Nerinetide

如果把大脑比作人体最精密的“中央服务器”，那么血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）就是它固若金汤的防火墙。这道由紧密排列的脑血管内皮细胞构成的生理屏障，其本意是好的——保护脆弱的脑组织不受血液中循环的毒素、病原体或大分子物质侵害，维持一个极其稳定的“颅内微环境”。然而，当大脑自身“生病”时，这道“防火墙”就成了阻碍药物进入、进行治疗的最大障碍。据估计，超过98% 的小分子药物和几乎100% 的大分子药物（如生物制剂、基因药物）无法有效通过血脑屏障，这使得中枢神经系统（CNS）疾病，如脑卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、脑肿瘤等的药物研发，成为医学领域失败率最高、最令人沮丧的“雷区”之一。 多年来，科学家们想尽办法“骗过”或“撬开”血脑屏障，但收效甚微，且常伴随损伤屏障本身、导致严重副作用的风险。2026年1月16日，由首都医科大学附属天坛医院王伊龙和清华大学生物医学工程学院张明君领导的联合科研团队一项发表于国际顶级学术期刊 Cell 的突破性研究，为我们提供了一条“暗度陈仓”的全新路径。该研究发现并利用了一个令人惊奇的“后门通道”——颅骨（穹窿）骨髓-脑膜微通道，并巧妙“策反”了驻守在这里的免疫细胞，让它们成为装载药物的“微型卡车”，将药物直接、精准地送达大脑的病灶区，在治疗脑卒中（中风）的动物和初期临床研究中展现了惊人的疗效。 一、 突破点：从“头骨”本身找到治疗大脑的钥匙 要理解这项研究的精妙，首先得了解一个近年来神经免疫学的重大发现：大脑的免疫“哨所”就藏在头骨和脑膜里。过去我们以为，免疫细胞主要在血液、淋巴或身体其他部位巡逻。但现在科学家们发现，颅骨骨髓和包裹大脑的脑膜，是负责直接监控大脑健康状况的关键免疫“前哨站”。头骨和大脑，不是“一堵墙” 在微观层面，颅骨内层和脑膜之间并非完全隔绝。相反，存在着许多由微小血管穿行形成的颅骨-脑膜微通道（Skull-Meninges Channels, SMCs）。这些微通道就像连接两大“军区”的秘密隧道。常设的“边境巡逻队” 在正常情况下，颅骨骨髓会持续通过这些微通道，向脑膜输送一定数量的免疫细胞（主要是髓系细胞，如单核细胞、中性粒细胞等），对大脑进行常规的免疫监控。紧急情况下的“快速反应部队” 当大脑发生感染、损伤（如中风）时，会释放出大量化学信号。这些信号能够直接通过微通道，激活颅骨骨髓中驻留的免疫细胞，引导它们“闻风而动”，通过微通道迅速、批量地“奔赴”脑内的战场。 这项研究的天才之处在于，它没有尝试从外部（如静脉注射）去强攻“血脑屏障”这座“正面城墙”，而是直接潜入“前哨站”内部，利用其原有的、可被激活的、指向病灶的“增援线路”。 二、 核心战略：在“前哨站”内，为免疫“哨兵”配发“智能武器” 研究团队设计并执行了一个“三步走”的精准投送计划： 第一步：潜入“前哨站”并“配发装备”——颅骨内骨髓注射 (Intracalvariosseous, ICO) 既然目标细胞就在颅骨骨髓里，最直接的思路就是“送货上门”。研究人员开发了一种极微创的颅骨内骨髓注射技术。他们在小鼠（以及后续的临床试验中）的颅骨特定位置，仅通过一个极细的针头，将药物直接注入颅骨的内层骨髓腔。这个操作精准、微创，不穿过内板，不会直接伤害大脑。X射线CT影像证实，注射后药物广泛分布于骨髓腔，但没有直接渗漏到脑膜或大脑中。 第二步：“策反”特派员——白蛋白纳米颗粒“劫持”免疫细胞 送进去的药物，如何被特定的免疫细胞“签收”并运走？这里用到了另一个巧妙设计：白蛋白纳米颗粒。为什么是白蛋白？  人血清白蛋白是血液中天然存在的蛋白质，生物相容性极高，已有多种药物载体获得临床批准。更重要的是，免疫细胞（尤其是髓系细胞）天生就喜欢通过一种叫做“补体调理作用”的机制，将白蛋白识别并“吞食”掉。装载和释放 ：研究人员将白蛋白制成200纳米左右均匀而稳定的纳米颗粒，并将治疗药物（本研究中为神经保护肽NA1）通过静电作用负载在颗粒表面。当这些“满载”的纳米颗粒通过ICO注射进入颅骨骨髓后，会被驻留于此的髓系细胞高效地吞噬（内化）。流式细胞术和电镜观察显示，注射后2小时内，高达70% 的颅骨骨髓中性粒细胞和76% 的Ly6C高表达单核细胞都成功“吞下”了纳米颗粒，成为了药载细胞。相比之下，传统的静脉注射，只有少得多的外周免疫细胞能装载药物。 第三步：启动“增援程序”与精准投送 当大脑发生病变时（本研究中使用了脂多糖诱导的神经炎症模型和大脑中动脉阻塞诱导的脑卒中模型），病灶释放的化学信号会沿着颅骨-脑膜微通道“传令”到颅骨骨髓。接收到信号的药载免疫细胞会被激活，并以极高的效率通过微通道，向大脑病灶区进行化学趋化性迁移。直接证据 研究人员对小鼠颅骨进行光学透明化处理，并用高分辨率光片显微镜直接观察。结果清晰地显示：在神经炎症状态下，大量装载了荧光纳米颗粒的Gr1阳性（髓系细胞标记）细胞，如同“春运”一般，沿着颅骨内板上由CD31标记的血管（即微通道）形成的路径，密集地涌向脑膜和大脑方向。而在健康状态下，这种迁移只是零星发生。直达病灶 进入大脑后，这些药载免疫细胞没有乱跑，而是精准地富集在病灶区域。在脑中风小鼠模型中（MCAO），药载细胞和游离的纳米颗粒在受损伤的同侧（病灶）大脑半球的信号，远强于健康的对侧半球的信号。这证明了它们的“归巢”靶向性。细胞内递送 更关键的是，研究人员在病灶区发现，纳米颗粒成功进入了受损的神经元内部。在体外，他们用装载了纳米颗粒的中性粒细胞与初级神经元进行共培养，观察到了细胞间的亲密接触，以及颗粒从免疫细胞到神经元内的转移，这表明免疫细胞可能充当了将药物“转交”给目标神经元的“信使”角色。 至此，一个完整的、绕开血脑屏障的、由大脑自身“边境哨所”发起的、精准的靶向投送系统，被成功构建并验证。 三、 验证疗效：比传统方法“少、快、好、稳”地治疗脑中风 理论再精妙，最终还要看治疗效果。研究团队选择了正在临床三期试验中的神经保护肽NA1（也称作 nerinetide 或 Tat-NR2B9c）作为模型药物。它在临床前研究中显示能减少中风后脑梗死面积，但静脉给药的效果仍受限于血脑屏障和全身清除过快。 研究人员将NA1负载于白蛋白纳米颗粒，通过ICO注射给中风小鼠，并与几种传统方法进行头对头比较： ① 传统方法：静脉注射足量（10 nmol/g）的游离NA1。 ② 对比方法1：颅骨内直接注射游离NA1（用量为静脉剂量的一半），考察脑内扩散的效果。 ③ 对比方法2：静脉注射负载NA1的纳米颗粒。 ④ 新方法：颅骨内注射负载NA1的纳米颗粒（剂量仅为传统静脉剂量的1/15）。 结果显示，新方法实现了全方位的碾压性优势：剂量更低，效果更强 ：使用仅有静脉用量1/15 的药物，ICO-NA1-NPs组在中风后24小时和长期（28天）内，最大幅度地减少了脑梗死体积，效果远超其他各组。治疗时间窗更长 ：中风后4.5小时再给药，ICO-NA1-NPs依然有效，而常规静脉给药已失去保护效果，显示出新方法能更好地抓住宝贵的临床治疗窗口。急性期保护更全面 ：不仅能缩小梗死核心，还能显著减轻脑水肿。药物动力学检测证实，即使在极低剂量下，大脑病灶区的药物浓度也远高于其他给药方式。长期改善更显著结构保护 长达35天的观察中，新方法显著减轻了中风导致的脑萎缩，部分小鼠的脑结构甚至接近健康状态。磁共振弥散张量成像显示，胼胝体（连接左右脑的重要白质束）的完整性也得到了更好的保护。功能恢复 在神经功能评分、旋转棒试验（评估运动协调）、水迷宫和物体识别试验（评估学习和记忆）等一系列行为学测试中，ICO-NA1-NPs治疗组的小鼠都表现出最快和最佳的恢复。提高生存率 长期观察中，接受了新方法治疗的小鼠生存率更高。 此外，研究还证明，在颅骨骨髓这个“前哨站”“就地组装”药载细胞并派出的方法，其效率和精准性远超通过静脉注射纳米颗粒去“偶遇”血液中的免疫细胞（即所谓的“体内搭便车”）的方法。后者同样有效，但需要更大剂量，且效果不及前者。 为什么新方法如此优秀？绕开了BBB ：不走“血流大道”，直接从“近道”（颅骨-脑膜微通道）进入大脑，门口无阻。利用了天然靶向性 ：大脑“边境”的免疫细胞，本身就对中枢的病变信号“响应”且“趋之若鹜”，完美实现了靶向递送。“体内工厂”效率高 ：颅骨骨髓是高免疫细胞密度的“低流动性缓冲区”，直接注射让纳米颗粒与细胞高效结合。避免了系统风险 ：不将大量外源性细胞注入全身循环，避免了免疫排斥、移植物抗宿主病等风险；且药物全身暴露量极低，副作用小。长效缓释 ：纳米颗粒在细胞内还有一个缓释作用，能在病灶区维持更长时间的有效药物浓度，对抗持续的神经损伤和炎症。 四、 跨向人类：初期的临床研究展现可行性 研究的最终目标是用于临床。为了评估颅骨内注射这种新给药方式在人类中的可行性和安全性，研究团队在北京天坛医院进行了一项前瞻性、随机、开放标签的探索性临床试验（SOLUTION试验，NCT05849805），对象是病情严重的恶性大脑中动脉梗死患者。 手术过程示意图如下：在麻醉下，医生在患者颅骨上精确钻一个只穿透外层骨板、不损伤内板的小孔。将一个特制的注射器牢固地贴合骨孔，将药物缓慢注入颅骨骨髓。最后用骨蜡封口。整个过程对神经外科医生来说技术成熟，中位操作时间约32分钟（首次），后续注射仅需22分钟，对于争分夺秒的脑卒中治疗是可以接受的。 结果显示，在入组的10名患者中，ICO注射安全可行，没有发生内板穿透、药物渗漏、感染等与操作相关的严重不良事件。计算机断层扫描也证实了操作的精确性。 在探索性疗效评估中，虽然由于样本量小，差异未达到统计学意义上的显著，但接受ICO治疗的患者组在14天时的美国国立卫生研究院卒中量表评分改善趋势似乎更优。这为这一全新策略的临床转化提供了初步的信心和关键的安全数据。 五、 未来发展与局限：一个崭新平台的开端 这项研究并非终点，而是一个激动人心的新平台的开端。平台潜力 这个策略的核心是利用大脑“边境”免疫细胞的天然迁移通道。理论上，它不限于中风，可以扩展到需要中枢递送药物的多种疾病，如神经退行性疾病、脑肿瘤、多发性硬化症等。技术可塑性 不仅可以递送小分子或蛋白质药物，未来还可以递送功能性的纳米换能器（用于神经接口技术），甚至可以对颅骨内的免疫细胞进行原位工程化改造，例如制造“颅骨版”的CAR-T细胞，用于脑部免疫治疗。 当然，研究也有其局限性，需要未来深入探索：机制细节待厘清 例如，中性粒细胞如何将纳米颗粒“转交”给神经元的精确机制还不完全清楚，是胞吐-胞吞，还是更复杂的“免疫突触”？技术优化 目前的临床操作需要微型钻孔，虽然安全，但仍是“有创”的。未来需要发展更微创的注射设备或频率更高的多轮给药方案。更广泛的验证 目前研究主要聚焦于髓系细胞和急性中风/炎症模型。这种策略在不同中枢疾病、不同细胞类型（如淋巴细胞）中的普适性，以及在大动物模型和更大规模临床试验中的长期安全性和有效性，都需要进一步验证。 六、 总结 总而言之，这项发表在《细胞》上的研究，为我们打开了一扇全新的大门。它不再执着于与顽固的血脑屏障“硬碰硬”，而是另辟蹊径，巧妙“策反”了大脑自带的、常驻于颅骨骨髓的“免疫哨兵”，利用它们与大脑间早已存在的、为免疫监控而生的“秘密通道”，将治疗药物像“特洛伊木马”一样，精准、高效、低剂量地直接送到病灶核心。 它展示了一种从解剖学和生理学中获得灵感，并加以工程化利用的智慧。这不仅为脑卒中的治疗提供了极具前景的新策略，更可能催生一个全新的中枢神经系统药物递送平台，为攻克无数因“递送难”而陷入困境的脑部疾病，点亮了新的曙光。科学的前沿，往往就存在于那些我们最熟悉、却又最忽视的角落——比如，我们保护大脑的坚硬头骨，其内部就藏着联结健康与治愈的关键钥匙。 全文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7 -------------- -------------- Cancer Cell丨林天歆/陈长昊丨肿瘤免疫的“叛徒”：一类特殊B细胞如何瓦解抗癌“兵站” Nature丨李贵登/Philip D. Greenberg丨“狙击”T细胞衰竭：发现新型免疫“稳压器”KLHL6 Cancer Cell丨李磊/马坚/高杨丨“冷”肿瘤的“防火墙”：科学家揭示癌细胞如何“吃掉”警报信号，逃避免疫攻击

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。 血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，但这也同时阻止了绝大部分小分子和大分子药物（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。 颅骨免疫细胞能够迅速进入大脑，理论上来说，这可能为克服血脑屏障、向中枢神经系统（CNS）递送药物提供变革性的机会。 2026 年 1 月，清华大学生物医学工程学院张明君教授团队与首都医科大学附属北京天坛医院/国家神经系统疾病临床医学研究中王伊龙教授团队合作（高喜泽、刘向荣、王楠星为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy 的研究论文。 该研究利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，从而利用其独特的颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）绕过血脑屏障（BBB），实现对中枢神经系统（CNS）的药物递送。通过颅骨内注射，研究团队证实了该策略在临床前中风模型中显著改善了短期和长期预后。 研究团队进一步进行了一项前瞻性临床试验，证实了该策略在恶性大脑中动脉梗死（mMCAI）患者中的安全性和可行性。 该研究确立了基于颅骨的递送作为中枢神经系统（CNS）药物递送的一种有前景且可临床转化的途径，并突显了免疫辅助转运作为改善神经系统疾病治疗效果的潜在变革性策略。 对于中枢神经系统（CNS）疾病的有效药物研发，长期以来一直受困于临床试验的高失败率。其面临的主要障碍在于，大多数药物难以穿越血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），从而导致大脑内药物蓄积不足，治疗效果不佳。与此同时，药物靶向性不强往往会导致不良反应，这在中枢神经系统（CNS）中尤为棘手，因为大多数神经系统疾病都存在区域特异性的脆弱性。 尽管近期在公开文献中提出的多种药物递送平台取得了进展，但将药物有效递送至中枢神经系统（CNS）仍是一项艰巨挑战。 免疫细胞在大多数中枢神经系统（CNS）疾病的发生发展中发挥着积极的作用，由于其天然具有穿越血脑屏障并靶向中枢神经系统病变区域的能力，已成为中枢神经系统药物递送的有前景的载体。 然而，基于免疫细胞的药物递送策略，在临床转化中仍面临若干挑战。一个主要局限在于，目前的策略依赖于将负载治疗药物的免疫细胞进行全身系统性给药，这些免疫细胞是在体外进行制备的，通常从患者自身或者健康供体中分离而来。这些免疫细胞在输入到患者体内后，容易出现脱靶效应，且血脑屏障上白细胞黏附分子的低表达，这常常导致载药免疫细胞向脑实质的浸润有限。此外，大量免疫细胞的输入可能会引发安全问题（包括移植物抗宿主病、移植物免疫排斥等），可能出现的免疫排斥还会降低输入细胞的持久性，从而削弱治疗效果。最后，这种体外操作程序所需的复杂性和专业知识，严重限制了这些细胞疗法的可及性和可扩展性。 上述障碍突显了开发替代基于细胞的递送策略的必要性，用以实现高效的中枢神经系统（CNS）递送，同时将相关风险降至最低。 最近，颅骨骨髓和包裹大脑的脑膜已被确认为中枢神经系统（CNS）监测的关键免疫微环境。这些微环境持续监测大脑免疫环境的变化，并动态调整免疫反应以维持中枢神经系统稳态。在稳态条件下，颅骨骨髓通过颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）为脑膜补充一系列免疫细胞。在中枢神经系统（CNS）疾病中，富含疾病特异性生物标志物的脑脊液（CSF）通过 SMC 与这些细胞直接接触，并促使它们向脑实质进行趋化性浸润。 与外周循环免疫细胞不同，颅骨来源的免疫细胞与大脑距离很近，并且还展现出一种独特的迁移机制，能够通过大脑边缘的免疫通道（即 SMC）绕过血脑屏障（BBB），从而实现对中枢神经系统（CNS）病变部位的快速定位。此外，颅骨骨髓中丰富的免疫细胞以及相对较低的流动性为体内药物负载细胞提供了有利环境，从而避免了大量细胞的输入或与血管内体内负载方法相关的低效问题。 因此，一种能够在这些邻近脑部的免疫微环境中构建负载药物的免疫细胞、利用其免疫特异性，并借助脑靶向免疫通道绕过血脑屏障（BBB）以增强中枢神经系统（CNS）药物递送的替代方法，近来在研究界引起了相当大的关注。 在这项最新研究中，我们提出利用载药纳米颗粒“劫持”颅骨免疫细胞，借助其通过颅骨-脑膜通道（skull-meninges channel，SMC）向大脑迁移的独特能力，实现对中枢神经系统（CNS）的药物递送。 研究团队使用了白蛋白纳米颗粒，其对免疫细胞具有趋向性。结果显示，经颅骨内（ICO）注射后，免疫细胞迅速内化了白蛋白纳米颗粒。利用脂多糖（LPS）诱导的神经炎症模型和大脑中动脉闭塞（MCAO）诱导的实验性中风模型，研究团队发现，负载纳米颗粒的细胞通过 SMC 大量迁移至大脑，随后在中枢神经系统（CNS）损伤部位（而非未损伤组织）的神经元中显著积聚了白蛋白纳米颗粒。 为了验证这种策略的治疗潜力，研究团队将临床验证过的神经保护剂二十肽 Nerinetide（NA1）通过静电相互作用负载到白蛋白纳米颗粒上，并使用大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠模型评估其治疗急性缺血性中风的疗效。对比评估显示，通过 ICO 给予负载有 NA1 的白蛋白纳米颗粒不仅在急性期显著减轻了缺血性梗死和脑水肿，而且在长期还缓解了脑萎缩和神经功能缺损。值得注意的是，仅使用常规剂量的 1/15 即可达到这些效果，且效果远远超过了临床静脉给药、直接向脑内注射游离的 NA1 或静脉注射可能通过外周免疫细胞介导脑靶向的载有 NA1 的纳米颗粒所报告的效果。 为了进一步评估临床转化效果，研究团队开展了一项前瞻性、随机、开放标签的临床试验——SOLUTION（NCT05849805），用于治疗恶性大脑中动脉梗死（mMCAI）患者。结果显示，颅骨内注射操作简单，平均只需 30 分钟左右，所有操作均未引起严重并发症，这项临床试验的真实世界数据表明了该方法的可行性和安全性，突显了其转化潜力。 总的来说，该研究建立了一个可临床转化的中枢神经系统（CNS）药物递送平台，利用独特的大脑边界免疫机制绕过血脑屏障（BBB），实现对大脑病灶的特异性靶向，显示出对中枢神经系统疾病治疗的巨大潜力。 论文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味