Semaglutide(Hainan Zhonghe)

过去几年，减重药的研发似乎进入了一场关于数字的竞赛：10%、15%、20%……从GLP-1单激动剂，到GLP-1/GIP双激动剂，再到GLP-1/GIP/GCG三激动剂，靶点组合不断扩展，临床减重效果也一次次刷新纪录[1-3]。与此同时，在药物发现早期，我们也习惯用另一组数字快速判断一个分子是否足够优秀：EC50够不够低？Emax够不够高？半衰期够不够长？对于单靶点药物，这种排序方式直观且高效。 但当多靶点被组合进同一个分子后，并不只是“多激活了一个靶点”，而是不同受体参与的生理过程不同，它们之间可能存在协同，也可能存在制衡。于是，一个值得重新思考的问题出现了：我们真正需要的，仍然是那些各项体外活性都“最强”的激动剂吗？ 答案可能没有想象中那么简单。 1、“EC50最低”并不一定意味着“候选分子最好” 假设现在有两个候选分子。A对GLP-1R的EC50是0.03 nM，B是0.3 nM，看起来A的体外效力比B高10倍。我们是不是应该因此淘汰B？ 未必。 如果在临床给药后，A和B的游离药物浓度都足以实现充分的靶标占有，那么这10倍的体外效力差异未必能够按比例转化为更大的临床获益。相反，如果体内暴露恰好处于这两者之间，这个差异可能就非常重要了。 此外，EC50本身并不是脱离实验条件存在的分子常数，容易受检测系统的影响。它回答的仅仅是“在这个实验体系中，需要多高浓度才能达到该分子最大响应的一半”，并不能直接告诉我们，这个数值在进入体内以后究竟有多大意义。 因此，EC50当然重要，但它只是候选分子药理学特征的一部分。真正需要优化的，可能不是某个孤立的体外数值，而是EC50、Emax、信号偏向性等受体药理学特征，以及PK和治疗窗口共同决定的整体药物特征。 2、多激动剂改变的，不只是靶点数量，而是优化问题本身 对于单靶点激动剂，我们通常可以把优化问题简化为：如何让这个受体获得足够强、足够持久并且可控的激活。但当一个分子同时作用于两个或更多受体时，药物设计就从单变量优化变成了一个多变量问题。 Tirzepatide提供了一个很好的例子。与天然配体相比，tirzepatide在GIPR上的效力与天然GIP相近，而在GLP-1R上的效力要比天然GLP-1弱（如图1A和B）；在GLP-1R内部，不同下游通路的响应也并不等价：其cAMP信号仍然较强，而β-arrestin的招募明显较弱（如图1I和J）[4]。因此，研究者将tirzepatide描述为一种“imbalanced and biased” GIPR/GLP-1R双激动剂。 图1：Tirzepatide的体外药理学并非简单“1:1”：受体间活性不平衡与GLP-1R信号偏向并存[4] Tirzepatide的成功提示我们：一个成功的多激动剂，并不要求所有靶点都达到相同的最大活性。所谓“不平衡”，有时可能不是需要纠正的缺陷，而恰恰是可以被设计和利用的药理学特征。 Retatrutide进一步放大了这个问题：同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR[5]，GLP-1R激活有助于抑制食欲、改善血糖；GIPR参与代谢调节，并可与GLP-1R形成互补作用；GCGR激活则可增加能量消耗。与此同时，GCGR还能促进肝糖输出，具有升高血糖的潜力。于是，一个典型的药物疗效-风险权衡出现了：GCGR活性过弱，可能不足以充分获得能量消耗方面的获益；过强，则可能增加血糖控制方面的风险[6]。 因此，多激动剂不应该简单理解为“把多个强激动剂装进同一个分子”。更准确地说，它是在设计一种特定的药理学配置：各个靶点之间究竟应该保持怎样的相对活性，才能在疗效、代谢获益和耐受性之间取得更合适的平衡？这可能才是多激动剂设计真正困难的地方[7]。 3、筛选逻辑是不是也应该改变？ 对于单靶点，我们往往比较清楚自己希望把药理学往哪个方向推。但对于多激动剂，一个很现实的问题是：我们可能连什么样的药理学配置最好都还不知道。这会直接影响多激动剂的筛选逻辑。那么，我们的筛选逻辑应该变成什么样？这可能是最值得药物研发人员思考的一步。 在大规模文库筛选阶段，我们不得不面对一个现实的“通量—信息量”权衡：文库越大，能够为每个分子测量的维度通常越少。面对百万级文库，不可能从一开始就完整测定每个分子在各个受体上的EC50、Emax、信号偏向以及PK，因此早期筛选往往只能依赖少数能够实现高通量读取的指标。问题并不在于这些指标没有价值，而在于：如果筛选压力过早集中于单一维度，我们可能会损失其他具有潜在价值的药理学特征。尤其是在“理想药理学特征”本身尚未被充分定义时，过早把“最强”作为唯一方向，可能反而缩窄了后续可以探索的空间。 因此，早期筛选的目标可以从“寻找最强的激动剂”，转向“发现一批达到基本活性门槛、但药理学特征具有差异的分子”：在保证达到最低活性门槛的前提下，在不同的药理区域和结构家族中均衡挑选代表性分子。随后再通过更深入的药理学表征，判断哪些特征真正值得进入后续开发。也就是说，早期筛选的目的未必是立即选出唯一的“最优分子”，而是在保证基本活性的前提下，尽可能保留具有潜在价值的药理学多样性。 4、下一代筛选，也许应该从“排行榜”变成“地图” 当文库从百万级缩小到几百甚至几十个命中分子后，我们才有条件真正审视每个分子的药理学特征谱。此时，不应该只问“哪个分子的EC50最低”，而应该把每一个分子放进一个多维药理学空间中：各个受体的EC50、Emax、信号偏向性，以及PK等[8]。最终得到的，不再是一张从第一名排到第一百名的排行榜，而是一张药理学地图：有些分子位于GLP-1R优势区域，有些偏向GIPR，有些具有适度的GCGR活性，有些表现出较低的β-arrestin募集；还有一些分子的体外效力并不突出，但可能具有更长的半衰期和更理想的体内暴露。 接下来真正重要的，是从这些不同区域中选择具有代表性的分子，进入下一步的动物药效评价，经过几轮以后，我们最终希望得到的不是简单的“第一名”，而是逐渐看到一个疗效和副作用之间的药理学边界：究竟哪一类药理学特征能够带来更好的减重效果、更大的代谢获益以及更可接受的耐受性。 这比简单的活性排行榜，更接近真实世界的药物开发。 图2：从“排行榜”到“药理学地图”：以三受体效力为投影坐标的多维候选分子空间（概念示意图；作者构思，AI辅助绘制） 5、从药理学地图到设计规则：AI可能真正有价值的地方 当数据积累到这个阶段，AI才真正有了用武之地。这里的 AI 不是直接预测“哪个分子最好”，而是基于丰富的体外药理与体内表型数据，去识别高维特征之间的非线性关系——比如靶点之间怎么配合才算“刚好够用”，特殊的药理特性需要匹配怎样的血药浓度，以及某个靶点强到什么程度会触碰安全“天花板”。 AI的核心价值，是帮我们总结出人类经验难以察觉的设计规则。一旦这些规律被定量化，多肽研发的优化目标就会极其清晰。AI 的终点不是替我们挑选一个“冠军分子”，而是推动多激动剂药物开发真正从“盲目筛选”走向“精准设计”。 结语 减重药的竞争还会继续。未来我们很可能看到更多靶点组合、更多偏向型激动剂，以及越来越复杂的分子设计。但多激动剂的发展正在提醒我们：“更多”并不天然意味着“更好”，“更强”也不天然意味着“更有效”。也许下一代减重药的重要突破，不是筛到EC50最低、Emax最高的分子，也不是发现第四个或第五个新靶点，可能来自对各个靶点之间药理学关系更精确的设计。利用实验建立起药理学地图，结合AI进一步帮助我们从地图中识别关键变量、功能平衡和治疗窗口并指导下一轮验证。此时，多激动剂的开发才可能真正从“寻找更强的分子”，走向“设计更合适的药理学配置”。 参考文献 [1] Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384:989–1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183. [2] Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.N Engl J Med.2022;387:205–216. doi:10.1056/NEJMoa2206038. [3] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389:514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972. [4] Willard FS, Douros JD, Gabe MBN, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532. doi:10.1172/jci.insight.140532. [5] Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept.Cell Metab. 2022;34:1234–1247.e9. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013. [6] Day JW, Gelfanov V, Smiley D, et al. Optimization of co-agonism at GLP-1 and glucagon receptors to safely maximize weight reduction in DIO-rodents. Biopolymers. 2012;98(5):443–450. doi:10.1002/bip.22072 [7] Capozzi ME, DiMarchi RD, Tschöp MH, et al. Targeting the Incretin/Glucagon System With Triagonists to Treat Diabetes. Endocr Rev. 2018;39(5):719–738. doi:10.1210/er.2018-00117. [8] Darbalaei S, Yuliantie E, Dai A, et al. Evaluation of biased agonism mediated by dual agonists of the GLP-1 and glucagon receptors. Biochem Pharmacol.2020;180:114150. doi:10.1016/j.bcp.2020.114150.

医线药闻 9月10日，司美格鲁肽注射液（商品名：诺和盈®）的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）适应症上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗代谢相关脂肪性肝炎（MASH）伴中重度肝纤维化（符合F2-F3期纤维化）的非肝硬化成人患者，成为首个且唯一获批用于治疗MASH的GLP-1RA类药物。 9月9日，拜耳宣布塞伐艾替尼（sevabertinib，BAY 2927088）的新适应症获得FDA批准，用于一线治疗携带HER2（ERBB2）激活突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。塞伐艾替尼是拜耳开发的一款口服非共价可逆选择性酪氨酸激酶抑制剂，对携带EGFR和HER2突变（包括HER2 exon 20插入突变）的肿瘤有抑制活性。 9月9日，默沙东（MSD） 宣布，单一固定剂量长效RSV单抗克莱罗韦单抗注射液已正式在华商业上市，用于即将进入或出生在第一个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季的新生儿和婴儿预防RSV所致的下呼吸道感染，无需测量体重，均使用同一剂量进行注射。克莱罗韦单抗（clesrovimab）是一种用于预防RSV感染的长效单克隆抗体。 近日，CDE官网显示，石药集团申报的1类新药SYS6010拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：免疫及含铂化疗治疗失败的复发或转移性驱动基因阴性非鳞非小细胞肺癌。SYS6010为EGFR靶向抗体偶联药物（ADC）。 投融药事 9月9日，茵诺医药宣布已完成D轮近8亿元人民币融资。本轮募集资金将主要用于公司管线核心产品的国际多中心临床试验，进一步加速产品的全球临床开发及商业化进程。茵诺医药成立于2016年，专注于创新精准靶向药物研发与生产。目前，该公司核心产品已进入关键临床阶段，依托“主动靶向脂质体递送（ATL）技术平台”，在心脑血管及中枢神经系统肿瘤领域实现多点突破。 科技药研 9月9日，西湖大学医学院/生命科学学院/西湖实验室郭天南教授、西湖实验室朱怡研究员，北京科学智能研究院温翰研究员，北京大学周沛劼研究员作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：An operational perturbation proteomics-based virtual cell model 的研究论文。该研究开发了一款具有可操作性的虚拟细胞模型——ProteinTalks，用于三阴性乳腺癌的药物疗效预测、肿瘤耐药靶点挖掘并个性化精准治疗指引。该研究展示了一条不同于单纯扩大数据和模型规模的新路径：以真实、连续的蛋白质动态为基础，构建了一个具有一定临床应用潜力的虚拟细胞垂类模型。 [1]Sun, R., Qian, L., Li, Y. et al. An operational perturbation proteomics-based virtual cell model. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-11001-9