需要加大科研投入，鼓励产学研合作，推动疫苗和药物从实验室研究向临床应用转化。在疫苗研发中，可借鉴 RSV 疫苗的研发经验，利用结构生物学等技术，设计能够诱导广谱、持久免疫反应的疫苗。同时，考虑到 hMPV 与 RSV 等呼吸道病毒的相似性，开发多价疫苗或联合疫苗可能是一个有前景的方向。（三）完善公共卫生措施在 hMPV 疫苗和特效药物尚未上市的情况下，完善公共卫生措施是预防 hMPV 传播的重要手段。这些措施包括：感染后尽量居家休息，避免前往人群密集场所，减少病毒传播风险。养成良好的个人卫生习惯，如勤洗手、正确佩戴口罩等。加强对高频接触表面的清洁和消毒，保持环境整洁。在医疗机构中，严格执行感染控制措施，如接触预防、标准预防等，防止 hMPV 在院内传播。（四）提高公众认知与临床意识hMPV 作为一种相对 “年轻” 的呼吸道病原体，公众和部分临床医生对其认知仍不足。需要通过健康教育、科普宣传等方式，提高公众对 hMPV 的认识，增强自我防护意识。同时，加强对临床医生的培训，提高对 hMPV 感染的临床识别和诊断能力，尤其是在新冠后 hMPV 流行病学特征发生变化的情况下，避免漏诊和误诊，以便及时采取治疗措施，改善患者预后。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

申请上市临床1期

2025-05-19

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RSV 疫苗 60 年血泪史：为什么说 preF 蛋白是 RSV 疫苗的 “钥匙”？

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研发历经 60 余年坎坷，终于在近年迎来突破，但全球防控仍面临诸多挑战。本文回顾 RSV 疫苗开发的关键历程，解析增强型 RSV 疾病（ERD）风险、前融合 F 蛋白（preF）抗原稳定性等技术瓶颈，探讨受控人类感染模型（CHIMs）在早期 efficacy 评估中的革命性作用。研究指出，CHIMs 通过标准化感染流程，可缩短研发周期、降低成本，并助力保护相关性指标（CoP）的建立。尽管现有疫苗已在部分地区上市，但低收入国家的可及性与疫苗应答差异仍是全球普及的关键障碍。未来需通过技术创新、政策协同与资源倾斜，推动 RSV 防控的公平性与有效性。一、RSV 疫苗研发的曲折历程：从失败到突破1.1早期挫折：致命的增强型疾病反应1966 年首次 RSV 疫苗临床试验因增强型 RSV 疾病（ERD）酿成悲剧：接种福尔马林灭活疫苗的婴儿在自然感染后，住院率高达 80%（对照组仅5%），两名婴儿死亡。深入研究发现，灭活疫苗诱导的Th2 型免疫反应和F 蛋白构象改变是关键原因——错误的免疫应答不仅未能保护，反而加剧病毒复制与炎症反应（图 1）。此后数十年，RSV 疫苗研发陷入停滞，直至前融合 F 蛋白（preF）的发现才重启希望。1.2技术突破：锁定 preF 蛋白与新型疫苗平台2013 年，稳定 preF 蛋白构象的技术突破成为转折点。preF 蛋白相比传统后融合构象（postF）能诱导更高水平的中和抗体，保护效力提升 3-5 倍。基于此，三款新一代疫苗相继获批：Arexvy® 与 Abrysvo®（重组蛋白疫苗）：靶向 preF 蛋白，在老年人群中保护效力达 82%-94%，显著降低住院风险。mRESVIA®（mRNA 疫苗）：通过脂质纳米颗粒递送，激发持久体液与细胞免疫，2024 年获批用于老年人。此外，长效单克隆抗体Beyfortus®为新生儿提供单剂全年保护，解决婴儿主动免疫不足的难题。1.3研发困境：高成本与低成功率尽管已有突破，RSV 疫苗研发仍面临高失败率：过去 15 年超 35 款候选疫苗进入临床，仅 3 款获批（成功率 7.5%）。典型案例包括 2016 年失败的 RSV F 纳米颗粒疫苗 —— 耗资超 1 亿欧元、入组 1.1 万例受试者，却因 RSV 流行季温和及人群预存免疫导致疗效未达终点。这凸显传统 III 期临床试验依赖自然感染率和季节波动性的缺陷。二、受控人类感染模型（CHIMs）：革新研发范式2.1CHIMs 的核心优势：提速与降本受控人类感染模型（CHIMs）通过标准化感染健康志愿者，在可控环境下评估疫苗安全性与效力：快速验证：仅需数十至数百例受试者，2-4 周内可评估感染保护率，较传统 III 期缩短 2-4 年时间（图 2a）。成本优势：以 GS-5806 抗病毒药物为例，CHIMs 使失败决策提前 3 年，节省成本超 8300 万欧元（图 2b）。机制解析：通过密集采样分析免疫应答，助力 ** 保护相关性指标（CoP）** 的发现，如中和抗体滴度与保护效力的量化关联。2.2RSV-CHIMs 的应用与挑战当前 RSV-CHIMs 使用孟菲斯 - 37b 株作为攻击病毒，在健康成人中可诱导 77% 感染率，模拟轻度上呼吸道感染。尽管无法完全复制婴幼儿重症场景，但已成功验证多款疫苗的早期效力，如 Abrysvo® 在 CHIMs 中使病毒载量降低 90%。然而，CHIMs 面临毒株时效性（如 RSV-NICA 株冻存后感染力下降）和人群代表性难题 —— 健康成人应答与老年 / 婴幼儿群体存在差异，需结合跨年龄组免疫桥接研究。2.3伦理与监管协同CHIMs 需严格遵循伦理准则，优先选择低风险人群（如年轻健康成人），并通过实时病毒监控和紧急治疗预案确保安全性。欧美监管机构（如 EMA、FDA）已将 CHIMs 数据纳入疫苗审批考量，例如霍乱疫苗 Vaxchora® 仅凭 CHIMs 数据获批，无需传统大规模现场试验。对于 RSV，监管对话正推动 CHIMs 在早期效力筛选和剂量优化中的应用，以减少后期失败风险。2.4与传统试验的互补性CHIMs 无法完全替代 III 期试验，但可作为分层筛选工具：早期淘汰：在 I/II 期通过 CHIMs 排除无潜力候选疫苗，避免进入昂贵的 III 期（如 GS-5806 案例，图 2b）。精准定位：在 III 期前通过 CHIMs 明确目标人群，例如针对 LMICs 人群测试疫苗在高病原体预暴露背景下的应答差异，优化剂量设计。三、全球防控挑战：从技术到公平性3.1保护相关性指标（CoP）缺失之困RSV 至今缺乏像流感血凝抑制抗体（HAI≥40）那样的明确保护相关性指标（CoP）。例如，MEDI7510 疫苗虽诱导高滴度中和抗体，却在 III 期失败，凸显抗体水平与实际保护的脱节。CHIMs 通过纵向免疫监测，有望识别多因子组合标志物（如中和抗体 + T 细胞应答），为监管审批提供更可靠依据。3.2低收入国家（LMICs）的可及性鸿沟供需失衡：RSV 导致的婴儿死亡中 99% 发生在 LMICs，但欧美已上市疫苗价格高达数百美元 / 剂，远超 LMICs 支付能力（如肯尼亚人均 GDP 仅 2200 美元/年）。冷链与基建：单克隆抗体需冷链运输，而非洲农村地区冷链覆盖率不足 50%，导致疫苗损耗率达 40%（图 3）。免疫应答差异：LMICs 人群因营养不足、早期感染负荷高，疫苗诱导的抗体滴度可能低于高收入国家（HICs），需针对性开发佐剂强化型疫苗。3.3政策与技术的双重破局全球协作：通过 GAVI 等机制谈判降价，目标将疫苗价格压至 10 美元 / 剂以下，并引入预购承诺激励生产。本地化生产：在非洲建立 mRNA 疫苗生产枢纽，利用冻干技术摆脱冷链依赖，如 Moderna 计划在肯尼亚设立生产线。剂型创新：开发鼻用疫苗，避免注射依赖，提升依从性。临床数据显示，鼻用疫苗在儿童中诱导的黏膜 IgA 抗体较肌注高 2-3 倍。四、未来方向：技术迭代与战略优化4.1下一代疫苗技术多价疫苗：针对 RSV-A/B 亚型开发二价疫苗，覆盖 95% 流行毒株，解决当前单价疫苗对 B 型株保护不足的问题（保护效力提升 18%）。通用疫苗：靶向高度保守抗原表位（如 F 蛋白融合肽区），诱导跨毒株广谱保护，减少病毒变异逃逸风险。母婴联合方案：孕妇接种 mRNA 疫苗，同时为婴儿提供单剂长效抗体，实现 “被动 + 主动免疫” 双重保护，覆盖出生至 2 岁关键期。4.2CHIMs 驱动的研发流程重构基于成本 - 效益模型（图 4、5、6），优化研发路径：优先 CHIMs 评估：在 I 期后立即开展 CHIMs，验证保护效力（如病毒载量降低≥90% 作为 go/no-go 标准）。早期人群分层：在 CHIMs 中纳入 LMICs 志愿者，分析遗传 / 免疫背景对疫苗应答的影响，提前识别低应答亚群。实时数据整合：结合 CHIMs 与真实世界数据（RWD），动态调整 III 期试验设计，如针对高风险地区增加样本量。4.3公平性导向的全球布局优先 LMICs 临床试验：将 III 期试验重心转移至非洲、东南亚，例如在肯尼亚评估母体疫苗 + 婴儿抗体联合方案的真实世界保护效力，同时收集本土毒株数据以优化抗原设计。社区驱动的接种模式：培训社区健康工作者，采用 “上门接种 + 教育” 模式，如印尼通过宗教领袖背书使疫苗接受度从 38% 提升至 72%，解决信息不对称问题。数据共享与监测：建立全球 RSV 疫苗监测网络，实时追踪接种率、病毒变异和安全性数据，尤其关注 LMICs 的免疫原性衰减和突破性感染情况。五、总结：从科学突破到全球可及RSV 疫苗研发的 60 年历程印证了 “失败是成功之母”—— 从 ERD 灾难中解析免疫机制，从 preF 蛋白结构突破到 CHIMs 技术革新，每一步突破都伴随对病毒 - 宿主互作的深入理解。当前三款疫苗和两款单克隆抗体的上市标志着 “有效预防” 的起点，但全球防控的终极目标 ——公平可及与零死亡—— 仍需跨越三大鸿沟：技术鸿沟：加速 CHIMs 标准化与 CoP 建立，缩短候选疫苗筛选周期；经济鸿沟：通过全球协作机制降低疫苗价格，同步提升 LMICs 冷链与医疗基建；认知鸿沟：针对公众与医护人员开展分层教育，破除 “RSV = 普通感冒” 的误区。未来，唯有整合创新技术、政策协同与人文关怀，才能让 RSV 疫苗成为全球公共卫生的 “均等化工具”，最终实现 “无论贫富，每个婴儿和老人都能免受 RSV 威胁”的愿景。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

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