在肿瘤基因检测报告里,“KRAS突变”这四个字可是众多结直肠癌患者最不想看到的结果之一。
医生一般会跟家属说:此突变意味着预后比较差, 抗EGFR靶向药(西妥昔单抗、帕尼单抗)作用比较有限,且化疗方案的选择也会受到限制。
在过去四十年间,KRAS一直是医药研发领域最为有名的“硬骨头”。
全球各大药企花了好几十亿美元试图攻克它,可是结果大多是失败的。KRAS蛋白表面十分光滑,没有可供小分子药物结合的有效部位,而且它就像分子开关一样在“激活”和“关闭”两种状态间快速切换, 传统的靶向策略根本没办法下手。
不过,这条路正被一种完全不一样的技术开启。
为什么KRAS突变会让很多药物都没有办法起作用?
KRAS是RAS家族里最常见的致癌基因, 在大概30-40%的结直肠癌里面存在。
其中KRASG12D突变是结直肠癌中最常见的亚型,大概占到所有KRAS突变的45%。对于带着这个突变的患者来说,肿瘤通常更具攻击性,对传统靶向治疗以及化疗的反应也比较不好。
以前医生针对KRAS突变患者的常规做法是:
一线用FOLFOX或者FOLFIRI联合贝伐珠单抗来化疗, 二线换一个方案接着做抗血管治疗,三线再换成瑞戈非尼、呋喹替尼或者TAS-102。
可是这些后线方案的客观缓解率不超过5%;无进展生存期就只有1.9个月-3.7个月。
问题的本质,就在于:
小分子药物想要去“堵”KRAS蛋白的功能,可KRAS蛋白结构太狡猾, 没办法堵住。
既然正面硬刚不顶用,那还有没有别的办法?
TCR-T:不堵住信号通路,直接让免疫细胞“认出”突变癌细胞
答案就是:
换个战场, 不跟KRAS蛋白死磕,而是让患者的免疫系统学会识别它。
这就需要弄明白一个关键区别——TCR-T和CAR-T是两种完全不一样的细胞免疫治疗技术。
CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)在血液肿瘤里表现挺不错,但它的工作原理决定了它只能识别细胞表面的抗原。实体瘤里合适CAR-T的靶点特别少,而且肿瘤细胞内部的大量突变特征, CAR-T根本“看不到。
TCR-T(T细胞受体工程化T细胞)走的是另外一条路。人体天然的抗原呈递机制被它利用:当细胞里面出现KRASG12D突变的时候,突变产生的异常蛋白会被细胞里面的蛋白酶切碎,碎成小段肽链之后,由HLA分子“举”到细胞表面“展示”。经过基因工程改造过后的TCR-T的受体,正好能够辨认这个“举着KRASG12D突变肽段的HLA复合体”, 从而精准锁定并且杀伤携带这一种突变的癌细胞。
这就意味着:
TCR-T能够辨认细胞里面的抗原,这是CAR-T难以实现的;
它不需要KRAS蛋白本身成为药物靶点, 而是利用免疫系统对“异常”的天然辨认能力;
它的杀伤逻辑不是“抑制肿瘤生长信号”,而是“直接消灭表达突变抗原的细胞。
DCTY1102注射液,是一款靶向KRAS/NRASG12D突变的自体TCR-T细胞免疫治疗产品。
它的入组有一个特殊门槛:患者不仅需要携带KRAS/NRAS G12D突变,还必须拥有HLA-A*11:01基因型。
这是因为TCR-T的受体序列专门针对"HLA-A11:01 + KRAS G12D突变肽段"这个特定组合设计,只有该HLA型别才能有效呈递这个突变抗原。
好消息是,HLA-A11:01是中国人群中频率最高的HLA型别之一,约占21%——这意味着每5个KRAS G12D突变阳性患者中,大约就有1个符合这一门槛。
2024年8月,国家药监局给DCTY1102颁发了临床试验默示许可,它成了全球第二款(紧跟阿斯利康/Neogene的NT-112之后)、国内首款进入I期临床研究的靶向KRASG12DTCR-T细胞药物。结直肠癌化疗无效怎么办?这不是空中楼阁——同靶点TCR-T已有临床数据验证
虽然DCTY1102自身处于I期早期阶段, 但同靶点﹑同技术路线的TCR-T疗法已经在结直肠癌中公布了积极的临床数据。
2024年7月, Nature Medicine 登载了一项有关靶向KRASG12D突变的TCR-T细胞疗法治疗晚期实体瘤的II期临床中期结果。
在纳入的结直肠癌患者当中, 有3例患者出现了客观反应,其中肝转移、肺转移以及淋巴结转移病灶显著缩小,缓解持续的时间是4到7月,中位无进展生存期(PFS)是4.6个月。还有《新英格兰医学杂志》记录了一个案例, 患者治疗6个月后肿瘤靶病灶缩小能达到72%。
这些数据证明了一个关键判断:TCR-T靶向KRAS G12D突变在结直肠癌中是可行的,能够诱导客观肿瘤缩小,且耐受性可控。
DCTY1102是同样靶向KRASG12D+HLA-A*11:01的TCR-T产品, 目前正处在早期剂量探索阶段。
研究详情及核心入组要求
如果您或者您的家人是经组织学或细胞学确诊的不可手术切除的转移性结肠或直肠腺癌患者,经标准治疗治疗后疾病进展,或治疗不耐受;这个研究值得您关注。
以下为部分核心条件:
1
年龄≥18岁,且≤70岁
2
年龄≥18岁,且≤70岁
3
同时符合下列2项标准: 1)HLA-A*11:01基因型,且不携带HLA-A*68:01分型; 2)肿瘤KRAS/NRAS G12D突变为阳性; 需要采集符合第三方中心实验室要求的入组患者肿瘤组织样本送至第三方中心实验室检测,用于回顾性分析
4
至少有1个可测量病灶
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参考文献:
1.Leidner R, et al. Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2022;386(22):2112-2119.
2.Grothey A, et al. Lancet. 2013;381(9863):303-312. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61900-X
3. Xu RH, et al. JAMA Oncol. 2018;4(11):e18-690. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.3789
4.Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1505545
5.Mayer RJ, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909-1919. DOI: 10.1056/NEJMoa1505545
6. 药物临床试验登记与公示平台
* 本文仅供医疗科普交流,不做任何诊断建议。
#结直肠癌#TCR-T
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