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一、行业概述01 蛋白降解基于两大降解系统有超10种技术路径蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统：蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系统，现有多种技术路径开展相关研究并进入临床，最为人所熟知的是PROTAC和分子胶。蛋白酶体途径：可选择性的降解带有泛素标签的蛋白质，负责降解受损、未折叠和无用的蛋白质，约有80%的蛋白由泛素-蛋白酶体系统（UPS）完成降解。UPS 系统包括（Ub）、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、26S 蛋白酶体和底物蛋白。泛素是一个由76个氨基酸组成的多肽，广泛存在于各类真核细胞中。泛素经E1的活化后可和E2结合，随后在E3的催化下和底部蛋白上的赖氨酸残基结合，带上泛素标签的底物蛋白随后被26S蛋白酶体识别并降解。溶酶体途径：通过内吞作用、吞噬作用或自噬作用三种方式进行蛋白降解。内吞作用中，细胞表面蛋白经过内吞作用到达内体，被溶酶体降解或被运送到质膜或其他细胞器进行回收。在吞噬途径中，细胞吞噬大型细胞外颗粒，如入侵的病原体和死亡细胞，由溶酶体降解。自噬作用中，错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器和细胞内病原体，由自噬-溶酶体途径清除。PROTAC和分子胶属于基于泛素-蛋白酶体蛋白降解系统中较为成熟、有商业进展的蛋白降解技术。溶酶体蛋白降解途径中，蛋白降解技术的成熟度和商业进展仍十分有限，处于技术发展的早期阶段。蛋白降解技术的主要应用在肿瘤领域，同时自身免疫、神经系统疾病等方向也有所进展。随着对内吞-溶酶体和自噬-溶酶体降解途径的深入研究，近年来出现了通过溶酶体途径的靶向蛋白降解（TPD）策略，如 LYTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、双特异性适配体嵌合体和 AUTOTAC 等。与只能降解某些细胞内蛋白质的基于蛋白酶体的TPD相比，基于溶酶体的TPD具有去除蛋白质聚集体、损坏多余的细胞器、膜和细胞外蛋白质的潜力。02  靶向蛋白降解成药优势与挑战蛋白降解对比其他药物类型，如单抗、核酸药物、DNA药物等具有显著的综合优越性。蛋白降解本质为一类小分子药物，与传统小分子相比，PROTAC的作用机制不是影响蛋白的功能，而是介导靶蛋白的降解（“事件驱动”药理学），不需要强作用于活性位点，只需要介导目标蛋白（POI）与E3泛素连接酶的短暂相互作用，诱导E3-降解剂-POI三元复合物的形成，从而靶向一些传统上认为的“不可成药”靶点。 PROTAC循环催化能力使其能够催化多个POI的降解，较低的剂量就能达到和保持其药效。由于短暂的靶蛋白接触足以使POI降解，PROTAC可能不太容易受到靶蛋白结合亲和力降低的突变的影响，因此，PROTAC有可能克服小分子药物耐药性的问题。蛋白降解分子设计的最大挑战是潜在降解剂候选物的发现过程仍然是经验性的，不过随着理性设计的进步，PROTAC分子已逐渐成药。PROTAC分子量一般在700~1200之间，这使得它们的水溶性、透膜能力与（口服）生物利用度相对较差。由于E3泛素连接酶在正常组织和疾病部位的非选择性表达，导致PROTAC的脱靶活性，从而可能引起副作用的发生。另外，细胞内较高浓度的PROTAC倾向于形成POI-降解剂的二元复合物，而不是形成三元复合物，产生Hook效应，从而降低靶蛋白的降解活性，并阻碍了其体内剂量的合理设计。03  20年积淀，即将迎来上市曙光以PROTAC为代表的小分子蛋白降解发展历程已超过20年：1999年蛋白降解概念首次被提出，2001年Craig Crews教授课题组首次提出PROTAC，研究人员设计了人造分子并命名为“Protac-1”，人造分子能够将目标蛋白引导至E3连接酶附近，利用泛素介导的蛋白降解系统进行降解。随后，更多类似的分子被开发出来，但是这些分子存在各类问题，仍无法真正意义上的成药。2010-2014年，沙利度胺被发现可以诱导IKZF1/3蛋白和E3连接酶的连接，从而实现对前者的降解。2019年，首个PROTAC药物靶向AR的降解剂ARV-110获批进入1期临床试验，2020年，首个PROTAC药物发布临床结果，PROTAC概念得到印证，ARV-110进入临床2期。2019年至2022年期间，AUTEC\ATTEC\LYTAC\AbTAC\双机制降解机制\GlueTAC\AUTOTAC 等更多的蛋白降解机制相继提出，多个旨在降解致病蛋白的分子进入临床。2024-2025年多款分子胶与PROTAC药物在肿瘤与自免方面显示优异药效结果。2025年6月全球首款PROTAC分子申请上市，为生物技术公司Arvinas与制药巨头辉瑞联合开发的Vepdegestrant（曾用名ARV-471），至此，PROTAC领域将突破性的迎来第一个上市药物。二、分子胶与PROTAC技术简析目前蛋白降解剂进度靠前的两种技术路径是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）与分子胶（molecular glue） ，分子胶代表药物包括来那度胺（BMS），此前已获批上市，但受限于分子胶水从头研发难度较大，目前分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子1/3）上，PROTAC 的代表药物是 Arvinas 开发的治疗乳腺癌的 ARV-471（靶向雌激素受体 ERα），已申请美国上市。PROTAC是一种高度模块化的药物范式。PROTAC是一种双功能分子，由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募E3泛素连接酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白和 E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋白酶体降解。 分子胶是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体。从机理上看，分子胶可以诱导形成目标蛋白-分子胶水-E3 酶（或其他酶）的三元复合物，在已被 FDA 批准的药物中沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）均属于分子胶。PROTAC研发路径更加明确，分子胶水成药性更好。构造上PROTAC与ADC药物均是双功能分子，且均属于高度模块化的药物范式，理论上替换靶向目标蛋白或E3酶的配体可开发出靶向不同蛋白的PROTAC。相比之下，分子胶水主要依靠偶然发现，目前已获批的三款分子胶水的具体作用机制是在其获批后才被揭示的，如何重头设计一款分子胶是业界有待解决的瓶颈问题。PROTAC分子由靶蛋白配体、连接子、E3连接酶配体三部分组成，每部分的优化直接影响其性能。 PROTAC分子设计策略01  靶点选择根据PROTAC独特的、“事件驱动”的作用机制，靶点的选择通常可以参考如下：1) 经典的“不可成药”靶点。传统上“不可成药”靶点，如KRAS、STAT3、STAT6等，已有报道成功地使用蛋白降解剂进行了降解。2) 耐药突变靶点。肿瘤靶向治疗的耐药性通常是由于突变导致的，这些突变可能损害了传统小分子抑制剂与靶蛋白的结合和/或导致靶蛋白的过度表达，PROTAC可以成功地靶向这类靶蛋白，如BTK的C481S突变。3) 基因扩增和/或蛋白过表达。如转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 对雄激素受体 (AR) 的持续依赖，由抗雄激素治疗的突变和过表达驱动，再加上该靶点已知的临床有效性，因此临床研究中的PROTAC很多选择AR作为靶点。4) 具有不同异构体表达或定位的靶点。由于蛋白家族中异构体结合位点的高度同源性，用小分子抑制剂实现异构体选择性具有一定的挑战性，而研究发现即使选择非选择性靶蛋白结合配体设计的PROTAC，也可能表现出异构体的特异性降解，例如从双重CDK4/6抑制剂中开发出选择性CDK4或CDK6降解剂。5) 脚手架蛋白。脚手架蛋白通过招募其他蛋白形成复合物而转导信号，而不是通过自身的催化活性来发挥其功能，因此很难用传统的小分子直接靶向。6) 蛋白聚集。蛋白质聚集与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病，蛋白降解方法也正在这一领域进行探索。02 POI配体的选择POI配体的选择对于PROTAC的成功设计也是至关重要的。通常选择POI配体的溶剂暴露区域作为Linker连接位点，以尽量减少Linker和E3配体对PROTAC-POI结合的干扰。传统的小分子通过直接作用于靶蛋白表面具有一定深度的蛋白结合口袋（binding pocket）来调节蛋白功能。据统计，人类超过80%的蛋白属于“不可成药”靶点。通常“不可成药”靶点蛋白表面平坦光滑，传统小分子难以寻找到有效的结合位点（binding site）。虽然PROTAC技术理论上能靶向许多以前被认为是“不可成药”的靶点，但目前突破点还是会首选一些经过验证的靶点，比如以研究比较深入且具有很好潜力的抑制剂作为POI配体的设计源头。03  Linker靶蛋白与E3连接酶配体之间使用的Linker类型和长度是至关重要的，大致可分为两类：柔性linker和相对刚性linker。柔性linker是应用最广泛的类型，通常使用不同长度的烷基或聚乙二醇 (PEG) Linker，以确定靶蛋白和E3连接酶之间的最佳距离。在某些情况下，Linker在三元复合物中不只起到连接作用，还可以与蛋白表面形成接触。04  E3连接酶与配体目前靶向蛋白降解剂广泛使用的两种E3连接酶是 von Hippel-Lindau (VHL) 和cereblon (CRBN) ，主要原因包括：首先，VHL和CRBN可以使用现有的、容易获得的小分子结合配体，且具有适合Linker连接的结构位点；其次，VHL和CRBN可以灵活稳定地降解各种靶蛋白；第三，VHL和CRBN的表达相对普遍，能够实现高水平的系统性蛋白降解。 E3连接酶是影响PROTAC药物体内药代动力学的重要因素之一, CRBN PROTAC具有>30%的口服生物利用度, 而VHL PROTAC最高仅达到2%~3%, 与VHL配体相比, CRBN配体具有更好的类药特性, 在口服生物利用度方面表现更好。一些已进入临床试验的药物和CRBN调节剂的出现, 表示CRBN正在成为设计高活性PROTAC分子的首选E3连接酶。三、商业化进程01  蛋白质降解领域重磅交易频现自2019年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易。2019年，靶向蛋白降解领域的明星企业Arvinas旗下两款在研PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体ER)、ARV-110（靶向雄激素受体 AR）先后启动临床实验，引发了MNC对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、默沙东、BMS等大型MNC先后进行相应布局。随着2022年12月ARV-471的III期临床研究启动，靶向蛋白技术这一技术平台正进入概念验证的关键性阶段，关注度进一步提升。02  三款上市药物情况截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。03  四大上市龙头公司数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理，药智数据（1）Arvinas：提交全球首个申报上市的PROTAC药物Arvinas作为蛋白降解领域的先驱，是Protac管线推进最快的公司，由Protac鼻祖Craig Crews教授创办。覆盖的领域包括肿瘤和神经退行性疾病。目前有三款药物进入临床阶段，分别是靶向AR的ARV-110/ARV-766和ER的ARV-471。2025年6月6日，Arvinas宣布已联合辉瑞向FDA递交Vepdegestrant的上市申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌药物治疗的携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物。此次NDA主要是基于III期VERITAC-2研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验（n=624），评估了Vepdegestrant（200mg，口服，每日1次）对比氟维司群（500mg，肌肉注射，每月1次）治疗既往接受过治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，在全人群中，Vepdegestrant组和氟维司群组患者的PFS无显著性差异（3.7个月 vs 3.6个月，HR=0.83，P=0.0358）。在携带ESR1突变的亚组中，Vepdegestrant组患者的PFS较氟维司群组显著延长（5.0个月 vs 2.1个月，HR=0.57，P=0.0001）。（2）Kymera：领跑自免领域PROTAC药物作为2016年成立、继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业，Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月25日以每股20美元在纳斯达克上市，总融资约1.998亿美元。2025年6月2日，Kymera Therapeutics公布核心管线STAT6抑制剂KT-621的一期临床健康志愿者数据，KT-621之前，STAT6仍然属于不可成药靶点，只有降解剂有潜力充分抑制该通路，达到Dupixent类似的抑制效应。数据显示1.5mg剂量组血液STAT6降解幅度超过90%，多剂量MAD在50mg以上剂量组实现血液STAT6完全降解，Th2生物标志物表现与Dupixent类似或更优。Kymera计划2025年四季度启动特应性皮炎2b期临床，2026年一季度启动哮喘2b期临床。NurixNurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。DELigase 平台支持他们强大的药物发现管线，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子。Nurix公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品有NX-2127、NX-5948和NX-1607等。C4 TherapeuticsC4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4。C4分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。四、国内外管线盘点根据较早的PROTAC 在线数据库(PROTAC-DB)显示，研究最多的靶标是：雌激素受体 (ER)、雄激素受体 (AR)、BTK、ALK、BCR-ABL 和 BRD4，基于这一系列靶标开发的 PROTAC占总数的近30%。从E3连接酶的角度来看，绝大多数 PROTAC仅使用两种E3连接酶：CRBN（1363 个 PROTAC）和VHL（733个PROTAC）。自2019年两种小分子PROTAC降解剂进入临床试验后，许多其他小分子PROTAC也陆续进入临床研究，主要用于肿瘤的治疗研究，此外还涉及免疫炎症性疾病、神经退行性疾病等适应症。截至目前，国内外共有超60个已进入了临床研究阶段，研究较多的靶点包括AR、ER、BTK、EGFR、IRAK4等。据不完全统计，截至2025年5月，部分全球临床2期及以上管线情况如下：据不完全统计，截至2025年5月，部分全球临床1期管线情况如下：标新生物（Gluetacs Therapeutics）是一家专注于研发口服蛋白降解小分子药物的生物医药公司，为上海科技大学孵化的首家生物医药公司，成立于2020年2月，2021年3月正式运营，由多名在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立。公司拥有自主知识产权的分子胶降解剂（GLUE）和双机制降解剂（GLUETAC）开发平台，并拥有申请和授权不同国家该领域专利近百项，具备独具特色的差异化技术路线和发展战略。公司现已自主建立人工智能虚拟筛选平台、体外药效筛选平台、药代动力学平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物药效模型平台，实现了完备的全流程药物研发体系建设。标新生物自从2021年3月正式运营以来，成功推动两个候选药物进入临床试验，充分验证和体现了GlueTacs®平台快速发现候选药物和管线推进的能力。免责声明：本文仅供阅读者参考。在任何情况下，本文信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，也不作为任何法律文件，本机构不对任何人因使用文中内容所导致的一切直接或间接的损失及后果承担任何责任。本文基于本机构认为可靠且已公开的信息，若涉及版权问题，请权利人立即与我们联系，我们将及时更正、删除相关内容。本机构力求但不保证上述信息的客观性、准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更。在不同时期，本机构均可能发出与本文所载资料、意见及推测不一致的信息或做出与本文所载资料、意见及推测不一致的投资及交易行动。本机构及关联机构可能会与文中提及公司或其他法律主体存在股权、债权或其他交易关系，请阅读者在使用本文信息时参考。本文著作权归原作者所有。商业转载请联系原作者获得授权，非商业转载请注明出处。