SBO-154

近期，在 ESMO 2025 年会常规摘要中，第一三共首度披露了其靶向肿瘤相关 MUC1（TA-MUC1）的 ADC 药物 DS-3939（研究代码 DS3939-077）的临床 I/II 期最新数据。 这是业内首次公开的MUC1 ADC 的人体研究成果，也为 MUC1 靶向 ADC 的研发格局提供了新的参照。 DS-3939 由一种单克隆抗体组成，该单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子连接到多种拓扑异构酶 I 抑制剂作为有效载荷（特别是 exatecan 的衍生物），药物抗体比 （DAR） 为 8。其设计逻辑在于，MUC1 在肿瘤细胞表面常表现为异常糖基化、结构重排的肿瘤相关亚型（TA-MUC1），使得抗体更易识别肿瘤特异性表位，增强选择性攻击肿瘤的安全空间。 根据 ESMO 摘要披露，截至2025 年 2 月 28 日，共有 47 例经至少一线治疗失败的实体瘤患者入组接受 DS-3939 给药，涵盖胆道癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌及尿路上皮癌等。研究分为剂量递增（Part 1）和剂量扩展（Part 2）两段，主要考察安全性、耐受性与初步抗肿瘤活性。 在治疗相关不良事件（TEAE）方面，常见症状包括恶心（57.4%）、呕吐（36.2%）、便秘（27.7%）、贫血（23.4%）与疲劳（23.4%），整体可控。在剂量水平 2 至 6 组中，共有 38 例患者完成至少一次基线后肿瘤评估，其中 31 例出现肿瘤缩小（涵盖非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌等），10 例达确认部分缓解（cPR），23 例为疾病稳定（SD），5 例为疾病进展。 这些数据表明，DS‑3939 在总体安全性可控的基础上，在多个实体瘤谱系中显示早期抗肿瘤活性，包括部分缓解和疾病稳定，为后续剂量扩展及特定适应症探索提供了初步依据。 MUC1是一种高度糖基化的I型跨膜蛋白，在上皮细胞的顶端表面表达，具有保护作用。在各种实体瘤中，MUC1 糖基化异常和过表达，在肿瘤发展、侵袭、转移和耐药中起关键作用。因此，MUC1被认为是未来癌症治疗的有前途的靶点。 目前，有许多针对 MUC1 的药物开发项目，其中包括第一三共的 DS-3939、多禧生物的 DXC005、Sutro Biopharma的M1231、DM002（百奥赛图/思道医药）以及SPARC的 SBO-154。 DXC005（多禧生物）：为国内首款进入 MUC1 ADC 的品种，采用抗 MUC1抗体与 Tubulysin B 类似物通过二硫键连接。其在 2022 年已在北京肿瘤医院首例给药，目前正在进行 I 期临床试验，但尚未公布临床数据。 SBO-154：SBO-154 是一种新型的MUC1 SEA 结构域靶向 ADC，是 SPARC开发的首个ADC药物，用于治疗晚期实体瘤。近日，ClinicalTrials.gov 官网显示该公司已启动一项1期、多中心、开放标签、多剂量研究，以确定靶向 MUC1 的 SEA 结构域的ADC药物 SBO-154 在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。 DM002：DM002已于2024年12月在中美两地开展了人体两次研究（NCT06751329，CTR20251053），预计2028年完成临床。 基于公开资料来看，DS-3939 在首度披露人体数据、并拥有实际部分缓解信号上，其在速度和公开程度上具有领先优势，标志着 TA‑MUC1 靶点 ADC 从概念验证迈向人体探索，为未来精准适应症和剂量优化开辟新路径。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 BD十年回顾：跨国药企的交易趋势与逻辑洞察 行业观察：裁员浪潮为什么还在席卷生物医药？

近日，ClinicalTrials.gov 官网显示 Sun Pharma Advanced Research Company Limited (SPARC) 已启动一项 1 期、多中心、开放标签、多剂量研究，以确定靶向 MUC1 的 SEA 结构域的 ADC 药物 SBO-154 在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。 该研究分为两个部分：第一部分旨在是评估安全性和耐受性，以及可耐受的最高剂量，或可选择用于进一步评估的剂量。第二部分重点是评估 SBO-154 在特定类型晚期癌症中的安全性。 本研究计划在美国、澳大利亚、印度开展。研究计划在2030年08月结束，计划纳入 177 例患者。 关于 SBO-154 SBO-154 是一种新型的 MUC1 SEA 结构域靶向 ADC，是 SPARC 开发的首个 ADC 药物，用于治疗晚期实体瘤。SPARC 在今年6月公开了一篇 MUC1-SEA ADC 专利，根据专利公开信息，HM5LM4-ADC 采用连接子-有效载荷为 MC-VC-PABC-MMAE，通过半胱氨酸巯基偶联，DAR2或4。 MUC1 在绝大多数人类癌症中过表达，并作为一种致癌分子受到广泛关注。值得注意的是，在正常的上皮细胞里，MUC1 主要局限于细胞的顶端表面；而在癌细胞中，MUC1 的表达却均匀地分布在细胞的整个表面，同时还会出现异常糖基化的情况。此外，MUC1 是一种内化靶点，使其成为抗体-药物偶联物的理想候选者。 SBO-154 靶向 MUC1 的 SEA 结构域，只有当 MUC1 的 α 链和 β 链都完整时，才能靶向该结构域。临床前研究表明，SBO-154 以高亲和力特异性结合 MUC1 的 SEA 结构域，对各种表达 MUC1 的癌症（包括胰腺癌、头颈部癌和激素难治性乳腺癌）具有强大的体外细胞毒性和体内肿瘤抑制作用。  SBO-154 为什么选择靶向 MUC1 的 SEA 结构域？ MUC1 是一种跨膜糖蛋白（MUC-TM），一个异二聚体形式，由两个不同的亚基组成：一个大的细胞外 α链（MUC-1 的 N-端亚基）和一个跨膜的 β 链（MUC-1 的 C-端亚基）。细胞外 α 链包含一个可变数量串联重复序列（VNTR，包含 20 至 125 个或更多个重复的 20 个氨基酸长度的序列）。α 链主要位于细胞外，负责与细胞外的其他分子相互作用。跨膜 β 链包含一个跨膜结构域和一个短的细胞质尾，跨膜结构域使得 β 链能够锚定在细胞膜中，而细胞质尾则在细胞内信号传导中起作用。 MUC1 的 α 链与 β 链是由 MUC1 在 SEA 模块（一个由 110 个氨基酸组成的结构域，其序列在不同物种间高度保守）内发生自身蛋白水解产生，然后再通过强烈的疏水作用紧密地结合在一起，并存在于细胞表面的细胞外侧。MUC1 的 α 链与 β 链的结合是间歇性的，即 α 链以一种“开-关”的方式与 β 链结合。意味着 α 链并不总是与 β 链结合在一起，而是在某些时候会脱离。相比之下，β 链则始终位于细胞表面，而 α 链及其 VNTR 部分只是间歇性地与细胞结合。这种结构和动态特性使得 MUC1 分子在细胞表面的表达具有一定的复杂性，也影响了针对 MUC1 的抗体治疗策略的设计和效果。 图：MUC1 的结构。（A）正常组织中 MUC1 的结构；（B）病变组织中 MUC1 的结构。（DOI：10.3390/ijms22126567） 已有的抗 MUC1 抗体多是针对 α 链的 VNTR，或者识别癌症特异性 VNTR 截短 O-糖基形式的抗体，这两种类型的抗体实际上均靶向 α 链。因此，当 α 链与 β 链为非结合状态时，α 链从肿瘤细胞表面脱落导致肿瘤细胞表面可供抗 α 链抗体结合的 MUC1 靶点数量大幅减少，同时在外周循环中自由流动的 MUC1 α 链还会结合并中和抗 VNTR 抗体或抗糖基化 VNTR 抗体，从而进一步限制抗体到达表达 MUC1 的肿瘤细胞的能力。 与 α 链及其 VNTR 不同，由 α 链与 β 链胞外部分相互作用形成的 MUC1 SEA 结构域是一个稳定的细胞膜固定分子部分，只有当 MUC-1 的 α 链和 β 链都完整时，才能靶向该结构域，因此能克服前述抗 α 链抗体的局限性。 关于 SPARC Sun Pharma Advanced Research Company Limited（SPARC）是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发创新疗法，以提高全球患者的护理标准。该公司于2007年从 Sun Pharmaceutical Industries Limited 分拆后成立，旨在通过强大的科学执行、高价值的分析和积极的投资组合管理，建立持久的创新引擎。SPARC 的治疗重点是肿瘤学和免疫学领域。SPARC 在美国和印度都有业务，并在孟买、瓦多达和普林斯顿3个地点设有办事处；在瓦多达的研究设施占地 46000 平方英尺，拥有 42 个实验室，可容纳 200 多名科学家。 SPARC 管线在研 4 个项目，均已进入临床研究阶段；SBO-154 是其中唯一一个 ADC 药物。 有关该公司的更多信息，请访问 www.sparc.life。 **说明：本公众号内容基于公开信息的整理和分析，如涉及侵权请联系处理；作者水平有限，对专利或文献的解读可能存在疏漏之处，请以原文为准；欢迎个人转发分享，如需转载至公众号或其他平台，请注明出处并遵守版权规范。** 参考资料： ClinicalTrials.gov 官网 www.sparc.life SBO-154-IND-press-release_31.03.2025.pdf MUC1-SEA ADC 专利 WO2025027554 END 欢迎关注，与您分享偶联药物领域最新突破