A Phase 1, Dose Escalation, Safety and Tolerability Study of NX-2127, a Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Adults With Relapsed/Refractory B-cell Malignancies

This is a first-in-human Phase 1a/1b multicenter, open-label oncology study designed to evaluate the safety and anti-cancer activity of NX-2127 in patients with advanced B-cell malignancies.

开始日期2021-05-05

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

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2025-05-01·American Journal of Clinical Oncology

Bruton Tyrosine Kinase Degraders

Review

作者: Sabakhtarishvili, Giorgi ; Alshebli, Mouza ; Tabbara, Imad A. ; Bajwa, Omer

Bruton tyrosine kinase (BTK) is a key enzyme involved in B-cell development and signaling, making it a crucial target in the treatment of B-cell malignancies, such as chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. While BTK inhibitors (BTKi), such as ibrutinib, have been effective, resistance—both intrinsic and acquired—poses a significant challenge, often associated with BTK mutations like C481S. To address this, novel BTK degraders have been developed, leveraging proteolysis-targeting chimeras to selectively degrade both wild-type and mutant BTK forms. This approach offers a promising strategy to overcome BTKi resistance.Agents such as NRX-0492, BGB-16673, NX-5948, NX-2127, HZ-Q1060, ABBV-101, and AC676 have shown significant BTK degradation in preclinical and early clinical trials. NRX-0492 demonstrated over 90% BTK degradation with sustained pharmacodynamic effects, whereas BGB-16673 achieved clinical responses in 67% of patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Similarly, NX-5948 and NX-2127 showed potent BTK degradation, with NX-2127, in addition, targeting immunomodulatory proteins, resulting in partial and stable responses in chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma patients. HZ-Q1060, a preclinical candidate, displayed rapid and sustained BTK degradation in vivo. Early-phase trials of ABBV-101 and AC676 are also showing promising results.These BTK degraders have demonstrated favorable safety profiles, with manageable adverse events, and offer a novel therapeutic avenue for patients with BTKi-resistant malignancies. As clinical trials progress, these degraders hold the potential to significantly enhance treatment outcomes, offering a new frontier in personalized cancer therapy.

2025-05-01·European Journal of Medicinal Chemistry

Design, synthesis, and biological evaluation of novel BTK-targeting proteolysis targeting chimeras (PROTACs) with enhanced pharmacokinetic properties

Article

作者: Xie, Qiong ; Wang, Yonghui ; Yu, Xufen ; Wang, Jin ; Tian, Xinjian ; Su, Huahua ; Liu, Jing ; Cao, Tao ; Xiang, Jianpin ; Lin, Ying

Bruton's tyrosine kinase (BTK) has been an attractive target in the B-cell malignancies. Significant progress has been achieved in developing effective BTK-targeting small-molecule inhibitors and proteolysis targeting chimeras (PROTACs). Based on noncovalent inhibitor ARQ-531, we previously developed two potent BTK PROTACs 6e and SC-3e, which exhibited poor pharmacokinetic property. Herein, we present our extensive structure-activity relationship (SAR) studies focused on BTK binder, linker and cereblon (CRBN) ligand of SC-3e, resulting in two novel BTK PROTACs FDU28 (compound 25) and FDU73 (compound 27). Compounds 25 and 27 selectively induced rapid and robust degradation of wild type (WT) and C481S mutant BTK in a concentration-, time- and ubiquitin-proteasome system (UPS)-dependent manner without affecting CRBN neo-substrates. Furthermore, compound 27 displayed excellent cell antiproliferative activities, metabolic stability in mouse liver microsomes and improved bioavailability in mice. Overall, 27 is a highly effective and selective BTK degrader that is suitable for in vivo efficacy investigations.

2024-08-01·Leukemia

Mutation in Bruton Tyrosine Kinase (BTK) A428D confers resistance To BTK-degrader therapy in chronic lymphocytic leukemia

Article

作者: Kipps, Thomas J ; Wang, Huan-You ; Wong, Richard L ; Choi, Michael Y

AbstractTargeting BTK has profoundly changed the face of CLL treatment over the past decade. Iterative advances in the cat and mouse game of resistance and redesign have moved BTK inhibitors from covalent to non-covalent and now targeted protein degraders. However, contrary to the presumption that protein degraders may be impervious to mutations in BTK, we now present clinical evidence that a mutation in the kinase domain of BTK, namely A428D, can confer disease resistance to a BTK degrader currently in clinical trials, that is BGB-16673. Modeling of a BTK A428D mutation places a negatively charged aspartic acid in place of the hydrophobic side chain of alanine within the binding pocket of another BTK-degrader in clinical development, namely NX-2127, suggesting that CLL cells with BTK A428D also may be resistant to NX-2127, as they already are known to be with either non-covalent or covalent inhibitors of BTK. Consequently, the two BTK degraders furthest advanced in clinical trials potentially may select for CLL cells with BTK A428D that are resistant to all approved BTKi’s.

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2025-04-28

·药学进展

行业动态|科研实力获国际认可！正大天晴2款创新药临床前研究亮相2025 AACR

“点击蓝字关注我们科研实力获国际认可！正大天晴2款创新药临床前研究亮相2025 AACR PPS 当地时间4月25日，第116届美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥开幕。正大天晴2款创新药——四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TQB3002、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂TQB3019的临床前研究被大会收录，意味着研究设计、数据质量和创新性通过了国际同行评审，是对公司科研团队能力的认可。1.研究背景及结论EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治疗手段，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床难题，如由第一代EGFR-TKI耐药产生的T790M突变，以及接受第三代EGFR-TKI治疗后产生的新型C797S耐药突变，耐药问题的出现不断促进新一代EGFR-TKIs的设计与开发。TQB3002是一款全新大环类结构的小分子四代EGFR-TKI。临床前研究[1]显示，TQB3002具有抑制EGFR单突变（如L858R）、双突变（如L858R/T790M）及三突变（如L858R/T790M/C797S）的潜力，对三代EGFR-TKI耐药的C797S突变效果更优。TQB3002在临床前研究中还表现出良好的药代动力学（PK）特性、较低的药物相互作用（DDI）风险和较低的体外心脏毒性，且无明显安全担忧，具有较高的临床开发价值。TQB3002已于2024年相继获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可，目前正在中国开展Ⅰ期临床试验。2.关键数据及结果激酶活性和选择性：TQB3002对EGFR单/双突变激酶的IC50（半数抑制浓度）为0.034-0.12nM，优于奥希替尼；对奥希替尼耐药的C797S突变激酶的IC50为0.039-0.093nM，展现出针对耐药突变的强效抑制。抗细胞增殖活性：在EGFR三突变细胞系中，TQB3002具有较强抑制活性，IC50＜0.5nM；在EGFR单/双突变细胞系中，TQB3002的表现优于或相当于奥希替尼。体内抗肿瘤活性：在EGFR单/双/三突变的动物模型中，TQB3002均可剂量依赖性抑制肿瘤生长，且具有良好耐受性；在EGFR三突变PDX（人源肿瘤异种移植）模型中，TQB3002可在剂量≥7.5 mg/kg实现肿瘤退缩；在三突变裸鼠体内单剂量口服10mg/kg后，可抑制肿瘤组织内p-EGFR和p-ERK水平，作用持续至少10小时。 1.研究背景及结论布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂在临床上用于治疗多种血液瘤。但是BTK的多种突变，如BTK C481S、BTK L528W会导致已上市的共价和非共价抑制剂出现耐药。BTK蛋白降解剂作为新一代BTK靶向疗法，有望解决BTK上市药物的耐药问题。TQB3019是基于正大天晴蛋白降解剂技术平台（OAPD®）开发的一种强效、高选择性的口服BTK降解剂。临床前研究[2]显示，TQB3019对多种耐药突变（包括共价抑制剂的耐药突变C481X及非共价抑制剂的耐药突变T474I、L528W等）展现出广谱抑制活性，具有解决BTK抑制剂获得性耐药问题的潜力。TQB3019已于2025年4月获得中国IND批准，即将进入I期临床试验阶段。2.关键数据及结果降解活性：TQB3019在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8中以时间和剂量依赖性诱导BTK蛋白降解，与处于临床研究的BTK降解剂NX-5948的降解活性相当，优于NX-2127。激酶抑制活性与选择性：TQB3019优于其它BTK靶向抑制剂和降解剂。对BTK耐药突变细胞系的增殖抑制活性：在携带野生型BTK和临床耐药相关突变（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各细胞系，TQB3019均有较强的细胞增殖抑制活性，优于其它的小分子抑制剂和蛋白质降解剂，具有克服已上市的共价/非共价抑制剂由于BTK突变导致获得性耐药的潜力。体内抗肿瘤活性：在BTK野生型TMD-8异种移植瘤模型中，TQB3019可剂量依赖性抑制肿瘤生长，30mg/kg剂量下出现肿瘤消退。各剂量组小鼠耐受良好未出现体重显著下降。成药性和体外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和体外安全性。蛋白质降解选择性：TQB3019对BTK具有高度的降解选择性，对具有潜在安全性风险的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均无明显降解作用。参考文献：[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.文章来源：正大天晴美编排版：覃冰冰文章审核：杜雪丽覃冰冰罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟

AACR会议临床1期临床结果临床2期申请上市

2025-04-27

·正大天晴药业集团

科研实力获国际认可！正大天晴2款创新药临床前研究亮相2025 AACR

当地时间4月25日，第116届美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥开幕。正大天晴2款创新药——四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TQB3002、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂TQB3019的临床前研究被大会收录，意味着研究设计、数据质量和创新性通过了国际同行评审，是对公司科研团队能力的认可。1.研究背景及结论EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治疗手段，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床难题，如由第一代EGFR-TKI耐药产生的T790M突变，以及接受第三代EGFR-TKI治疗后产生的新型C797S耐药突变，耐药问题的出现不断促进新一代EGFR-TKIs的设计与开发。TQB3002是一款全新大环类结构的小分子四代EGFR-TKI。临床前研究[1]显示，TQB3002具有抑制EGFR单突变（如L858R）、双突变（如L858R/T790M）及三突变（如L858R/T790M/C797S）的潜力，对三代EGFR-TKI耐药的C797S突变效果更优。TQB3002在临床前研究中还表现出良好的药代动力学（PK）特性、较低的药物相互作用（DDI）风险和较低的体外心脏毒性，且无明显安全担忧，具有较高的临床开发价值。TQB3002已于2024年相继获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可，目前正在中国开展Ⅰ期临床试验。2.关键数据及结果·激酶活性和选择性：TQB3002对EGFR单/双突变激酶的IC50（半数抑制浓度）为0.034-0.12nM，优于奥希替尼；对奥希替尼耐药的C797S突变激酶的IC50为0.039-0.093nM，展现出针对耐药突变的强效抑制。·抗细胞增殖活性：在EGFR三突变细胞系中，TQB3002具有较强抑制活性，IC50＜0.5nM；在EGFR单/双突变细胞系中，TQB3002的表现优于或相当于奥希替尼。·体内抗肿瘤活性：在EGFR单/双/三突变的动物模型中，TQB3002均可剂量依赖性抑制肿瘤生长，且具有良好耐受性；在EGFR三突变PDX（人源肿瘤异种移植）模型中，TQB3002可在剂量≥7.5 mg/kg实现肿瘤退缩；在三突变裸鼠体内单剂量口服10mg/kg后，可抑制肿瘤组织内p-EGFR和p-ERK水平，作用持续至少10小时。1.研究背景及结论布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂在临床上用于治疗多种血液瘤。但是BTK的多种突变，如BTK C481S、BTK L528W会导致已上市的共价和非共价抑制剂出现耐药。BTK蛋白降解剂作为新一代BTK靶向疗法，有望解决BTK上市药物的耐药问题。TQB3019是基于正大天晴蛋白降解剂技术平台（OAPD®）开发的一种强效、高选择性的口服BTK降解剂。临床前研究[2]显示，TQB3019对多种耐药突变（包括共价抑制剂的耐药突变C481X及非共价抑制剂的耐药突变T474I、L528W等）展现出广谱抑制活性，具有解决BTK抑制剂获得性耐药问题的潜力。TQB3019已于2025年4月获得中国IND批准，即将进入I期临床试验阶段。2.关键数据及结果·降解活性：TQB3019在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8中以时间和剂量依赖性诱导BTK蛋白降解，与处于临床研究的BTK降解剂NX-5948的降解活性相当，优于NX-2127。·激酶抑制活性与选择性：TQB3019优于其它BTK靶向抑制剂和降解剂。·对BTK耐药突变细胞系的增殖抑制活性：在携带野生型BTK和临床耐药相关突变（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各细胞系，TQB3019均有较强的细胞增殖抑制活性，优于其它的小分子抑制剂和蛋白质降解剂，具有克服已上市的共价/非共价抑制剂由于BTK突变导致获得性耐药的潜力。·体内抗肿瘤活性：在BTK野生型TMD-8异种移植瘤模型中，TQB3019可剂量依赖性抑制肿瘤生长，30mg/kg剂量下出现肿瘤消退。各剂量组小鼠耐受良好未出现体重显著下降。·成药性和体外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和体外安全性。·蛋白质降解选择性：TQB3019对BTK具有高度的降解选择性，对具有潜在安全性风险的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均无明显降解作用。参考文献：[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.声明：1.新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。2.本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。3.本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。● 全国人大常委会副委员长武维华一行到正大天晴调研● 派安普利单抗两大适应症获美国FDA批准！● 12项口头报告创中国药企最高纪录，正大天晴多瘤种创新管线闪耀2025ASCO● 双适应症申报获受理！贝莫苏拜方案“头对头”优于替雷联合化疗、覆盖Ⅲ期肺癌巩固治疗

AACR会议临床1期临床结果临床2期

2025-03-22

·同写意

百济神州“铁索横江”

4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！百济神州副总裁、生物学负责人沈宇将在本次大会上作报告《Where to go with ADCs after the TOPi gold rush？》，敬请期待！ BTK靶点远未到终局。前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。这究竟是一场怎样的智勇较量？ 1 新的风暴已经出现 BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。 2 祭出“后手棋” 祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。 3 血液瘤王者“守正出奇” 百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。 2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。 — 结语 — 为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方 3.平安证券、国投证券、国海证券研报关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 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抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体临床3期引进/卖出

100 项与 Zelebrudomide 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
滤泡性淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
套细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
边缘区B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
原发性中枢神经系统淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
小淋巴细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05
巨球蛋白血症	临床1期	美国	Nurix Therapeutics, Inc.	2021-05-05

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04830137 (NX-2127-001, ASH2023) 人工标引	临床1期	B细胞恶性肿瘤	47	NX-2127	(網糧繭鬱願窪願鹹構遞) = 鏇餘獵構壓遞觸醖鏇壓網鏇築範夢鹹繭顧繭鹽 (築鹹願艱遞憲廠夢鏇艱 ) 更多	积极	2023-12-11
NCT04830137 (NX-2127-001, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	28	NX-2127	(夢鹽鹹膚選繭簾觸夢築) = 遞鹹衊繭衊艱積獵鏇齋獵築艱膚鹽鹽蓋艱觸範 (艱鹽積襯顧選顧構壓製 )	积极	2022-11-15
NCT04830137 (NX-2127-001, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	28	NX-2127 (CLL)	(艱顧鑰憲繭鹹遞襯積餘) = 鹽襯顧範艱顧膚製鹽餘鹹壓憲艱範壓鹹襯選糧 (鹽蓋廠繭衊廠醖範獵淵 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	-	NX-2127 (Dose Escalation)	(夢遞醖遞範築鹽窪壓壓) = 窪選繭製壓鏇遞鹽顧襯築築襯醖範遞構膚衊築 (窪衊憲衊觸鏇簾壓網夢 ) 更多	积极	2022-09-20
NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	-	NX-2127	(鏇選憲蓋選製齋膚鏇醖) = multiple confirmed response 網選願窪鹽壓選衊齋醖 (廠鬱齋顧壓構鹹醖顧築 )	积极	2022-05-26
NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	B细胞恶性肿瘤	-	NX-2127	(鏇範鹽願夢壓選廠鏇鏇) = no dose limiting toxicities (DLTs) observed at the 100 mg and 200 mg dose levels 簾鏇獵壓願獵膚鑰鹹壓 (憲蓋構齋淵遞蓋積簾憲 )	积极	2021-10-27