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编者按：今日，Arvinas和辉瑞（Pfizer）公司宣布已为其联合开发的明星PROTAC分子vepdegestrant向美国FDA提交新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。根据新闻稿，若获批，vepdegestrant将成为首个获美国FDA批准的PROTAC雌激素受体降解剂。值得一提的是，近10年前，在此类技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术，并积累了大量成功经验。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，公司针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，目前已成功支持超过100款PROTAC分子的开发，其中超过20个分子顺利推进至临床阶段。今天这篇文章里，药明康德内容团队将从vepdegestrant的最新监管进展出发，与读者分享PROTAC药物的研发历史与未来的潜在进展。上市申请的主要依据Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。这次vepdegestrant上市申请的递交，主要基于VERITAC-2临床3期试验的积极结果。试验分析显示，在携带ESR1突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者群体中，vepdegestrant与活性对照相比，为患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著并具有临床意义的改善。这些患者在此前接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病出现进展。在携带ESR1突变的患者群体中，患者的疾病进展或死亡风险降低43%（HR=0.57；95% CI：0.42–0.77，P<0.001），vepdegestrant组患者的PFS达5.0个月，对照组患者则仅有2.1个月。在携带ESR1突变的所有患者亚群当中，vepdegestrant的获益情形一致。次要终点总生存期（OS）数据尚不成熟，仍需要研究继续评估。Arvinas董事长、首席执行官兼总裁John Houston博士表示：“我们期待新药申请的审评结果，也期待这个潜在首个获FDA批准的PROTAC ER降解剂有望为有需要的患者带来一种新治疗选择。”PROTAC演化史说到PROTAC分子的历史，还要追溯到Arvinas公司的联合创始人，耶鲁大学的Craig Crews教授与其合作伙伴，在2001年发表的一篇具有里程碑意义的论文。研究人员设计了一种人造双功能性分子，它的一端能够结合目标蛋白，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，标记它们送入细胞的蛋白酶体系统进行降解。 “未来，这一方法有望用于让蛋白出现有条件失活，以及降解导致疾病的蛋白。”该论文的摘要里写道。这一分子也被命名为蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），缩写为Protac-1。在2008年，Crews教授团队的科学家更近一步，开发出一种双功能小分子药物。这款小分子的一端可选择性结合雄激素受体，另一端结合叫做MDM2的E3连接酶。这种能够靶向蛋白进行降解的双功能分子也被命名为PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我们如今常用来指代靶向蛋白降解疗法的“PROTAC”正是由此而来。2013年，Crews教授联合创办了Arvinas公司，加速推进这一技术的科学转化。为了测试此类分子的成药可行性，该公司优先选择雄激素受体和雌激素受体这两个比较成熟的靶点。其中靶向雌激素受体的PROTAC分子，就是这次递交上市申请的vepdegestrant（曾名为ARV-471）。由于它在前期临床试验中表现出选择性降解野生型和突变型雌激素受体的出色能力，辉瑞公司在2021年与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同打造这款PROTAC分子成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法。除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解剂也取得了显著进展。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就其针对雄激素受体的第二代PROTAC降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。此外，Arvinas针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102已进入1期临床试验，旨在治疗帕金森病。初步分析显示，单次口服剂量≥60 mg，或每日重复口服剂量≥20 mg时，患者脑脊液中LRRK2降解率超过50%，外周单核细胞中LRRK2降解率超过90%，表明ARV-102可实现中枢神经系统及外周LRRK2蛋白的显著降解。新靶点、新模式，靶向蛋白降解走向多元化Arvinas之外，还有多家公司正在开发与PROTAC分子具有类似作用机制的新药。例如，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲（Sanofi）联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474（SAR444656）已处于2期临床开发阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。该公司靶向STAT6的蛋白降解剂KT-621处于1期临床开发阶段，潜在治疗与2型炎症相关的多种免疫和炎症性疾病。日前公布的数据显示，KT-621在每日一次口服给药下，于所有高于1.5 mg剂量水平中实现了超过90%的平均血液STAT6降解；在所有≥50 mg的多剂量递增组中，更在血液与皮肤中均达成完全降解。Nurix Therapeutics公司可穿越血脑屏障的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解剂NX-5948目前处于1b/2期临床开发阶段，去年公布的早期临床试验数据显示，在治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者时，NX-5948达到77.8%的客观缓解率，其中两例患者已接受治疗超过1年。该公司的另一款蛋白降解剂NX-2127可同时降解BTK和IKZF蛋白，已进入治疗B细胞恶性肿瘤的首个人体临床试验。PROTAC分子之外，基于诱导接近（induced proximity）的创新蛋白降解模式也不断涌现。分子胶蛋白降解剂领域近两年来得到多家大型药企的关注。诺华（Novartis）、渤健（Biogen）、辉瑞、艾伯维（AbbVie）、武田（Takeda）、卫材（Eisai）与诺和诺德（Novo Nordisk）等公司纷纷达成分子胶相关的研发合作。专注于蛋白降解的新锐持续涌现，也进一步扩展了创新蛋白降解模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康（AstraZeneca）达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）。Bertozzi教授联合创建的Lycia Therapeutics在去年也完成超1亿美元的C轮融资，推进其可降解细胞外和细胞膜蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术进入临床开发。此外，Automera公司则致力于开发自噬靶向嵌合小分子（AUTACs）。Expansion Therapeutics开发的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）技术，可以实现对特定RNA的靶向降解。Vicinitas则是一家针对癌症与遗传疾病，以专有靶向蛋白稳定平台开发创新疗法的公司，其靶向去泛素化酶嵌合体（DUBTAC）平台生成的小分子可以促进蛋白质上的泛素链移除，进而避免蛋白质的降解。▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力作为业内靶向蛋白降解药物开发的重要赋能平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台，能力涵盖PROTAC、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子类型。根据去年投资者开放日公布的信息，自2021年起，该平台已为靶向蛋白降解领域中66%的活跃公司提供了赋能合作。展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。正如这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那样，利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱“可成药性”的束缚，真正思考哪些靶点能够最大程度地改变疾病进程。我们也期待看到更多蛋白降解药物能在临床上获得积极进展，造福广大患者。参考资料：[1] Arvinas Announces Submission of New Drug Application to U.S. FDA for Vepdegestrant for Patients with ESR1-Mutated ER+/HER2- Advanced or Metastatic Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda[2] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html[3] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf[4] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41591-024-00072-8[5] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703[6] Arvinas and Pfizer's Vepdegestrant Significantly Improves Progression-Free Survival for Patients with ESR1-Mutant, ER+/HER2- Advanced Breast Cancer. Retrieved June 6, 2025 from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizers-vepdegestrant-significantly-improves免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

“点击蓝字 关注我们科研实力获国际认可！正大天晴2款创新药临床前研究亮相2025 AACR PPS 当地时间4月25日，第116届美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥开幕。正大天晴2款创新药——四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TQB3002、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂TQB3019的临床前研究被大会收录，意味着研究设计、数据质量和创新性通过了国际同行评审，是对公司科研团队能力的认可。1.研究背景及结论EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治疗手段，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床难题，如由第一代EGFR-TKI耐药产生的T790M突变，以及接受第三代EGFR-TKI治疗后产生的新型C797S耐药突变，耐药问题的出现不断促进新一代EGFR-TKIs的设计与开发。TQB3002是一款全新大环类结构的小分子四代EGFR-TKI。临床前研究[1]显示，TQB3002具有抑制EGFR单突变（如L858R）、双突变（如L858R/T790M）及三突变（如L858R/T790M/C797S）的潜力，对三代EGFR-TKI耐药的C797S突变效果更优。TQB3002在临床前研究中还表现出良好的药代动力学（PK）特性、较低的药物相互作用（DDI）风险和较低的体外心脏毒性，且无明显安全担忧，具有较高的临床开发价值。TQB3002已于2024年相继获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可，目前正在中国开展Ⅰ期临床试验。2.关键数据及结果激酶活性和选择性：TQB3002对EGFR单/双突变激酶的IC50（半数抑制浓度）为0.034-0.12nM，优于奥希替尼；对奥希替尼耐药的C797S突变激酶的IC50为0.039-0.093nM，展现出针对耐药突变的强效抑制。抗细胞增殖活性：在EGFR三突变细胞系中，TQB3002具有较强抑制活性，IC50＜0.5nM；在EGFR单/双突变细胞系中，TQB3002的表现优于或相当于奥希替尼。体内抗肿瘤活性：在EGFR单/双/三突变的动物模型中，TQB3002均可剂量依赖性抑制肿瘤生长，且具有良好耐受性；在EGFR三突变PDX（人源肿瘤异种移植）模型中，TQB3002可在剂量≥7.5 mg/kg实现肿瘤退缩；在三突变裸鼠体内单剂量口服10mg/kg后，可抑制肿瘤组织内p-EGFR和p-ERK水平，作用持续至少10小时。 1.研究背景及结论布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂在临床上用于治疗多种血液瘤。但是BTK的多种突变，如BTK C481S、BTK L528W会导致已上市的共价和非共价抑制剂出现耐药。BTK蛋白降解剂作为新一代BTK靶向疗法，有望解决BTK上市药物的耐药问题。TQB3019是基于正大天晴蛋白降解剂技术平台（OAPD®）开发的一种强效、高选择性的口服BTK降解剂。临床前研究[2]显示，TQB3019对多种耐药突变（包括共价抑制剂的耐药突变C481X及非共价抑制剂的耐药突变T474I、L528W等）展现出广谱抑制活性，具有解决BTK抑制剂获得性耐药问题的潜力。TQB3019已于2025年4月获得中国IND批准，即将进入I期临床试验阶段。2.关键数据及结果降解活性：TQB3019在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8中以时间和剂量依赖性诱导BTK蛋白降解，与处于临床研究的BTK降解剂NX-5948的降解活性相当，优于NX-2127。激酶抑制活性与选择性：TQB3019优于其它BTK靶向抑制剂和降解剂。对BTK耐药突变细胞系的增殖抑制活性：在携带野生型BTK和临床耐药相关突变（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各细胞系，TQB3019均有较强的细胞增殖抑制活性，优于其它的小分子抑制剂和蛋白质降解剂，具有克服已上市的共价/非共价抑制剂由于BTK突变导致获得性耐药的潜力。体内抗肿瘤活性：在BTK野生型TMD-8异种移植瘤模型中，TQB3019可剂量依赖性抑制肿瘤生长，30mg/kg剂量下出现肿瘤消退。各剂量组小鼠耐受良好未出现体重显著下降。成药性和体外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和体外安全性。蛋白质降解选择性：TQB3019对BTK具有高度的降解选择性，对具有潜在安全性风险的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均无明显降解作用。参考文献 ：[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.文章来源：正大天晴美编排版：覃冰冰文章审核：杜雪丽 覃冰冰 罗琪【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。联系《药学进展》↓↓↓编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；邮箱：yxjz@163.com；电话：025-83271227。欢迎投稿、订阅！往期推荐聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航我知道你在看哟