A Phase 1, Dose Escalation, Safety and Tolerability Study of NX-2127, a Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Degrader, in Adults With Relapsed/Refractory B-cell Malignancies

This is a first-in-human Phase 1a/1b multicenter, open-label oncology study designed to evaluate the safety and anti-cancer activity of NX-2127 in patients with advanced B-cell malignancies.

开始日期2021-05-05

申办/合作机构

Nurix Therapeutics, Inc.

100 项与 NX-2127 相关的临床结果

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100 项与 NX-2127 相关的转化医学

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100 项与 NX-2127 相关的专利（医药）

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项与 NX-2127 相关的文献（医药）

2024-02-02·Science (New York, N.Y.)

Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127.

Article

作者: Skye Montoya ; Jessie Bourcier ; Mark Noviski ; Hao Lu ; Meghan C Thompson ; Alexandra Chirino ; Jacob Jahn ; Anya K Sondhi ; Stefan Gajewski ; Ying Siow May Tan ; Stephanie Yung ; Aleksandra Urban ; Eric Wang ; Cuijuan Han ; Xiaoli Mi ; Won Jun Kim ; Quinlan Sievers ; Paul Auger ; Hugo Bousquet ; Nivetha Brathaban ; Brandon Bravo ; Melissa Gessner ; Cristiana Guiducci ; James N Iuliano ; Tim Kane ; Ratul Mukerji ; Panga Jaipal Reddy ; Janine Powers ; Mateo Sanchez Garcia de Los Rios ; Jordan Ye ; Carla Barrientos Risso ; Daniel Tsai ; Gabriel Pardo ; Ryan Q Notti ; Alejandro Pardo ; Maurizio Affer ; Vindhya Nawaratne ; Tulasigeri M Totiger ; Camila Pena-Velasquez ; Joanna M Rhodes ; Andrew D Zelenetz ; Alvaro Alencar ; Lindsey E Roeker ; Sanjoy Mehta ; Ralph Garippa ; Adam Linley ; Rajesh Kumar Soni ; Sigrid S Skånland ; Robert J Brown ; Anthony R Mato ; Gwenn M Hansen ; Omar Abdel-Wahab ; Justin Taylor

Increasing use of covalent and noncovalent inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (BTK) has elucidated a series of acquired drug-resistant BTK mutations in patients with B cell malignancies. Here we identify inhibitor resistance mutations in BTK with distinct enzymatic activities, including some that impair BTK enzymatic activity while imparting novel protein-protein interactions that sustain B cell receptor (BCR) signaling. Furthermore, we describe a clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader, NX-2127, that can bind and proteasomally degrade each mutant BTK proteoform, resulting in potent blockade of BCR signaling. Treatment of chronic lymphocytic leukemia with NX-2127 achieves >80% degradation of BTK in patients and demonstrates proof-of-concept therapeutic benefit. These data reveal an oncogenic scaffold function of mutant BTK that confers resistance across clinically approved BTK inhibitors but is overcome by BTK degradation in patients.

2024-02-01·Journal of medicinal chemistry

Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies.

Article

作者: Daniel W Robbins ; Mark A Noviski ; Ying Siow Tan ; Zef A Konst ; Aileen Kelly ; Paul Auger ; Nivetha Brathaban ; Robert Cass ; Ming Liang Chan ; Ganesh Cherala ; Matthew C Clifton ; Stefan Gajewski ; Timothy G Ingallinera ; Dane Karr ; Daisuke Kato ; Jun Ma ; Jenny McKinnell ; Joel McIntosh ; Jeff Mihalic ; Brent Murphy ; Jaipal Reddy Panga ; Ge Peng ; Janine Powers ; Luz Perez ; Ryan Rountree ; Austin Tenn-McClellan ; Arthur T Sands ; Dahlia R Weiss ; Jeffrey Wu ; Jordan Ye ; Cristiana Guiducci ; Gwenn Hansen ; Frederick Cohen

Bruton's tyrosine kinase (BTK), a member of the TEC family of kinases, is an essential effector of B-cell receptor (BCR) signaling. Chronic activation of BTK-mediated BCR signaling is a hallmark of many hematological malignancies, which makes it an attractive therapeutic target. Pharmacological inhibition of BTK enzymatic function is now a well-proven strategy for the treatment of patients with these malignancies. We report the discovery and characterization of NX-2127, a BTK degrader with concomitant immunomodulatory activity. By design, NX-2127 mediates the degradation of transcription factors IKZF1 and IKZF3 through molecular glue interactions with the cereblon E3 ubiquitin ligase complex. NX-2127 degrades common BTK resistance mutants, including BTK^C481S. NX-2127 is orally bioavailable, exhibits in vivo degradation across species, and demonstrates efficacy in preclinical oncology models. NX-2127 has advanced into first-in-human clinical trials and achieves deep and sustained degradation of BTK following daily oral dosing at 100 mg.

项与 NX-2127 相关的新闻（医药）

2024-04-06

·精准药物

【Science】新型PROTAC降解剂解决BTK抑制剂耐药性问题

本文分享蛋白降解公司RURIX和迈阿密大学米勒医学院等多家单位合作，研究了PROTAC分子RX-2127临床前和临床早期的研究，阐明了PROTAC分子对抗BTK抑制剂耐药的作用机制及其在分子开发中的优势。成果发表于今年Science杂志。Bruton酪氨酸激酶 (BTK，Bruton’s tyrosine kinase) 是一种对 B 淋巴细胞这种免疫细胞的生存至关重要的蛋白质。目前已有的三代BTK抑制剂彻底改变了 B 细胞恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病 (CLL)）的治疗。然而，一些患者通过获得性 BTK 突变产生耐药性。文章中详细描述了这些突变的性质，其中一些突变会诱导 BTK 的支架功能，从而实现 B 细胞受体 (BCR) 信号传导。并开发出了PROTAC分子降解剂 NX-2127，它同时可靶向野生型和突变型 BTK，并为 CLL 患者提供临床益处。BTK 介导 B 细胞活化、增殖和 BCR 下游信号传导。共价 BTK 抑制剂（例如伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼（百济的明星药物））可结合 BTK 中的半胱氨酸 481 (C481)，从而阻止 BTK 下游底物的自磷酸化和磷酸化。但是C481突变会损害抑制剂结合。BTK 的非共价抑制剂（例如吡托替尼和尼姆替尼）不需要与 C481 结合，因此可以克服 C481 突变介导的耐药性。但是，BTK 中其他残基的获得性突变也会导致耐药。此外有研究报告表明，BTK 的耐药性突变中，有的突变会导致其激酶活性丧失，但不会影响下游效应，这表明这些突变可能是新形态的，并赋予 BTK 独立于其催化活性的支架功能。为了更好地了解 BTK 药物耐药突变的耐药机制，文中全面评估了全长 BTK 野生型和八种复发性药物耐药突变体的活性。酶活性测量确定了两组不同的突变体：激酶功能激活（T474I 和 C481S）和激酶功能受损（M437R、V416L、L528W、C481F、C481Y 和 C481R）。进一步的实验表明，这些活性削弱型BTK激酶的突变仍然允许下游 BCR 信号传导——例如 PLC-γ2 依赖性钙通量和核因子 κB (NF-κB) 激活——表明 BTK 激酶受损突变细胞中存在替代的 BCR 信号传导机制（图1）。图1. BTK的耐药各种突变及酶活数据，而激酶受损的BTK突变同样持续了B细胞受体下游信号传导。(A)免疫印迹分析WT或突变体BTK V416L、T474L和L528W的TMD8细胞的下游信号。(B)BTK WT和突变体的激酶活性的酶活图。在FRET检测中，使用ATP浓度范围下肽底物酪氨酸磷酸化信号来测定激酶活性。对于BTK M437R、V416L和L528W，检测了更高的ATP浓度（500 mM）。(C)显示了每个BTK突变体蛋白产生信号（Km，ATP）和相对催化效率（kcat/Km）。(D)BTK耐药突变及其对BTK酶活性的影响示意图。接下来，为了针对这些不依赖激酶活性的抗性突变体，作者使用了靶向蛋白质降解。他们筛选了几种高亲和力 BTK 结合剂，以了解它们与基于酰亚胺的 cereblon (CRBN) 配体偶联时降解 BTK 的能力。这产生了几个HIT分子，然后通过基于结构的药物设计和药物化学进一步优化，直到获得一种强效、选择性和口服生物可利用的 BTK 降解剂 NX-2127（分子设计发表于药化顶刊JMC，另外单独分析）。NX-2127 可以结合 BTK 和 CRBN E3 泛素连接酶复合物，诱导 BTK、IKZF1 和 IKZF3 的多泛素化和蛋白酶体依赖性降解，这两者都是与 B 细胞增殖和活化有关的淋巴细胞转录因子（图 2，3）。图2. 测定NX-2127和多种抑制剂解离常数（Kd，SPR）和半抑制(/降解)浓度。图3. NX-2127降解BTK耐药突变蛋白，并消除BCR信号通路，导致恶性细胞死亡。(A)与WT（黄色，PDB:8GC7）和L528W突变体（蓝色，PDB:8GC8）BTK蛋白结合的晶体结构叠合。BTK活性位点，蛋白质显示为条带。配体和抗性突变位点以棒状表示，WT结构为浅红色，L528W突变体结构为紫色。p-环残基已被去除以保持可见性。(B)NX-2127hook（粉色）结合的BTK L528W突变体显示为灰色条带。(E)用NX-2127、BTK抑制剂和免疫调节药物处理72小时后，表达WT和突变体BTK的TMD8细胞的50%生长抑制（GI50）的热图。在体外，NX-2127 可与所有复发性耐药型 BTK 结合，而伊布替尼，与 BTK 突变体的结合能力受损。在表达野生型 BTK 或各种耐药型 BTK 突变体的 TMD8 细胞中，NX-2127 可降解所有形式的 BTK，并阻止 BCR 信号传导介导的钙反应。基于这些令人鼓舞的结果，启动了 NX-2127 的首次人体 I 期试验，试验对象为携带野生型和突变型 BTK 的复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤（包括 CLL）患者（NCT04830137）。在 23 名患者的数据截止时，使用 NX-2127 治疗导致所有患者的循环 B 细胞中 BTK 降解的速度和程度相似，无论其突变状态如何。对于 BTK 突变患者，BTK 降解与突变类型和酶活性水平无关（图 4 ）。图4. NX-2127治疗CLL患者BTK和IKZF1降解和临床反应。21例患者进行测序，20例患者进行了BTK降解评估，14例患者进行了疾病评估。(A)使用NX-2127治疗的不同类别BTK突变的CLL患者外周血中CD19+CD3−细胞的细胞内BTK水平。(B)在(A).患者中，肿瘤直径（SPD）乘积之和的最大变化百分比这些结果表明，靶向 BTK 的降解剂可能能够克服 BTK 抑制剂治疗时出现的多种耐药机制，并且可以适用于其他激酶抑制剂耐药性肿瘤。用NURIXPOSTER的总结，即NX-2127可突破传统抑制剂耐药、解决BTK骨架功能、以及双降解功能，除BTK外还通过CEREBLON降解 IKZF1/3（促进血液肿瘤发展，其他肿瘤可能需避免）。POSTER FROM Nurix本文得到Science的前瞻性评论(perspective)，还是Nature Reviews drug discovery杂志近期的研究亮点（Research highlights），并配了一张有意思的图片。图片来源：MirageC/Moment参考文献: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5798声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床结果

2024-04-02

·FierceBiotech

Gilead dives deeper into Nurix protein degrader collab, paying $15M for 2-year extension

Nurix Chief Scientific Officer Gwenn Hansen, Ph.D., said the biotech hopes to pluck further protein degraders for its partner. Gilead Sciences' collaboration with Nurix Therapeutics has already borne fruit in the form of one IRAK4 degrader. Now, the Big Biotech is handing over a further $15 million in the hope that prolonging the partnership will yield further bounty. Nurix first signed on with Gilead back in 2019 as part of a $2.35 billion biobucks deal centered on five protein degrader targets. A year ago, Gilead paid $20 million for the exclusive license to an IRAK4 degrader, dubbed NX-0479, which had stemmed from the deal. By extending the collaboration for a further two years, Nurix Chief Scientific Officer Gwenn Hansen, Ph.D., said today that the biotech hopes to deliver further protein degraders to its partner. “Gilead’s extension of the research period of this agreement is a testament to the productivity of our collaboration to date,” Hansen added in an April 2 release. “Most importantly, it increases the opportunity for additional clinical candidates and associated milestones to emerge from our work together with the Gilead team.” Financially, the agreement between the two companies has been good to Nurix. As well as a $45 million upfront payment when the deal was signed in 2019, the biotech has since received $70 million that encompasses both milestone payments and the initial license fee for NX-0479. Today’s announcement will deliver $15 million to Nurix straight away, with north of $2.4 billion in various development and commercial milestones still in play from the original deal. NX-0479—now known as GS-6791—aims to block downstream inflammatory receptors including toll-like receptors and IL-1 cytokine family of receptors by degrading IRAK4, an activator of the receptors. Protein degradation dissolves potentially problematic proteins by linking them to ubiquitin ligase, spurring protein degradation and turnover. Nurix has previously said that IRAK4 degradation could be used to treat inflammatory diseases like rheumatoid arthritis. Gilead’s latest show of faith in Nurix is another piece of good news for the biotech this spring. A month ago, the FDA lifted a partial hold on a phase 1 trial of its B-cell malignancy drug NX-2127, which had been stalled by the agency in November 2023 after Nurix flagged that it was planning to improve the therapy’s manufacturing process. Nurix’s other clinical-stage BTK degrader, NX-5948, is being studied in a phase 1 trial of adults with relapsed or refractory B-cell malignancies. The company expects to expand the study into patients with chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma this year. In September 2023, Seagen paid $60 million to Nurix to collaborate on degrader-antibody conjugates—a new class of antibody therapies that are also being pursued by the likes of Merck & Co.

引进/卖出临床1期蛋白降解靶向嵌合体抗体药物偶联物

2024-03-21

·精准药物

【首次公开】同类首创CBL-B抑制剂NX-1607的化学结构和初步研究数据

科研、新药研发进展推介（备注：单位+姓名） 2024年3月20日，Nurix Therapeutics（简称“Nurix”）在2024年召开的美国化学会（ACS）会议上，首次披露了 NX-1607 的最新研究发现和药物结构。NX-1607是第一个进入临床阶段的CBL-B 抑制剂，目前正在进行一项人体、多中心、开放标签、1a/1b 期剂量递增/扩展试验，以评估药物的安全性、耐受性、药代动力学/药效学 (PK/PD) 和初步研究结果。公司预计将在 2024 年展示NX-1607试验的 1a 期剂量递增部分的数据，并确定剂量以实现 1b 期队列扩展。一、关于NX-1607由于CBL-B缺乏经典的酶活性位点结合口袋，阻碍了典型的抑制剂设计。作为一种靶向CBL-B蛋白的分子胶，NX-1607将其锁定在一个封闭和无活性的构象中，从而降低T细胞激活的阈值。在改善分子特性的同时，将酶效提高10000倍以上；在多种模型中，采用单药NX-1607可诱导抗肿瘤反应；将NX-1607与Anti-PD-1联用，提高多模型生存能力；NX-1607在跨物种间的PK数据；研究显示，NX-1607具有良好的体外安全性。初步PK数据表明，NX-1607的剂量暴露呈正比，在5至50mg剂量范围内的平均半衰期为6至8小时。二、关于CBL-BCBL-B是一种免疫细胞胞内的负调节免疫检查点，调控T细胞活化，同时也是一种E3连接酶。已有研究表明CBL-B抑制剂能够刺激免疫细胞分泌IL-2（T细胞活化的标志），增强T细胞反应，增强过继性细胞治疗和动物模型上显示出抗肿瘤效果。据不完全统计，目前在研的CBL-B药物约22种，国内企业的在研药物均处于临床前。三、关于NurixPart.1平台优势Nurix 成立于2009年，拥有独特的DELigase 靶向蛋白调节平台；DELigase 平台具有高度差异化，能够识别可以降低靶向蛋白质降解（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程。基于该平台，Nurix 既可以利用E3 连接酶降解特定的靶蛋白（如BTK CTM），也可以抑制特定连接酶以提高底物蛋白水平（如CBL-B 抑制剂）。Part.2管线及重点药物介绍公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，正在推进三个内部发现和全资拥有的临床阶段候选药物，旨在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者。除NX-1607外，公司重点药物还包括：1、NX-5948：是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，目前正在开发用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。除肿瘤适应症外，在动物模型中，NX-5948被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。1a/1b期临床试验的最新数据显示：（1）NX-5948具有剂量依赖性药代动力学（PK），半衰期约为24小时，支持每日一次给药。（2）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（3）所有患者在三个不同剂量（50、100和200mg）下，都能观察到BTK蛋白快速和持续的降解。（4）在所有测试剂量中，NX-5948均表现出良好的耐受性，没有剂量限制毒性 (DLT) 或治疗相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致药物停药的治疗紧急不良事件 (TEAE)。重要的是，没有发生心房颤动或高血压。2、NX-2127：是可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一种新型双功能分子，由BTK抑制剂通过连接链连接CRBN配体而得，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。在2023年ASH会议上，Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，旨在评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体，产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）报告了完全缓解（CR），这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%。与2022 ASH会议上公布的早期结果，即ORR为33%相比有所提高。3、NX-0479：是一种选择性口服IRAK4降解剂，能够靶向IRAK4蛋白激酶的支架和激酶功能，能够阻断toll样受体（TLR）和促炎性IL1细胞因子受体家族（IL1Rs）下游的炎症反应，在类风湿关节炎和其他炎症性疾病的治疗中具有潜在的应用前景。Part.3合作情况在交易上面，公司与吉利德、赛诺菲、Seagen先后达成合作，包括：2023年9月，与Seagen（现被辉瑞收购）签订一项首付款6千万美元，各种里程碑合计34亿美元的协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）的新型药物。2023年3月，吉利德选择行使NX-0479（GS-6791）的选择权，基于2019年双方达成的最高约23.45亿美元的协议；Nurix将获得2000万美元的期权行权付款，并可能获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业里程碑付款，以及产品净销售的特许权使用费。2020年1月1日，赛诺菲与Nurix达成了5500万美元的预付款及25亿美元的里程碑款项全球战略合作，以针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病，开发创新靶向蛋白质降解药物。Part.4财务情况截至2023年11月30日，公司全年（12个月）收入7700万美元，相较于2022年的3860万美元，同比增长99%；主要由于本期间获得产品开发的里程碑和许可期权行权付款，来自于赛诺菲和吉利德。研发费用1.891亿美元，相较于2022年的1.845亿美元，同比增加2.5%。一般和行政费用为4290万美元，相较于2022年的3800万美元12.9%。截至2023年11月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.953亿美元。参考资料1、公司官网2、药渡、药智头条、药企市值估计、BIG生物创新社3、西南证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法细胞疗法临床1期

100 项与 NX-2127 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
套细胞淋巴瘤	临床1期	美国更多	Nurix Therapeutics, Inc. 更多
巨球蛋白血症	临床1期	美国更多	Nurix Therapeutics, Inc. 更多
慢性淋巴细胞白血病	临床1期	美国更多	Nurix Therapeutics, Inc. 更多
原发性中枢神经系统淋巴瘤	临床1期	美国更多	Nurix Therapeutics, Inc. 更多
小淋巴细胞淋巴瘤	临床1期	美国更多	Nurix Therapeutics, Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	-	NX-2127 (Dose Escalation)	(窪淵願壓願願簾構遞齋) = 襯廠壓蓋齋獵廠廠簾襯觸醖窪鏇鹹淵鏇糧糧艱 (鏇鏇淵壓製選願鏇衊積 ) 更多	积极	2022-09-20
NCT04830137 (NX-2127-001, ASH2022) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	28	NX-2127	(觸繭網糧膚範壓積窪衊) = 廠繭齋淵糧餘觸窪積膚艱壓糧艱顧廠觸鑰艱選 (餘鏇淵顧願醖夢觸醖鏇 )	积极	2022-11-15
NCT04830137 (NX-2127-001, ASH2022) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病 \| 复发性慢性淋巴细胞白血病	28	NX-2127 (CLL)	(襯廠淵鏇觸鹹選鬱製鏇) = 餘膚餘願淵膚願淵顧選顧衊壓鑰醖鏇膚簾鏇鹽 (遞餘憲構築範壓艱蓋鹽 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	B细胞恶性肿瘤	-	NX-2127	(繭廠鬱鏇醖繭鹽襯齋憲) = no dose limiting toxicities (DLTs) observed at the 100 mg and 200 mg dose levels 糧選積遞廠獵餘範遞鬱 (鏇廠顧願簾構醖衊鹽夢 )	积极	2021-10-27
NCT04830137 (NX-2127-001, Corporate Publications) 人工标引	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	-	NX-2127	(淵繭齋構築獵範壓積選) = multiple confirmed response 壓壓窪鹹廠廠願餘艱窪 (範憲築獵鹽鑰築遞廠憲 )	积极	2022-05-26