HMPL-004(Hutchison MediPharma Ltd.)

摘要 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种终身性、进展性和具有癌变风险的疾病。近年来，随着中医药广泛应用于UC治疗，其疗效得到了广泛认可。然而，中医药在UC治疗中仍然存在一些问题，使得中医药的优势难以得到充分发挥。本文基于中医药诊治UC现状及挑战，提出相应策略，以期为中医药治疗UC提供参考。 溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种病因未明的慢性肠道非特异性炎症性疾病，以结肠黏膜连续性炎症为特征，临床表现为反复发作的腹泻、黏液脓血便及腹痛。流行病调查数据显示全球约有500万的UC患者，其中北欧和北美的患病率最高，但发病率趋于稳定。我国UC的发病率逐年增加，已接近发达国家的水平，预期在2030—2034年达到发病高峰。因此，UC在疾病负担和治疗水平等方面都构成了巨大挑战。  运用中医药治疗UC并阐明其作用机制和有效成分已经成为该领域的一个研究热点，并取得了系列进展，兹就中医药诊治UC现状进行分析，梳理所面对的挑战，探讨应对策略，以期为中医药规范化、精准化治疗UC提供借鉴。 1 UC的病因病机研究现状 1.1   传统病因病机理论源流 从临床表现来看，UC类似于古籍中记载的“肠澼”“下利”“久痢”和“泄泻”等。借鉴古籍并结合现代认识，分析疾病致病因素和病理机制，进而指导临床用药是临证重要环节。概而言之，可分为两个方面: 一是病因和疾病的对应关系, 早在《黄帝内经》就有了相关论述，如《素问·至真要大论》：“少阳司天，火淫所胜，……民病……泄注赤白，少腹痛，溺赤，甚则便血”，《素问·太阴阳明论》“食饮不节，起居不时，则阴受之。阴受之则入五脏，入五脏则月真满闭塞，下为飧泄，久为肠澼”，《灵枢·论疾诊尺》：“春伤于风，夏生飧泄肠澼”，《素问·阴阳应象大论》：“湿胜则濡泻”，强调火、风、湿邪和饮食不节是主要病因。二是证候和病机的关系：实奠基于《伤寒论》之六经辨证，“太阳与阳明合病者，必自下利”“太阳与少阳合病，自下利”“太阴之为病，腹满而吐，食不下，自利益甚，时腹自痛”“少阴病，下利便脓血”“下利，欲饮水者，以有热故也”等。隋代中医病理学专著《诸病源候论》设有痢病专论，对疾病的证候分类和对应的病机条分缕析，极为详尽，特别是《诸病源候论·痢病诸候》所云：“凡痢，口里生疮，则肠间亦有疮也。此由挟热痢，脏虚热气内结，则疮生肠间；热气上冲，则疮生口里。然肠间、口里生疮，皆胃之虚热也”，令人惊叹，嗣后，金元医家如刘完素、李东垣、朱丹溪从气血论治。至明代《景岳全书》，提出当从寒热虚实病机论治，为后世遵守，也为现今探索UC的病机提供了理论源泉。  1.2   现代医家对UC病机的认识与发展 现代医家在传承理论基础上有所创新，各抒己见。国医大师朱良春从“气化枢机”角度入手，认为脓血便经治疗不愈，多为脾胃气弱，升降失司，湿热滞留所致。国医大师徐景藩认为UC发病主要责之于脾虚内生湿浊，土虚木乘、脾病及肾是主要的脏腑传变，湿热、血瘀为主要病理产物。国医大师李振华指出UC的病理基础在于脾虚湿阻，强调脾肾二脏在本病中的重要地位，湿热内阻，脾肾阳虚，一实一虚，寒热交错，故而病情缠绵。国医大师杨春波根据病位、虚实将本病分为湿热蕴肠、脾虚湿热和脾气虚弱三型。国医大师李佃贵认为本病以脾胃虚弱为基础，以浊毒内蕴为发病之标。马贵同教授认为本病总属本虚标实，饮食不节、起居失常、劳倦过度，损伤脾胃，久而及肾，以致脾肾两虚。外邪侵犯，湿热内蕴，血瘀肠络，腐肉败血，终致实邪壅滞。张声生教授认为本病多因外感邪气，或内伤情志、饮食不节，脾胃亏虚、湿热熏蒸、血瘀停滞于肠腑脂膜以致肠络损伤、肉腐成脓，而见下痢赤白脓血、腹痛、里急后重等症。李军祥教授认为脾胃虚弱为本病发病根本，湿热蕴肠、瘀血阻络、气血失调为致病之标；活动期以邪实为主，缓解期以本虚标实为主。唐志鹏教授认为此病病位在肠腑，致病之本在脾，由脾主运化失职而致各种症状产生。  综上，现代医家对UC理论认识不断加深，形成各自学术观点。UC作为终身性疑难疾病，病机复杂，如何运用中医整体观和辨证论治思想，构建UC病证结合理论体系，刻画病机动态演变过程，是理论研究现存的问题之一。此外，现代医学认为UC发病机制与遗传、环境变化、免疫紊乱和肠道微生态等因素有关，如何运用现代科学技术为中医病证结合赋予现代科学内涵，也是未来研究拓展方向。 2 中医药治疗UC的临床研究进展 2.1   经典名方为基，确定治疗规范 中华中医药学会分别在2009年、2017年及2023年先后发布3版UC中医诊疗共识，针对不同证型提出规范化治疗方案。纵观3版专家共识，可以发现中医分证治疗均以经典名方为基础加减应用。经典名方治疗UC不仅有古代典籍支撑，更有现代临床研究佐证。研究表明芍药汤加减联合美沙拉秦治疗湿热型UC患者较单纯美沙拉秦治疗患者，可显著降低症状积分，提高内镜应答率(P<0.05)。白头翁汤联合柳氮磺胺吡啶肠溶片(SASP)可减轻轻、中度湿热内蕴证UC临床症状，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素8(IL-8)水平，改善结肠镜评分、黏膜组织评分、Mayo指数评分(P<0.05)。参苓白术散联合美沙拉秦治疗脾虚湿蕴证UC较单纯美沙拉秦治疗具有疗效优势，可显著缩短黏液脓血便、腹泻、腹痛等症状消失时间，明显降低中医证候积分、Mayo评分、DAI评分及IBDQ评分。这些经典方剂经古代典籍理论支撑与现代研究验证，为临床用药提供了规范依据。  2.2   创新名方要药，循证证实疗效 在传承经典名方的基础上，现代医家结合自身观点，持续探索UC创新治疗路径，研发名方要药。朱良春教授基于脾胃升降理论，针对脾虚湿热型UC，创制仙桔汤以活血止血，排脓治痢。徐景藩教授基于五脏辨证理论，立运脾、清热、疏肝、补肾治法，拟连脂清肠汤以肝脾肾三脏同调，寒温并施。杨春波教授针对UC湿热蕴肠的主要病机，创制清化肠饮方以清热化湿、收敛止血。马贵同教授结合传统疮疡制剂的用药特点，以青黛、马齿苋、参三七等药物研制清肠栓局部用药治疗UC。李军祥教授针对UC寒热邪气错杂核心病机创制了清肠温中方，寒温并用，寒热通调。本团队结合UC病程动态演变特征，提出“分期序贯”治疗思路，创制清肠化湿方活动期口服、参榆灌肠方中药灌肠及缓解期扶正清肠方口服，显著改善腹痛、血便的情况，开展了清肠化湿颗粒治疗轻中度UC的多中心、随机、双盲对照研究，证实其可有效促进UC患者临床缓解及肠黏膜修复，相关结论被《中国溃疡性结肠炎诊治指南(2023年·西安)》纳入循证证据。此外，团队牵头完成中成药“虎地肠溶胶囊”治疗UC的多中心、随机、双盲双模拟对照研究，结果显示试验组中医证候疗效及症状改善率显著优于阳性对照组(P<0.05)。  除了名医验方外，单味药及成分研究近年来也报道层出，并在国际上显露头角。2010年，穿心莲提取物HMPL-004治疗轻中度活动期UC的多中心、随机、平行对照试验结果发表。2006年和2020年，2项随机、双盲对照临床研究证实了姜黄素可以改善UC患者症状、生活质量及炎症水平，有效控制UC患者疾病复发，维持疾病缓解。2024年欧洲食品安全局批准还原型姜黄素为新型食品。2016年，日本学者报道了青黛治疗UC的开放标签的前瞻性研究，发现青黛可明显提高临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率。随后在2018年，该团队进一步证实不同剂量的青黛均可诱导活动期UC患者临床缓解及黏膜愈合。2024年以色列学者报道一项多中心、随机、安慰剂、对照试验，发现姜黄素与青黛联用可有效诱导UC活动期患者的临床缓解。  上述临床研究为2025年欧洲克罗恩病与结肠炎组织推荐姜黄素、青黛或者二者联用可作为UC辅助治疗方案的临床推荐奠定了坚实基础。尽管UC临床研究的规范化、循证化和国际化愈发凸显，但不难发现国内指南直至2023版才推荐使用中药制剂，而国外指南只是将姜黄素、青黛等作为辅助治疗药物予以推荐。目前研究存在以下问题：①中医药临床研究特色优势凸显不足：目前中医药治疗UC研究模式多参照西方医学临床试验，未能开展符合中医药特色的临床试验，中药复方临床研究循证水平仍有待进一步提高；②中西医协同深度欠缺，全程干预优势未充分发挥：中医药具备“未病防发，既病防变，瘥后防复”的独特优势，但在实际应用中未能充分发挥中医药在全病程干预中的优势，以及针对西药治疗瓶颈上的作用阐明；③疗效评价体系尚不完善，中医药特色未能凸显：疗效评价多采用西方标准及方法，缺少真实评价中医药的特色和优势指标，传统的证候疗效评价方法存在争议；④国际学术对话存在壁垒，转化研究体系尚不健全：中药复方研究很难获得高影响因子国际主流期刊的认可。 3 中医药治疗UC的基础研究进展 3.1   中药复方的作用机制研究 中药复方在UC临床治疗中展现出显著优势，阐明其科学内涵至关重要。通过梳理相关文献，我们发现近年来中医药治疗UC的作用机制研究聚焦于调控相关信号通路恢复免疫稳态、恢复肠道微生态平衡等方面。本团队在临床研究基础上，开展了临床效验方和经典名方治疗UC作用机制系列研究。团队发现，健脾补肾、清肠化湿组方可通过抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路降低炎症因子分泌，抑制免疫炎症反应。芩榆清肠方是针对UC活动期湿热内蕴核心病机所立方剂，我们发现其可通过增加PPAR-γ入核比例，激活PPAR-γ信号通路，改善肠上皮细胞的能量代谢，从而防止兼性厌氧菌在肠道扩展，恢复肠道内环境稳态，发挥治疗作用。追本溯源，团队进一步对经典名方葛根芩连汤和白头翁汤进行了探索，研究发现，白头翁汤可通过调节肠道菌群，恢复产短链脂肪酸菌丰度，促进丁酸等短链脂肪酸的合成，恢复肠腔稳态，缓解肠炎。葛根芩连汤可通过激活PPAR-γ信号通路降低肠腔中硝酸盐含量从而抑制大肠杆菌等致病菌的扩张，从而发挥治疗UC作用。  3.2   药对、单味药及活性成分研究 中药复方常以药对或单味药为基础，国内外现有研究也多聚焦于此层面。为此，本团队在临床效验方与经典名方研究的基础上，进一步对药对及单味中药展开了深入探索。黄芩、茜草药对具有很好修复肠道屏障和控制炎症作用，其可能通过调节血管平滑肌收缩和血小板活化中发挥协调作用。徐长卿、地榆、白芷等中药可通过NF-κB信号通路的激活，减少炎症介质髓过氧化物酶(MPO)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的生成，控制肠道炎症。  中药活性成分是中药发挥药效的物质基础，我们对关键药物的活性成分治疗UC作用机制进行相关探索。黄芩苷既可以通过调节肠道菌群-短链脂肪酸途径恢复免疫平衡，又可以通过PI3K/AKT信号通路抑制结肠上皮细胞凋亡发挥治疗作用。白芷多糖对肠道微生态具有良好调节作用，可通过恢复组氨酸/咪唑丙酸代谢，激活PPAR-γ信号通路发挥治疗UC作用。  纵观现有基础研究，中医药治疗UC作用机制的研究仍处在较为初始阶段，尚存在诸多问题亟须解决：①中药复方为多组分药物，现有技术尚不能有效解析复方中发挥作用的成分及效应机制，难以阐明方药物质基础成，且无法体现中医药多组分、多靶点治疗优势；②中医注重辨证论治，现用动物模型多为疾病模型，尚无公认的病证结合模型，使得方药作用机制的探索停留在疾病层面，未能从辨证论治层次解析作用机制以助疗效提高。 4 中医药治疗UC的未来研究方向 4.1   与时俱进，构建病证结合理论体系 4.1.1   丰富理论认识，加强证候演变规律研究 重视脾胃学说、瘀血病机、络病学说等学说在UC发生发展中的作用，为UC病机体系研究提供多元视角。如本团队在继承徐景藩教授、单兆伟教授对UC认识的基础上，提出肺脾失调、大肠不固是本病经久不愈的主要因素；脾胃虚弱、湿热内蕴是本病的主要病机；湿热致瘀，瘀毒伤络是本病进展的关键病机。同时，利用真实世界数据，纵向追踪UC患者从发病、缓解到复发的全病程，精准刻画其证候演变规律，为临床分期、分证型精准干预提供前瞻性指导。  4.1.2   借助现代技术，揭示病证结合科学内涵 积极引入系统生物学、分子影像及生物信息学等前沿技术，深入探索UC不同中医证候背后的生物学基础。如“湿热”证与特定肠道菌群结构、宿主代谢产物及免疫炎症通路的内在联系；“脾虚”本质与肠道屏障功能、营养代谢及免疫调节之间的生物学关联。团队研究表明UC湿热证患者存在高凝状态。通过多组学技术，课题组进一步解析UC活动期大肠湿热证患者和脾气虚患者代谢特征发现，UC活动期大肠湿热证患者以色氨酸代谢、鞘脂代谢、甘油磷脂代谢和嘧啶代谢异常为特征；脾气虚证存在脂质代谢紊乱。通过这种“宏观辨证”与“微观指标”的有机对接，进一步阐明中医脏腑经络理论与肠道局部病变及全身免疫炎症反应的内在联系。  4.2   发挥中医特色优势，提高临床循证研究水平 4.2.1   标准化与个体化有机统一，促进精准诊疗 实现UC中医治疗标准化、规范化和个体化的有机统一是提升中医药治疗UC的临床疗效的关键。UC中医指南和共识意见的更新和发布，为标准化、规范化的诊疗提供了可靠的参考依据，但在具体应用时如何个体化是提高疗效的保证。如结合临床客观指标和证候特点对患者精准分层，参照疾病严重程度分析证候特点和演变规律，根据病变部位确定给药方式和药物，针对肠外表现和并发症、机会感染融入相关专科的治疗用药经验等。这些均需通过严格的科研设计，系统的多中心协作，真实的临床观察数据，为实现精准治疗提供支撑。  4.2.2   发挥“三防”优势，构建全链条干预体系 充分发挥中医药在全病程干预中的优势，构建贯穿UC全病程的中西医协同管理模式。随着UC治疗窗口的不断提前，中医药“未病防发，既病防变，瘥后防复”得到更多人的认同。如针对亚临床期人群，可采用相应的药食同源中药组成医疗食品辨证施膳干预，也可应用中药治疗，如湿热内蕴者，予以葛根芩连汤清化肠道湿热；脾虚者，予以参苓白术散健脾益气；肾虚不固者，可酌加益智仁、菟丝子、芡实等补肾止泻之品。对于临床活动期患者，应注意规范化、精准化治疗，诱导疾病深度缓解。对于临床缓解期患者，应注意充分发挥中医药扶正固本、瘥后防复的优势，结合慢病管理，健康宣教，力求提高生存质量和维持疾病清除。  4.2.3   深化中西医协同研究，提高临床疗效 鉴于UC病情的复杂性、进展性和难治性，现有药物治疗存在疗效天花板效应，中西医协同治疗是我国临床治疗最为常用的模式。对于中度活动期患者，在使用5-氨基水杨酸(5-ASA)控制肠道炎症的基础上，根据患者不同证型，或联合清热化湿、敛疡生肌药，促进黏膜愈合；或联合凉血化瘀药，快速缓解脓血便；或联合健脾益气药，重建肠道功能，改善营养状况；或联合益气解毒中药以防止炎癌转化。对于使用生物制剂的重度患者，可针对生物制剂的不足协同使用中医药，如联用扶正固本中药以防治机会感染；联用搜剔通络中药以延缓纤维化发生；联用清热透毒中药以防治并发症；联用健脾敛疡生肌中药以促进黏膜愈合等。如何通过病证结合，实现有效的中西医协同而突破疗效瓶颈，需在用药模式、时机、机制等方面做深入的研究。  4.2.4   完善疗效评价体系，提高临床循证研究级别 为客观评价中医药疗效，需要构建一个既扎根于中医传统智慧，又符合现代科学标准的临床研究体系。相关UC中医药指南和共识意见的更新和发布，为UC标准化、规范化诊疗提供了可靠的参考依据。未来的循证化研究应超越单纯的随机对照试验，不仅要开展大规模、多中心、双盲双模拟的RCT研究，也要从标准化与个体化相结合的方向提升证据等级，同时，为了阐明中医药疗效优势环节和特点，需建立符合中医药自身特点的评价体系，建立融合西医客观指标与中医证候学特色，并体现患者报告结局的复合型评价体系，是客观、全面验证中医药疗效的关键。  4.3   完善中医药基础研究体系，提高应用基础和转化研究水平 4.3.1   紧密结合临床，开展多元化基础研究 在中医药治疗UC的基础研究中，除了要跟随国际研究前沿与热点，更应该注重开展具有中医特色的基础研究。UC发病与肺脾两脏功能失调密切相关，治疗上强调调理肺脾两脏，“肺主皮毛”“脾主肌肉”与肠黏膜保护和修复之间的内在联系，尚需进一步探索。在用药方面，针对活动期UC，中医强调清热化湿以祛邪，现代研究显示这一类药物多具有较好的控制免疫炎症反应，降低炎性细胞因子浸润作用；针对缓解期UC，中医强调健脾益气以扶正，现代研究显示这一类药物多具有恢复消化道功能作用。如何将清热化湿与控制炎症、健脾益气与恢复消化道功能有机结合起来是值得探索的研究方向。此外，需进一步加强“病证结合”动物模型的应用，有必要研究相匹配的模型验证方法。  4.3.2   构建转化医学平台，促进中药成果转化 中医药传统文献，经过数千年的沉淀，积累了对生命科学的真知灼见和宝贵的治疗经验，以开放的心态，从中医学的观点拓展对生命、健康和疾病的认识和研究，指导UC的治疗，无疑十分重要，如从葛洪《肘后备急方》用黄龙汤治疗伤寒时气温病及食物中毒，到现代运用粪菌移植作为复发性或难治性艰难梭菌感染的标准治疗，进而应用到UC的治疗。通过构建转化医学平台，整合生物样本库、动物模型、组学分析、数据处理及临床试验能力等关键资源，实行“双向桥梁”机制，对临床实践有效的处方，进行处方优化、阐明机制和效用物质等基础研究，再回归临床进行验证，确证有效安全后进一步开展新药转化研究，有效填补治疗UC中药新药不足的空白。  经过中医人的不懈努力，中医药治疗UC在临床和基础研究领域均取得了显著进展，这体现了中医药整体调控、治病求本的优势所在，也为中医药的现代化发展指明了切入方向。本文通过总结中医药治疗UC的研究现状、分析面临挑战、展望前沿探索方向、提出防治策略，以期更好地发挥中医药多途径、多靶点、多环节综合干预的整体作用优势，为中医药的基础研究、临床应用和新药研发提供思路与方向，促进中医药防治UC的创新性发展。 作者简介 沈洪 教授，主任中医师，博士研究生导师。享受国务院政府特殊津贴专家，首批岐黄学者和全国优秀中医临床人才，全国老中医药专家学术经验继承指导老师，江苏省名中医，江苏省医学领军人才和江苏省中医药领军人才。南京中医药大学附属医院(江苏省中医院)消化病研究所所长，国家中医药管理局高水平中医药重点学科中医脾胃病学学科带头人，江苏省医学创新中心（脾胃病）主任。中国医疗保健国际交流促进会中西医结合脾胃病学分会主任委员、世界中医药学会联合会消化病专业委员会副会长、中国民族医药学会脾胃病分会副会长等。《中国中西医结合消化杂志》《南京中医药大学学报》副主编，《中医杂志》等杂志编委。 引用本文 沈洪, 胡静怡, 朱磊, 等. 中医药治疗溃疡性结肠炎的研究现状、挑战与策略[J]. 南京中医药大学学报, 2025, 41(10): 1267-1273. 图文编辑：郭小燕 责任编辑：董宇 审核：董宇 周红光

f中成药出海，不仅是商品出海的过程，更是一种文化在寻求他者的接受。近几年，整个中药产业出现了一副割裂景象。一方面是政策端在持续给予红利，比如一系列“十四五”中医药相关发展规划，更温和的集采降价等。反映到二级市场上，去年的医药寒冬中相对于化学制药等板块，中药的表现明显更优，体现出了更好的成长性与韧性。另一方面，尽管支持力度堪称前所未有，但在临床医院端，中药却依然在“节节败退”。2019年，国家卫健委发布了《第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）》，紧接着地方上开始响应号召，严格落实中药饮片和中成药处方权限管理，大量中药注射液被从“辅助用药”一栏清退。“现在的大型公立三甲医院，中药占比可能都到不了20%，开药事会也根本不讨论中药。”一名中药从业者对E药经理人融媒体直言，态度颇有些愤愤不平。进不去医院，一大块市场缩水，为了维持营收，许多中药企业只好在“药食同源”概念上发力，推出大量保健品甚至日化用品，个别企业还开始转而研究起了化药。但在许多从业者看来，这种经营战略无异于饮鸩止渴，短期或许能带来些许收益，长期却会对整个中药产业的未来发展造成毁灭性打击。顶层设计与基层应用相割裂，归根结底还是信任问题。由于中药存在物质基础和作用机理不明确等特点，患者日常保健愿意接受，面临生死攸关的大病时却不敢托付。无可奈何下，不少公司选择了“曲线救国”方案，即出海，待到取得国际公认最权威的审查机构——FDA的认证之后，再转回国发力，或者干脆借机走向全球。然而面对FDA的严苛要求，中药企业们纷纷铩羽而归，迄今没有一家得偿所愿。如今2023年已经过去，2024年悄然来临，距离中药敲开FDA的大门究竟还有多远？什么时候中药才能走出“传说”，真正在临床端大放光彩？出海1.0：政府推动，铩羽而归事实上，出海FDA并不是近几年才有的想法，但和如今企业主导、商业化目的驱动的现状不同，最早这一“闯关”行为是一项国家部委级的战略方针，带有浓重的政策导向性。1996年，国家科委（1998年改名为科学技术部）提出了“敲开FDA大门”的口号，三年后，通过公开征集遴选，精心挑选了复方丹参滴丸、双黄连片、桂枝茯苓胶囊、七叶皂甙等7个中成药远赴重洋，向FDA进行申报，还给予了每个品种约30万元的补贴。30万元，在当时并不是一个小数目，但在制药行业依然只能算杯水车薪。更困难的是，当时FDA对于化学结构不清楚、作用机理不明确的药物明确不予受理。唯一的“开口”是1994年美国国会通过的《膳食补充剂健康教育法》，将包括中药在内的天然植物药列为膳食补充剂(dietary supplement)，不能标明具体适应证，但可注明其保健作用，所有中药都只能凭此身份在美国市场上销售。不过，在相关部门的鼎力支持下，1997年，天士力的复方丹参滴丸还是正式通过了美国FDA的新药临床研究审评，并且还跳过了临床一期，直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验，适应证为慢性稳定型心绞痛。2004年，FDA又公布了《植物药研制指导原则》，给植物药设定了与化学药不同的审核标准，以考察实际疗效为主，在临床前研究、药代动力学试验等方面要求作了些许放松。两年后，MediGene公司的绿茶提取物Veregen上市，用于18岁以上且具有免疫功能的外生殖器疣和肛周疣患者的局部治疗，第一个获FDA批准上市的植物药就此诞生。政府部门大力支持、审评审批的制度障碍被扫清、“准中药”珠玉在前……看上去，形势一片大好，距离中药闯关成功想必只是时间问题了。然而没想到，真正的困难还在后面。自从2010年完成临床Ⅱ期试验，2016年完成III期临床试验后，天士力再也没有公布过复方丹参滴丸美国的上市进程。进度最快的复方丹参滴丸“销声匿迹”，后来者也没给出惊喜。根据2017年版《中国医药产业国际化蓝皮书》的统计结果，包括血脂康胶囊、桂枝茯苓胶囊、康莱特注射液、连花清瘟胶囊、穿心莲制剂HMPL-004在内的一大批中药，三期临床试验全部处于“未知”或“终止”的状态。自此，中成药出海FDA的大军全部“折戟”。但中药企业们并没有就此罢休。事实上，随着时间推移，企业的出海需求不仅没有减弱，反而还变得更加迫切了。如果说当年的出海更多是基于政治、文化、民族自信等方面的考量，如今的企业们面临集采、内卷等多方面商业压力，出海成功的经济意义更加凸显。行业中不乏有人认为，倘若只有哪怕一两家中药企业能出海成功，都有望让中药真正意义上具有和创新药平起平坐的地位。为了达到目的，除了进一步修习“内功”，加强安全性和疗效以外，有些企业还开始另辟蹊径，寻找其它的“闯关”方式。出海2.0：企业自驱，各出奇招为了充分利用市场独占期，不少明星药物都将自身第一个适应证定位在了罕见病、小病种领域。或许正是一普遍操作给了中药企业一些启发，2018年，天士力发布公告称，复方丹参滴丸获得了一项军队特需药品批件，同意增加“预防和缓解急性高原反应”适应证。三年后，天士力公布，公司已完成预防及治疗急性高原反应(AMS)相关Ⅲ期FDA临床试验准备工作，开始了受试者入组。据公开资料显示，目前除了利尿降压药乙酰唑胺之外，国外还尚未有适应证明确为急性高原反应的天然药物上市。无独有偶，2020年，天士力的芍麻止痉颗粒获得了NMPA核准签发的《药品注册批件》，适应证为Tourette综合征(抽动-秽语综合征)及慢性抽动障碍。而根据天士力2018年年报的披露，芍麻止痉颗粒将正式在2019年筹备并向FDA提交IND。彼时一些业内人士分析认为，如果芍麻止痉颗粒以孤儿药的身份在美国进行申报，并且未来二期临床结果优异，很有可能后来居上，成为天士力在美国FDA获批的第一个复方植物药品种。尽管“借道”罕见病、小病种有“取巧”之嫌，但依然在现行游戏规则之内，还有一些企业，选择用“先斩后奏”的方式寻求潜在的突破口。在美国，尽管新药审评审批权集中在FDA手上，但临床端却以私营医疗机构为主，其中更有相当比例的研究型医院，医患具有一定自主选择药物的权力。这让梦阳药业董事长张敏灵光一现：中药出海的难点在于成分不明、机制不清，始终理不清头绪。那么何不将顺序调转过来，先用在患者身上，积累足够多的真实世界数据后再申请？湖北梦阳药业成立于2009年，代表产品为“生白口服液”，主要适应证是治疗癌症放、化疗引起的白细胞减少。张敏前往美国现场考察后，在去年9月举行的2023年中国国际服务贸易交易会上，梦阳药业与美国TCMG集团签署战略合作协议。根据协议，“生白口服液”在通过美国Sutter医院伦理审查委员会批准的上市后安全性再评价后，TCMG集团将该产品引进了Sutter医院。Sutter医院在美国北加州拥有24家医院和200家西医诊所。TCMG公司则是一家中医药商业服务平台，是包括Sutter医院在内的美国多家医院的中药类产品供应商。张敏认为，这一思路就好比当年的针灸在海外扩散开来一样，“先让西方人感受到中医的神奇，逐渐接受，双方再互为补充”，只要能够在美国本土积累足够的临床数据，就有“倒逼”FDA加速审批的可能。但值得注意的是，生白口服液具有一个特殊的优势：白细胞的升高情况有着直观的数据量化标准，有明确的临床指征，这一条件，大多数旨在“治未病”、起效缓慢的中药并不具备。3.0版本，何时到来？梦阳药业的思路其实并不新，一些中药企业早已在践行。归根结底，都是想方设法先打开销路，政策上则先易后难，逐步寻求突破。以上海和黄药业为例，其在2014年起推进胆宁片中药国际注册，分别于2016年12月15日和2019年7月12日获得了由加拿大天然和非处方健康产品局批准的天然健康产品上市许可证和境外生产场地认证。2023年4月，上海和黄药业生产的正气片又获得由加拿大天然和非处方健康产品局批准的天然药品上市许可证。这是继胆宁片后，其在国际上获批上市的第二个中成药复方品种。加拿大政府将中药、当地原住民的草药以及来自印度、伊朗等国家的传统草药都归为“天然健康产品（Natural Health Products）”进行监管，和美国的“膳食补充剂”概念类似。不过，由于加拿大是英联邦成员国，如果获得加拿大的上市许可，有较高可能性得到其他英联邦国家的认可。又比如日前，阿斯利康巴西与绿叶制药集团旗下北大维信生物科技有限公司，以及巴西Herbarium公司签署合作备忘录，三方将共同推动治疗高脂血症的中成药血脂康胶囊在巴西的注册和商业化推广。近年来，巴西国家卫生监督管理局（ANVISA）对草药的监管较为重视，发布了一系列政策和决议，包括“关于草药的注册和传统草药产品的注册通知”（RDC26/2014）和“关于中药产品制造和商业化的法规”（RDC 21/2014）等。而阿斯利康的销售网络，能帮助血脂康进一步打开局面。同时，在绿叶制药最新财报中表示，血脂康已经在中国香港以及多个东南亚国家注册上市，并于今年6月在乌兹别克斯坦获批上市，未来还计划在多个国家开展注册申请。此外，据公开信息不完全统计，2010年以来，至少15款中成药在俄罗斯、荷兰、英国、加拿大等地获批上市，包括地通心络胶囊、连花清瘟胶囊、板蓝根颗粒、丹参胶囊等中成药，获批适应证主要集中于心脑血管疾病、呼吸系统疾病等。尽管这些药大部分迄今为止都没有在海外收获处方药的地位，但它们采取的路径都是一致的：先上市，积累了足够多的真实世界数据后，再在临床端寻求突破。多年以来，中药集体出海的浩大旅程也在国内倒逼生产端的不断升级。以天士力为例，由于多年跟FDA“死磕”，早已踏上了重构产业体系、证明中药产品作用机理的旅程，从全产业链的标准化建设开始，打造出从中药种植、提取、生产、营销，乃至药品研发和临床试验全程化质量管理。而为了促进滴丸更好的开发与迭代，天士力开始自研制造设备，推动传统中药逐步迈向了新型工业化和智能制造的时代，从自主研发出初代滴丸机数度升级换代，打造出具有完全知识产权的高频振动滴制技术的智能化滴丸设备，促进全工艺全流程无断点工艺集成的连续化生产，实现了小滴丸到微滴丸的技术跨越。这些过程尽管耗费了较长的时间、资源和精力，但让天士力乃至整个行业都积累下了丰富经验，有力促进了产业的迭代。据企查查数据显示，2011年后的十年之间，中药饮片相关企业注册量逐年增长，2015年的注册量激增，共3.94万家，同比增长111%。一段平缓期后，2020年受疫情影响，企业注册量再度猛增，达6.04万家，同比增长47.7%。而如今狂热期已经过去，中药行业大洗牌的过程已经到来，为了不被淘汰，企业必须把根基打牢，出海，正是一个倒逼企业夯实根基的过程。中成药出海，不光是商品出海的过程，更是一种文化在寻求他者的接受。每家企业基于自身禀赋选择了不同的战略，目的都是一致的：走出国门，将古老的中医中药文化发扬光大，造福全球的患者。本文摘自《医药界》·E药经理人2024年1-2合刊CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元