A Phase II, Randomised, Adaptive, Open-Label Platform Trial To Evaluate Efficacy And Safety Of Multiple Combination Therapies In Participants With Chronic Hepatitis B

This is a study designed to evaluate the safety, tolerability and efficacy of New Molecular Entity (NME) combination therapies in Chronic Hepatitis B (CHB) participants with preserved liver function and without significant fibrosis/cirrhosis. The platform design allows comparison of multiple NME combination therapies against a common control, and introduction of additional treatment arms at later study time points. Each arm will consist of a screening phase (up to 8 weeks), treatment phase (up to 48 weeks) and post-treatment follow-up phase (48 weeks). The safety and efficacy will be monitored throughout the study.

开始日期2020-07-05

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03530917

/ Completed临床1期

A Randomized, Sponsor-Open, Investigator-Blinded, Subject-Blinded, Placebo-Controlled, Single and Multiple Ascending Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of RO7020531 and Metabolites Following Oral Administration to Chinese Healthy Volunteers.

To evaluate the safety and tolerability of single and multiple ascending doses of oral RO7020531 in Chinese healthy participants.

开始日期2018-05-15

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT02956850

/ Completed临床1期

A Phase I, Sponsor-Open, Investigator-Blinded, Subject-Blinded, Multi-Center, Placebo-Controlled Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral Administration of RO7020531: (1). Single and Multiple Ascending Doses in Healthy Male and Female Subjects; (2). 6-week Treatment of Patients With Chronic Hepatitis B Virus Infection

This sponsor-open, investigator- and participant-blinded, multi-center study will assess the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of RO7020531 in healthy participants and in participants with chronic hepatitis B. Part I will be conducted in two portions: Single Ascending Dose (SAD) and Multiple Ascending Dose (MAD) which will include only healthy volunteers. Part II will commence after completion of the MAD portion of Part I and will include only Chronic Hepatitis B (CHB) participants.

开始日期2016-12-12

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 Ruzotolimod 相关的临床结果

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项与 Ruzotolimod 相关的文献（医药）

2024-12-05·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Xalnesiran with or without an Immunomodulator in Chronic Hepatitis B

Article

作者: Patil, Avinash ; Xie, Qing ; Peng, Cheng-Yuan ; Kim, Dong Joon ; Triyatni, Miriam ; Asselah, Tarik ; Surujbally, Bernadette ; Yang, Sheng-Shun ; Chen, Ethan ; Leerapun, Apinya ; Glavini, Katerina ; Cheng, Cong ; Zhang, Wenhong ; Kazma, Rémi ; Yuen, Man-Fung ; Hou, Jinlin ; Kakrana, Priyanka ; Chuang, Wan-Long ; Das, Sudip ; Upmanyu, Ruchi ; Gane, Edward ; Kao, Jia-Horng ; Avihingsanon, Anchalee ; Wat, Cynthia ; Tang, Hong ; Bo, Qingyan ; Hua, Rui ; Chughlay, Farouk ; Su, Wei-Wen ; Liang, Xieer ; Catanese, Maria Teresa ; Pavlovic, Vedran ; Morano Amado, Luis Enrique ; Huang, Yan ; Guerreiro, Nelson ; Canducci, Filippo

BACKGROUND:

Xalnesiran, a small interfering RNA molecule that targets a conserved region of the hepatitis B virus (HBV) genome and silences multiple HBV transcripts, may have efficacy, with or without an immunomodulator, in patients with chronic HBV infection.

METHODS:

We conducted a phase 2, multicenter, randomized, controlled, adaptive, open-label platform trial that included the evaluation of 48 weeks of treatment with xalnesiran at a dose of 100 mg (group 1), xalnesiran at a dose of 200 mg (group 2), xalnesiran at a dose of 200 mg plus 150 mg of ruzotolimod (group 3), xalnesiran at a dose of 200 mg plus 180 μg of pegylated interferon alfa-2a (group 4), or a nucleoside or nucleotide analogue (NA) alone (group 5) in participants with chronic HBV infection who had virologic suppression with NA therapy. The primary efficacy end point was hepatitis B surface antigen (HBsAg) loss (HBsAg level, <0.05 IU per milliliter) at 24 weeks after the end of treatment. Safety was also assessed.

RESULTS:

Among 159 participants (30, 30, 34, 30, and 35 in groups 1 through 5, respectively), the primary end-point event occurred in 7% (95% confidence interval [CI], 1 to 22) of those in group 1, in 3% (95% CI, 0 to 17) of those in group 2, in 12% (95% CI, 3 to 28) of those in group 3, in 23% (95% CI, 10 to 42) of those in group 4, and in none (95% CI, 0 to 10) of those in group 5. In groups 1 through 5, respectively, HBsAg seroconversion occurred in 3%, none, 3%, 20%, and none of the participants at 24 weeks after the end of treatment. HBsAg loss with or without seroconversion occurred only in participants with a screening HBsAg level below 1000 IU per milliliter. In groups 1 through 5, respectively, grade 3 or 4 adverse events occurred in 17%, 10%, 18%, 50%, and 6% of the participants, with the most frequent event being an elevated alanine aminotransferase level.

CONCLUSIONS:

Among participants with chronic HBV infection who had virologic suppression with NA therapy, treatment with xalnesiran plus an immunomodulator resulted in HBsAg loss at 24 weeks after the end of treatment in a substantial percentage of participants. Grade 3 or 4 adverse events were not uncommon. (Funded by F. Hoffmann-La Roche; Piranga ClinicalTrials.gov number, NCT04225715.).

2024-08-01·CTS-Clinical and Translational Science

Using exploratory pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses to predict the probability of flu‐like symptoms in healthy volunteers and patients with chronic hepatitis B treated with the toll‐like receptor 7 agonist ruzotolimod

Article

作者: Jin, Yuyan ; Zhu, Yonghong ; Triyatni, Miriam ; Jiang, Qiudi ; Duan, Dan ; Upmanyu, Ruchi ; Grippo, Joseph F. ; Zhang, Yuchen ; Retout, Sylvie ; Glavini, Katerina

Abstract:

Ruzotolimod (Toll‐like receptor 7 (TLR7) agonist, RG7854) is an oral, small molecule immuno‐modulator activating the TLR 7 and is being evaluated in patients with CHB. As with other TLR7 agonists, the study drug‐related adverse events of flu‐like symptoms have been reported in some participants during phase I studies with ruzotolimod. An exploratory analysis of the relationship between pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) and flu‐like symptoms was performed in participants from two phase I studies including both healthy volunteers and NUC‐suppressed CHB patients who received either single or multiple ascending doses of orally administered ruzotolimod. Linear and logistic regression were used to explore potential relationships between dose, flu‐like symptoms, PK, and PD. Generalized linear regression was performed to predict the probability of flu‐like symptoms of all intensities at different RO7011785 (the active metabolite of the double prodrug ruzotolimod) PK exposure. This analysis showed that single or multiple doses of ruzotolimod at ⩾100 mg, the immune PD (IFN‐α, neopterin, IP‐10, and the transcriptional expression of ISG15, OAS‐1, MX1, and TLR7) responses increase with the RO7011785 PK exposure, which increases linearly with the doses from 3 mg to 170 mg of ruzotolimod. The analysis also showed that the probability of flu‐like symptoms occurrence increases with PD responses (IFN‐α and IP‐10). Dose reduction of ruzotolimod can be an effective way to reduce the magnitude of PD response, thus reducing the probability of study drug‐related flu‐like symptoms occurrence at all intensity in the participants who are highly sensitive to PD activation and intolerant to flu‐like symptoms.

2023-04-01·The Lancet. Infectious diseases

TLR7 agonist RO7020531 versus placebo in healthy volunteers and patients with chronic hepatitis B virus infection: a randomised, observer-blind, placebo-controlled, phase 1 trial

Article

作者: Upmanyu, Ruchi ; Balabanska, Rozalina ; Triyatni, Miriam ; Cottreel, Emmanuelle ; Zhu, Yonghong ; Canducci, Filippo ; Yuen, Man-Fung ; Chen, Ethan ; Duan, Dan ; Patil, Avinash ; Gane, Edward J ; Jiang, Qiudi

BACKGROUND:

Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists augment immune activity and have potential for the treatment of chronic hepatitis B virus (HBV) infection. We aimed to assess the safety and tolerability of RO7020531 (also called RG7854), a prodrug of the TLR7 agonist RO7011785, in healthy volunteers and patients with chronic HBV infection.

METHODS:

This randomised, observer-blind, placebo-controlled, phase 1 study was done in two parts. Part 1 was done at one site in New Zealand and part 2 was done at 12 sites in Bulgaria, Hong Kong, Italy, New Zealand, the Netherlands, Taiwan, Thailand, and the UK. In part 1, healthy volunteers were randomly assigned (4:1) within one of eight dose cohorts (3 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 100 mg, 140 mg, or 170 mg) to receive a single RO7020531 dose or placebo or randomly assigned (4:1) within one of three dose cohorts (100 mg, 140 mg, or 170 mg) to receive either RO7020531 or placebo every other day for 13 days. In part 2, nucleoside or nucleotide analogue-suppressed patients with chronic HBV infection were randomly assigned (4:1) within cohorts 1-3 (150 mg, 150 mg, or 170 mg) to receive either RO7020531 or placebo and treatment-naive patients with chronic HBV infection were randomly assigned (3:1) in cohort 4 to receive either 150 mg of RO7020531 or placebo. Patients were treated every other day for 6 weeks. Study medication was administered orally to participants after they had fasted. Study participants and investigational staff were masked to treatment allocation. The primary outcome was the safety and tolerability of RO7020531, as measured by the incidence and severity of adverse events and the incidence of laboratory, vital sign, and electrocardiogram abnormalities, and was analysed in all participants who received at least one dose of the study medication. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02956850, and the study is complete.

FINDINGS:

Between Dec 12, 2016, and March 21, 2021, 340 healthy volunteers were screened in part 1, of whom 80 were randomly assigned in the single ascending dose study (eight assigned RO7020531 in each cohort and 16 assigned placebo) and 30 were randomly assigned in the multiple ascending dose study (eight assigned RO7020531 in each cohort and six assigned placebo), and 110 patients were screened in part 2, of whom 30 were randomly assigned in cohorts 1-3 (16 assigned RO7020531 150 mg, eight assigned RO7020531 170 mg, and six assigned placebo) and 20 were randomly assigned in cohort 4 (15 assigned RO7020531 and five assigned placebo). All randomly assigned participants received at least one dose of a study drug and were included in the safety analysis. All tested doses of RO7020531 were safe and had acceptable tolerability in healthy volunteers and patients. The most frequent treatment-related adverse events among the total study population were headache (15 [9%] of 160 participants), influenza-like illness (seven [4%] of 160 participants), and pyrexia (ten [6%] of 160 participants). Most adverse events were mild and transient. There were no severe or serious adverse events in healthy volunteers. In the patient cohorts, there was one severe adverse event (influenza-like illness with 170 mg of RO7020531) and one serious adverse event (moderate influenza-like illness with a 3-day hospitalisation in a treatment-naive patient receiving RO7020531). There were no treatment-related deaths.

INTERPRETATION:

Due to acceptable safety and tolerability, RO7020531 should continue to be developed for the treatment of patients with chronic HBV infection.

FUNDING:

F Hoffmann-La Roche.

项与 Ruzotolimod 相关的新闻（医药）

2025-10-22

·个人图书馆

临床治愈不足10%?联合疗法开启乙肝治疗新时代

近日，广东省肝脏疾病研究所所长、南方医科大学南方医院感染内科教授侯金林团队与合作者在乙肝治愈领域取得的研究成果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式上线。该成果在国际上首次充分证实了联合病毒抑制和免疫激活双重策略对于提高乙肝治愈率的关键作用，为全球乙肝患者带来了新的治疗选择和希望。同期，侯金林与南方医科大学南方医院教授樊蓉共同研发的新型乙肝治愈预测模型——乙肝“金牌”评分系统也正式面世。这一评分系统将为乙肝患者的治疗提供更精准、更科学的评估工具。乙肝治愈率首次突破30%大关世界卫生组织（WHO）估计，2022年，约有2.54亿人感染乙肝，130万人死于病毒性肝炎。中国是全球乙肝负担较大的国家，2020年数据显示我国一般人群（1～69岁）中约有7500万乙肝患者。但《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》统计，目前我国慢性乙肝的诊断率和临床治愈率分别仅为22%和15%。慢性乙肝的理想治疗目标之一是达到临床治愈，也叫功能性治愈，指停止治疗后仍能保持乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，伴或不伴抗-HBs（乙肝核心抗体）出现，HBV DNA低于检测下限，肝脏生物化学指标正常，但肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状DNA（cccDNA）。“但实现功能性治愈一直是近年来乙肝研究领域的难点和热点。”侯金林告诉《医学科学报》，当前，核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物，尽管在一定程度上控制了病情，但长期治疗后，能够实现乙肝临床治愈的患者比例仍不足10%。面对这一严峻挑战，侯金林携手国内外药物研发和临床研究团队，首次创新性地采用综合平台设计研究策略，同步集成了对多个新靶点抗乙肝病毒药物及其联合用药效果的全面评价；首次引入了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物的治疗策略，使乙肝治愈率突破30%大关。更令人振奋的是，对于HBsAg水平低于1000 IU/ml的患者，应用该策略治疗后乙肝治愈率可高达47%。该研究成果为慢性乙肝患者带来了新的治疗希望。研究者介绍，侯金林领衔的Piranga研究是一项多中心、随机、对照、适应性、开放标签的2期临床试验。该研究纳入了年龄18～65岁的慢性乙肝病毒（HBV）感染者159例，所有患者既往接受核苷（酸）类似物单药治疗至少12个月，且在入组前3个月接受相同的核苷（酸）类似物治疗。入组前6个月，所有患者HBV DNA水平低于20 IU/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常范围上限的1.5倍。研究人员将患者随机分配接受100mg Xalnesiran、200mgXalnesiran、200mg Xalnesiran+150mg ruzotolimod、200mg Xalnesiran+180μg聚乙二醇干扰素α，以及核苷（酸）类似物（对照组）治疗。整个治疗包含48周治疗期和48周随访期。据悉，Xalnesiran是一种在研小干扰RNA药物，可靶向HBV基因组HBsAg编码区，静默多个HBV转录本，既往一项1期研究结果显示，其可大幅且持续降低HBsAg水平。研究结果显示，治疗结束后24周200mg Xalnesiran+180μg聚乙二醇干扰素α组患者达到HBsAg阴转的比例最高，为23%。仅在入组时HBsAg水平＜1000 IU/ml的患者中，观察到HBsAg阴转或HBsAg血清学转换。因此，结合不同药物和靶点的协同作用，以抑制病毒和免疫控制，达到临床治愈的目的是值得探索的方向。NEJM发表的同期社论指出：“该研究结果预示了联合疗法治疗HBV感染新时代的到来，同时也提出了如何评估治疗应答率、如何平衡应答率与临床获益及风险等相关待解决的问题。”未来10年是乙肝功能性治愈关键期在南方医科大学南方医院举行的“创新乙肝治愈新策略新模型”研究成果新闻发布会上，与会专家共同见证了侯金林团队研究成果在NEJM正式上线的时刻。中国科学院院士王福生指出，慢性乙肝功能性治愈一直是国际医学界面临的重大挑战，当前抗病毒药物难以实现功能性治愈，因此，探索新型药物及联合用药方案成为该领域的研究热点。“侯金林教授团队通过国际合作，在2期临床研究中全面评估了靶向HBV RNA的小核酸药物和免疫激活药物等联合用药策略，使乙肝功能性治愈率首次突破30%，并细致考察了小分子药物的副作用，为慢性乙肝患者的临床治愈带来了新的曙光和治疗选择。”“通过强效的抗病毒直接作用药物，显著降低病毒载量和病毒抗原水平，再结合免疫调节策略，增强宿主对HBV感染的免疫反应，从而实现乙肝的治愈。这一策略的成功，关键在于两点。一是强效的抗病毒药物能够抑制病毒复制，为宿主免疫系统的恢复提供机会；二是免疫调节能够提升宿主对HBV的免疫反应，促进病毒的清除。”北京大学基础医学院教授鲁凤民表示，侯金林团队在乙肝治愈领域的研究取得了突破性进展。随着研究不断深入和创新药物的研发，更多患者实现乙肝功能性治愈将不再是遥不可及的梦。广州医科大学教授唐小平谈及，由于HBV ccc DNA难以清除，实现乙肝功能性治愈非常困难。侯金林团队引领的这项研究，采用多中心、联合抗病毒治疗的策略，使HBsAg清除率达到30%以上。“这是一个划时代的里程碑事件，为我们树立了乙肝治愈的信心，预示着我们将告别对乙肝束手无策的历史。希望侯金林教授团队能够继续深耕该领域，探索更多新药、新靶点的联合用药方案，实现更高的功能性治愈率。另外，HBV和HIV都是逆转录病毒，很多药物和治疗方法也可以相互借鉴。希望传染病越来越少。”此外，为了更全面、深入地揭示HBsAg水平的长期动态变化对乙肝功能性治愈所起的关键作用，并进一步挖掘乙肝治愈的优势人群，侯金林团队和樊蓉团队对近1万名慢性乙肝患者实行全病程服务管理，经过10余年的探索，基于每位患者的变量动态变化，采用全新纵向判别分析算法，成功研发出一款指标简单、精确度高的乙肝治愈预测模型——GOLDEN（金牌）评分系统。“该模型平均能够提前19个月精准预测乙肝治愈的发生，帮助医生更加准确地识别乙肝功能性治愈的优势人群。研究还显示，此类优势人群在使用核苷（酸）类药物治疗5年后，29%可实现乙肝治愈。”樊蓉指出，“金牌”评分系统犹如一款专为乙肝患者设计的“智能导航仪”，为个性化治疗提供了一个强大而有效的评估工具。目前，该评分系统已在“广东省肝脏疾病研究所”公众号正式上线。南方医科大学南方医院院长孙剑在发布会致辞中指出，乙肝治愈“金牌”评分系统如同一位精准的向导，能精确测量每位患者在实现乙肝治愈之路上与理想终点的距离，并清晰勾勒出到达治愈终点的最优路径，无疑为乙肝治愈之路点亮了希望之光。“未来10年是乙肝功能性治愈的关键期，我们应采用新策略与新技术，吹响攻克乙肝的冲锋号，并携中国成果与经验惠及全球病患，彰显大国医疗担当。”侯金林说。相关论文信息：https:///10.1056/NEJMoa2405485

临床2期寡核苷酸

2025-10-19

·国际肝病

CSID&CSH丨福军亮教授：慢性乙肝临床治愈免疫治疗新方案研究进展

点击蓝字关注我们编者按慢性乙型肝炎（CHB）临床治愈的关键在于清除或永久沉默乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA），达成乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清学转换与HBV DNA持续阴性，这不仅能显著降低终末期肝病风险，更能为患者带来生活质量的根本性改善。当前，以核苷（酸）类似物（NAs）为主的主流治疗虽能有效抑制病毒载量，却因无法彻底清除cccDNA等局限，难以实现真正治愈。在此背景下，免疫治疗成为突破现有瓶颈的重要方向。近日，在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，解放军总医院第五医学中心福军亮教授围绕CHB临床治愈免疫治疗新方案展开深入阐述，系统梳理了以干扰素为基础的联合治疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）、细胞治疗及新药研发等领域的最新进展与突破，为CHB临床治愈提供了极具价值的思路与证据。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。当前临床主流治疗方案以NAs为主，其通过抑制HBV逆转录酶有效降低病毒载量，延缓肝纤维化进展并减少并发症风险。然而，NAs治疗存在显著局限性：该类药物无法清除肝细胞内cccDNA这一病毒复制的“分子模板”，也不能彻底清除整合到宿主基因组中的病毒DNA片段，导致患者需长期甚至终身用药维持病毒抑制。停药后，cccDNA的持续转录活性易引发病毒反弹，部分患者可能迅速进展为严重肝损伤，因此NAs治疗难以实现真正意义上的“治愈”，仅能达到“病毒学抑制”的阶段性目标。目前，乙肝治愈研究正从单一靶点干预向多机制联合治疗模式转变，旨在突破现有治疗瓶颈，为CHB患者提供实现临床治愈的新希望。以干扰素为基础的临床治愈方案干扰素是CHB临床治愈的重要手段，具有双重作用机制[1]：一方面通过激活多种抗病毒蛋白（如MX2、ZAP、ISG20等）直接抑制HBV复制，包括阻断cccDNA合成与转录；另一方面通过调节免疫细胞功能（如增强NK细胞杀伤活性、恢复T细胞功能）重建宿主抗病毒免疫应答（图1）。这种“直接抗病毒+免疫调节”的协同效应，使其在实现HBsAg清除及降低远期并发症风险方面具有独特价值。图1. 干扰素的双重作用机制（引自讲者幻灯）多项国际多中心研究证实，以干扰素为基础的联合治疗方案在功能性治愈及长期预后改善方面优于NAs单药治疗。全球最大的CHB临床治愈研究队列——珠峰项目最新结果显示，NA经治患者序贯PEG-IFNα治疗48周，HBsAg清除率超30%；Endeavor研究（随机、多中心研究）表明[2]，IFNα联合rhIL-2和乙肝疫苗治疗促进HBsAg下降（图2）。图2. Endeavor研究最新结果（引自讲者幻灯）此外，干扰素的疗效与安全性已在不同临床特征的CHB人群中得到验证，例如，研究表明7岁以下儿童对干扰素治疗应答更敏感，联合治疗方案可进一步提升HBsAg清除率，更易获得功能性治愈（表1）。表1. 干扰素为基础的联合治疗方案在多个优势人群中显示了较高的疗效（引自讲者幻灯）在干扰素疗效预测方面，最新单细胞RNA测序与流式细胞术结果显示[3]，CD300A在功能性治愈患者的CD8+T细胞中高表达；CD300A+CD8+T细胞具有克隆扩增能力强、细胞毒性增强、HBV抗原特异性富集的特点，且该细胞丰度高的患者，干扰素功能治愈概率更大，其预测价值不受基线HBsAg影响，为干扰素治疗的优势人群筛选提供了新的生物标志物（图3）。图3. CD300A+CD8+T细胞预测干扰素疗效（引自讲者幻灯）免疫检查点抑制剂的临床治愈作用在CHB的免疫病理机制中，HBV特异性T细胞功能耗竭是病毒持续感染的核心环节，而PD-1/PD-L1通路的过度激活被证实是导致这一现象的关键机制之一（图4）[4]。体外研究表明[5-6]，通过阻断PD-1/PD-L1通路可有效逆转免疫耗竭状态，增强HBV特异性T细胞的增殖能力与细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌功能，同时促进B细胞产生抗病毒抗体，为实现临床治愈提供了免疫学基础（图5）。图4. 免疫检查点治疗的靶点（引自讲者幻灯）图5. 阻断PD-1/PD-L1后可增强HBV特异性T细胞应答（引自讲者幻灯）最新数据表明[7-8]，CHB患者肝内外NK细胞（尤其是激活的NK细胞）PD-L1表达增高，激活NK细胞的同时阻断PD-L1可进一步促进HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复（图6）；ICIs治疗的HBV阳性肿瘤患者与未使用ICIs患者相比，HBsAg累积清除率较高，且基线HBsAg＜100 IU/mL的患者HBsAg清除率更高（图7）。图6. 阻断PD-1/PD-L1可通过NK细胞促进特异性T细胞功能的恢复（引自讲者幻灯）图7. 接受ICIs治疗乙肝相关HCC患者HBsAg清除率更高（引自讲者幻灯）近年来，PD-1/PD-L1抑制剂单药和联合治疗CHB的临床试验均取得可喜突破。PD-L1单抗Ⅱb期临床结果显示，治疗24周后随访24周，在基线HBsAg≤100 IU/mL的患者中，1.0mg/kg治疗组HBsAg清除率达43%，且治疗期间无严重不良事件发生。重庆医科大学任红教授团队正在进行的NA+aPD-1联合后序贯干扰素治疗的临床试验正在进行中，初步显示了一定的效果。这种“免疫-抗病毒”联合方案通过多维度抑制病毒复制、激活免疫系统，为实现HBsAg清除提供了新的治疗思路。此外，真实世界研究数据初步验证了ICIs联合干扰素治疗肿瘤患者的安全性较好，为尝试干扰素与ICIs初始联合治疗慢性乙肝提供了可借鉴的安全性数据[9-11]。值得注意的是，动物模型试验结果显示[12]，靶向共抑制分子（如PD-1、LAG-3、CTLA-4）无法恢复肝内启动CD8+T细胞的功能低下，而靶向共刺激分子（如OX40、4-1BB、ICOS）的激动剂单抗，可显著提升抗原特异性CD8+T细胞的增殖数量，促进肝脏炎症消退与HBV抗原清除（图8）。这提示，慢性HBV感染导致的CD8+T细胞功能低下由多因素导致，T细胞库存在明显异质性，当ICIs治疗无效时，可尝试靶向4-1BB和OX40激活来恢复T细胞功能。这为今后的新药研发提供了思路。图8. 靶向共刺激分子可以恢复肝内启动CD8+T细胞的功能低下（引自讲者幻灯）总体而言，目前ICIs治疗仍存在未明确问题：治疗时机、疗效预测标志物、联合治疗方案的优化、长期用药的安全性等，需更多前瞻性研究进一步探索。细胞治疗的临床治愈潜力细胞治疗通过基因工程技术改造免疫细胞，增强其靶向杀伤HBV感染细胞的能力，为CHB临床治愈提供了“精准打击”的新策略，其中HBV-specific TCR-T细胞疗法是近年来的研究热点[13-14]。HBV-specificTCR-T细胞通过基因工程技术，表达针对HBV抗原（如HBsAg、HBcAg）特定表位的TCR，可特异性识别并杀伤HBV感染肝细胞及HBV相关肝癌细胞，同时清除整合到宿主基因组中的病毒DNA片段。一项关于新型自体TCR-T细胞疗法SCG101的I期临床数据显示[15-17]，该疗法针对HBsAg特定表位，展现出优异的抗病毒和抗肿瘤双重活性。16例患者（94%）在28天内HBsAg下降1.0-4.6log10，并在长达1年内持续保持≤100 IU/mL；47%患者出现可测量的肿瘤缩小，中位总生存期（OS）尚未达到，显示出持久生存获益潜力（图9）；94%患者出现短暂ALT升高，14天内可恢复；可管理的不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少及血小板减少，均通过对症治疗后逆转，证实SCG101的安全性可控（图10）。图9. TCR-T疗法促肝脏中HBsAg+肝细胞完全被根除（引自讲者幻灯）图10. TCR-T疗法SCG101伴随显著但可控的免疫炎症反应（引自讲者幻灯）临床治愈新药研发除免疫治疗外，直接靶向HBV生命周期关键环节的新药研发也在快速推进，涵盖抑制复制、降低抗原、免疫调节三个维度，与免疫治疗联合有望进一步提高临床治愈率。在复制抑制方面，有进入抑制剂（如Bulevirtide）、HBV聚合酶抑制剂（如HS-10234）、衣壳抑制剂（如GLS4、Canocapavir等），通过不同作用机制抑制乙肝病毒的复制过程。降低抗原策略中，REP 2139可抑制HBsAg释放，反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）则能从基因层面减少抗原产生。免疫调节方面，包括免疫激活（如Selgantolimod、RG7854等）、免疫刺激（如HepTcell、TG-1050/T101等）以及针对HBV的单克隆抗体，旨在调节机体免疫应答，增强对乙肝病毒的清除能力。 HBsAg过量分泌会诱导免疫耐受，抑制HBV特异性免疫应答，因此降低HBsAg水平是重建免疫功能的重要前提。HBsAg抑制剂主要通过抑制HBsAg合成或分泌发挥作用，代表药物包括RNA干扰（RNAi）药物、反义寡核苷酸（ASO）药物等。一项关于ASO药物（AHB-137）的IIb期研究结果显示[18]，队列A（AHB-137治疗24周）和队列B（安慰剂8周+AHB-137治疗16周）分别有75%（24/32）和66%（21/32）的患者达到主要终点（实现HBsAg清除且HBV DNA＜LLOQ），其中在治疗12周内实现HBsAg清除的患者分别占83%和81%。在达到主要终点的患者中，队列A和队列B分别有54%（13/24）和33%（7/21）的患者实现HBsAg血清学转换。不过，AHB-137停药后的随访数据仍需持续关注。小结 NAs与干扰素作为当前助力慢性乙肝临床治愈的核心基础治疗药物，在乙肝治疗领域发挥着重要作用。而各类新药以及其他新型治疗手段的研发与应用，仍需高度依赖于对乙肝发病机制更深入、透彻的阐明，这是推动新型疗法发展的根本前提。需要注意的是，在新药开展临床试验的过程中，完善且科学的临床研究设计至关重要，同时，适宜治疗人群的精准筛选、适应症的合理界定、治疗时机的精准把握、治疗疗程的科学设定，以及不同药物联合治疗方案的优化组合等，都是影响新药临床试验能否取得成功、能否为临床治疗提供有效依据的关键因素。参考文献：（上下滑动查看更多） 1. AntiviralRes.2024Jan;221:105782. 2. HepatolInt.2019Sep;13(5):573-586. 3. ZhangP.AlimentPharmacolTher.2025. 4. E.JohnWherry,MakotoKurachi,NatRevImmunol.2015August;15(8):486–499. 5. PaolaFisicaroetal.,Gastroenterology.2010Feb;138(2):682-93,693.e1-4. 6. AntonioBertolettietal.,JClinInvest.2018Oct1;128(10):4573-4587. 7. MarianaODinizetal.,SciTranslMed.2022Apr13;14(640):eabi4670. 8. Hsien-ChenMonetal.,2024Jul29:S0168-8278(24)02425-5. 9. AtkinsMBetal.,ClinCancerRes.2018Apr15;24(8):1805-1815. 10. DavarDetal.,JClinOncol.2018Oct25;36(35):JCO1800632. 11. HuBetal.,CancerDiscov.2022Jul6;12(7):1718-1741. 12. FrancescoAndreataetal.,Cell.2024Jul25;187(15):4078-4094.e21. 13. ClinMolHepatol.2024Oct;30(4):735-755. 14. MengF,etal.HepatolInt.2021;15(6):1402-1412. 15. EASL 2025，LBP-017；Clin Mol Hepatol. 2024 Oct;30(4):735-755. 16. Gut. 2025 Aug 22:gutjnl-2025-335456. 17. Clin Mol Hepatol. 2024 Oct;30(4):735-755. 18. Gao YH, et al. EASL2025, Late-breaker Poster (LBP-014). （来源：《国际肝病》编辑部）声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法临床研究临床申请细胞疗法信使RNA

2025-02-04

·药时代

罗氏砍掉十条管线？彻底放弃TIGIT？

正文共： 4763字 19图预计阅读时间： 10分钟大药企的管线及其调整是备受关注的焦点，药时代持续跟踪报道，其中包括罗氏的管线。罗氏在研产品众多，其中关注度非常高的一款产品就是TIGIT单抗RG6058（tiragolumab）。它是全球范围内推进最快的TIGIT抑制剂，被“全村”寄予了厚望。可惜进展和预期有很大的距离，也正因为如此，这款“开路先锋”得到格外大的关注。近日，两篇文章吸引了我们的注意力。一篇的题目是“罗氏：砍掉十条管线”，发布于2025年2月2日，阅读量已经1.4万。第二篇的题目是“罗氏：彻底放弃TIGIT”，发布于1月31日，目前阅读量接近6000。这两篇文章的题目让我们心里立即咯噔了一下，因为就在2024年12月11日，我们报道了罗氏2024年第三季度停止了4项乙肝在研产品，分别为RG6449、RG7854、RG6346及RG6084。这些项目分别处于I期/II期临床阶段，并在早前有部分临床试验数据公布。据罗氏官网披露信息显示，这四个产品很可能是罗氏已披露的乙肝管线的全部。【相关报道】罗氏停止多项乙肝新药管线！我们的反应就是：“怎么？罗氏又砍产品了？TIGIT彻底完了？” 情况真的是这样的吗？我们立即查看了长达76页的罗氏2024年全年财报PPT，希望从中找到答案。在第69页，罗氏披露了在2024年第四季度公司再次调整其管线，有增有减。临床1期增加了5个NME产品，分别为：RGXXXX*（P-MUC1C-ALLO1，实体瘤）、RG6810（DLL3 ADC，小细胞肺癌）、RG6620（KRAS G12D抑制剂，实体瘤）、RG6561（新分子实体，实体瘤）、CHU BRY10（慢性病）。 2024年11月26日，罗氏公司官宣15亿美元收购Poseida Therapeutics，该收购已经于2025年1月8日正式完成。此次收购将为罗氏带来Poseida的创新管线，P-MUC1C-ALLO1便是其中的一款产品。作为一种全同种异体CAR-T细胞疗法，P-MUC1C-ALLO1专门针对MUC1-C表位，这种表位在多种上皮来源的实体肿瘤中广泛表达。P-MUC1C-ALLO1在临床前研究中显示出对MUC1-C阳性肿瘤细胞的强大细胞毒性，同时对正常MUC1-C阳性的人类原代细胞的杀伤作用最小。靶向DLL3的ADC产品RG6810则是从中国信达生物引进的。 CHU BRY10是一款基于罗氏旗下中外制药公司开发的循环抗体®技术开发的抗体药物。管线瘦身方面，罗氏终止了一些产品的临床开发，原因包括：（1）未达公司内部研发标准：10个NME因未满足内部研发标准而被淘汰；（2）公司战略聚焦调整：部分管线因资源重新分配至高潜力项目（如CAR-T、ADC）而退出。 5个新分子实体（NMEs）被停止临床1期开发，它们是：（1）RG7827（FAP/4-1BB双抗，针对实体瘤）、（2）RG6194（Runimotamab，HER2/CD3双抗，针对乳腺癌）、（3）RG6323（efbalropendekin alfa，IL15/IL15Ra-Fc双特异性融合蛋白，针对血液瘤和实体瘤）、（4）GPC3/CD3双抗（来自中外制药，针对实体瘤，尤其是肝细胞癌）、（5）SPYK04（口服小分子药物，由中外制药研发，针对实体瘤）。这基本上意味着这5个NME的命运就此结束，除非后期有机会被“复活”。此外，备受关注的TIGIT单抗RG6058（tiragolumab）针对不同适应症的5个临床试验被终止，其中包括1个一期、2个二期、2个三期。所以，严格地讲，“罗氏砍掉十条管线”好像不是很准确。那么，罗氏彻底放弃TIGIT了吗？经历了2024年Q4调整后的罗氏管线如下：可以很清晰地看到，RG6058的三个三期临床试验还在其中，分别为：（1）联合Tecentriq用于治疗局部晚期食管癌；（2）联合Tecentriq用于一线治疗不可切除的III期非小细胞肺癌；（3）联合Tecentriq和Avastin用于一线治疗肝细胞癌。相应地，罗氏NDA/BLA递交计划这一页中依旧包括RG6058，其中，联合Tecentriq用于一线治疗不可切除的III期非小细胞肺癌的BLA计划2025年递交，另外两个都是2026年递交。基于以上信息和分析，我们认为罗氏还没有彻底放弃TIGIT。我们将继续密切关注还在管线中的三个三期临床试验，及时报道。专利悬崖则是备受关注的第二个焦点。2024年，罗氏受到专利到期（LOE）的影响，因Avastin、Herceptin等重磅药物专利到期损失10亿瑞士法郎，2025年预计进一步影响12亿瑞士法郎。罗氏通过精简管线集中资源于肿瘤（如Divarasib）、神经（如Trontinemab）及代谢（CT-388）等领域，与此同时，通过licensing引进有价值有协同潜力的创新药产品，进行“腾笼换鸟”、升级迭代，期间蕴藏着很多BD机会。中国企业可关注其开放合作机会（如ADC、双抗），争取达成更多的合作，实现更多的出海。时间、水平有限，今天的分析就到这里。欢迎批评指正！也欢迎感兴趣的朋友们继续阅读下面更多的财报分析内容。如果您希望保存一份76页PPT自己认真学习，请在本文的评论区留下您的工作邮箱地址，我们上班后统一密送。谢谢！~ 一、核心财务表现：超预期增长，现金流强劲收入与利润集团销售额：2024年实现销售额605亿瑞士法郎（+7%，恒定汇率CER），超出中单位数增长指引，基础业务（排除新冠产品及专利到期影响）增长达9%。分部表现：制药业务销售额462亿瑞郎（+8% CER），诊断业务143亿瑞郎（+4% CER；排除新冠产品后+8%）。盈利能力：核心营业利润（Core OP）增长14%，利润率提升2.1个百分点至34.4%；核心每股收益（Core EPS）增长12%（排除税务争议后）。现金流：运营自由现金流（OFCF）同比增长34%至212亿瑞郎，体现强劲的运营效率。关键驱动与挑战新冠产品收入下滑：新冠相关诊断及治疗药物销售额减少11亿瑞郎，符合预期。专利到期（LOE）影响：因Avastin、Herceptin等重磅药物专利到期损失10亿瑞郎，2025年预计进一步影响12亿瑞郎。汇率波动：美元/欧元兑瑞郎贬值拖累销售额增长约4个百分点，但2025年预计汇率影响趋缓。二、制药业务：创新产品驱动增长，管线布局前瞻核心产品表现肿瘤/血液病领域：Polivy（DLBCL）销售额增长39%，患者份额达29%；Hemlibra（血友病）患者份额42%，增长稳健。神经科学：Ocrevus（多发性硬化症）销售额67亿瑞郎（+9%），新剂型（皮下注射）快速渗透市场；Evrysdi（脊髓性肌萎缩症）增长18%。免疫与眼科：Xolair（过敏）因食物过敏适应症获批推动增长16%；Vabysmo（眼底病）销售额增长68%，预充注射器在美转化率超85%。新兴产品与管线亮点肿瘤：Giredestrant（ER+/HER2-乳腺癌）、Divarasib（KRAS突变实体瘤）III期数据读出。神经退行性疾病：Trontinemab（阿尔茨海默病）与Prasinezumab（帕金森病）临床进展。代谢与免疫：CT-388（GLP-1/GIP双激动剂）肥胖适应症进入II期，抗TL1A单抗拓展至克罗恩病与纤维化疾病。 2024年上市产品：Itovebi（PI3Kα突变乳腺癌）与PlaSky（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）表现初显，后者获美欧批准。 2025年关键里程碑：战略合作与技术突破 CAR-T疗法：与Poseida合作开发通用型CAR-T，覆盖肿瘤、自身免疫及神经系统疾病，首款产品P-BCMA-ALLO1获FDA孤儿药认定。 ADC布局：通过信达生物合作引入DLL3 ADC（小细胞肺癌），强化实体瘤管线。三、诊断业务：基础业务韧性凸显，数字化与近患者护理发力区域与细分市场核心实验室（Core Lab）：免疫诊断（+9%）与临床化学（+8%）推动增长，占诊断收入的56%。分子诊断：血筛业务增长17%，新冠检测收入下滑但基础病毒检测增长10%。新兴市场：拉美增长22%，亚太受新冠检测退潮拖累（-5%）。创新产品与平台近患者护理（PoC）：Accu-Chek® SmartGuide CGM（连续血糖监测）获CE认证，cobas® Liat系统扩展呼吸道与性传播感染检测菜单。数字化病理：DP600扫描仪获美FDA初步诊断许可，推动病理实验室收入增长17%。质谱技术：cobas® i601系统上市，瞄准30亿瑞郎的LDT市场，目标2030年收入突破10亿瑞郎。四、战略与风险：聚焦长期增长，挑战犹存核心战略方向研发聚焦：2025年计划12项III期临床数据读出，4款新分子实体（NME）提交上市申请，包括抗纤维化药物astegolimab（COPD）及眼科药物vamikibart（糖尿病黄斑水肿）。数字化转型：navify®数字病理与分析平台升级，提升实验室效率；AI算法（如胸痛分诊、肾病风险评估）加速落地。可持续发展：推进绿色制造与供应链减碳，目标2030年实现运营碳中和。潜在风险与挑战专利悬崖：2025年LOE影响扩大，需依赖新产品填补收入缺口。竞争加剧：肿瘤领域面临PD-(L)1抑制剂生物类似药冲击，眼科市场需应对Vabysmo与Eylea的份额争夺。政策压力：全球药价管控趋严，美国《通胀削减法案》或影响高价药市场准入。五、中国视角：合作深化，市场潜力待释放本地化进展产品引入：Valpysmo（眼底病）、Lunsumio（淋巴瘤）等新药在华申报提速，2025年计划提交Elevidys（杜氏肌营养不良）上市申请。研发合作：与再鼎医药、信达生物等本土企业合作开发ADC与双抗，加速管线本土化。投资启示关注创新药企：罗氏在肿瘤、神经科学领域的开放合作模式（如CAR-T、ADC）为国内Biotech提供商业化契机。警惕政策风险：带量采购与医保谈判压力下，需评估罗氏高价创新药在中国市场的支付能力与准入策略。六、总结与展望罗氏2024年交出了一份“稳健增长与创新突破并存”的答卷，核心业务增长抵消了新冠退潮与专利到期的影响，现金流与股息连续38年增长彰显财务韧性。2025年，随着Giredestrant、Divarasib等重磅管线数据读出，以及数字化与近患者护理的深化，罗氏有望进一步巩固全球药企龙头地位。对中国市场而言，加速创新药引入、深化本土合作将是其增长关键，但需警惕政策与竞争的双重挑战。参考资料：罗氏2024年财报罗氏官网药时代已发表文章其它公开资料封面图来源：网络推荐阅读 DeepSeek预测：2035-2040年间，首位华人跨国药企CEO有望诞生 2025-02-03 2018-2024 | 全球知名VC公司如何看待生物制药江湖的这些年？ 2025-02-03 用火热的DeepSeek帮助设计1期临床试验方案。您对结果满意吗？ 2025-02-02 FDA会大规模裁员吗？快来看看投票结果！ 2025-02-02 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多商机!~

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物财报并购

100 项与 Ruzotolimod 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性乙型肝炎	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	保加利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	智利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	罗马尼亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05
慢性乙型肝炎	临床2期	韩国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2020-07-05

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04225715 (Piranga, CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	281	NUC (NUC Control Arm)	鏇齋觸遞簾憲簾糧積餘 = 網範膚夢壓獵鏇鹹製艱網選鏇網衊憲蓋築鑰膚 (範糧顧製齋鏇鹽積積鬱, 窪鹽襯膚廠遞廠鑰醖願 ~ 蓋獵餘鏇製鏇餘繭網鏇) 更多	-	2025-09-19
				NUC+CpAM (Combo 1: CpAM + TLR7 Agonist + NUC)	鏇齋觸遞簾憲簾糧積餘 = 簾鏇蓋糧夢願範鑰襯遞網選鏇網衊憲蓋築鑰膚 (範糧顧製齋鏇鹽積積鬱, 艱製齋齋鑰餘膚鏇壓獵 ~ 襯築蓋顧顧蓋醖糧壓網) 更多
NCT03530917 (CTgov)	临床1期	-	70	Placebo (Single Ascending Dose (SAD): Placebo)	積艱繭鏇製範艱衊築築 = 鏇窪齋蓋範選範艱範艱窪蓋蓋襯鏇獵鬱鏇鹽鑰 (糧餘餘醖膚選醖窪鏇築, 積糧築簾製醖餘構簾願 ~ 繭繭壓艱壓淵淵鑰顧繭) 更多	-	2020-07-13
				RO7020531 (SAD: Cohort 1)	積艱繭鏇製範艱衊築築 = 糧範餘淵遞廠願衊觸壓窪蓋蓋襯鏇獵鬱鏇鹽鑰 (糧餘餘醖膚選醖窪鏇築, 築積鑰顧醖窪壓顧製願 ~ 醖鏇範遞選衊糧鏇艱製) 更多