A Single-blind, Placebo Controlled, Dose Escalation Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of BAY 3389934 Intravenous Infusions in Healthy Japanese Participants.

This study is designed to evaluate a new investigational drug, BAY 3389934, in healthy Japanese volunteers. The primary purpose is to see how safe the drug is and how well it is tolerated by the body when given at different doses. BAY 3389934 is being developed for the potential treatment of a serious blood clotting condition called sepsis-associated disseminated intravascular coagulation (DIC). The research will be conducted as a single-blind, placebo-controlled, dose-escalation study. This means that participants will be randomly assigned to receive either the active drug (BAY 3389934) or a placebo (an inactive substance), and they will not know which one they are receiving. The study will involve up to 16 healthy male and female Japanese participants, aged between 18 and 55. The study consists of two parts, called dose steps. In the first step, participants will receive a single 4-hour intravenous (IV) infusion of BAY 3389934 at a dose of 15 mg/h, or a placebo. Based on the safety and tolerability results from this first step, a second, higher dose will be selected for the next group of participants in the second step. Throughout the study, researchers will closely monitor participants for any side effects (adverse events). They will also collect blood and urine samples to study how the drug is absorbed, distributed, and eliminated by the body (pharmacokinetics or PK) and what effects it has on the body's clotting system (pharmacodynamics or PD). This involves measuring specific substances in the blood, such as activated partial thromboplastin time (aPTT) and prothrombin time (PT). Participants will stay at the study center for 4 days and will have a follow-up visit 3 to 5 days after they are discharged. The information gathered from this study is crucial for the future clinical development of BAY 3389934 in Japan and for designing future studies in patients with septic DIC.

开始日期2025-09-22

申办/合作机构

Bayer AG

NCT06854640

/ Recruiting临床1期

First in Patient, Dose Escalation, Open Label Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Intravenous Infusion of BAY 3389934 to Patients With Sepsis Induced Coagulopathy

Researchers are looking for a better way to treat people who have sepsis induced coagulopathy.
Sepsis happens when bacteria and their toxins spread in the blood, causing an infection. To overcome the infection the body responds activating the immune system, sometimes this immune response is too active and causes uncontrolled blood clot formation, also called sepsis-induced coagulopathy. Sepsis coagulopathy damages blood vessels and organs and leads to low platelet levels in the body. In severe cases, it can even lead to death.
The main purpose of this first in patient study is to learn about how safe BAY 3389934 is, its suitable dose, and how it affects the participants with sepsis induced coagulopathy. For this study, researchers will enroll people receiving treatment for sepsis induced coagulopathy in a hospital intensive care unit (ICU).
For this, the researchers will collect the number of participants with medical problems during and after receiving BAY 3389934. These medical problems are also known as "adverse events". Doctors keep track of all medical problems that happen in studies, even if they do not think they might be related to the study treatments.
Participants will be divided into 2 groups. The first group will receive the lowest starting dose of BAY3389934. The researcher will carefully monitor how the participant responds to the medication and may adjust the dose, either increasing or decreasing it based on the safety and the tolerability of the drug. If no serious side effects are reported from the first group, the second group will receive higher dose of BAY3389934.
Each participant will be in the study for around 28 days. During the study, the doctors and their study team will:
* Take blood and urine samples,
* Do physical examinations,
* Check vital signs such as body temperature, blood pressure and heart rate,
* Examine heart health using electrocardiogram (ECG)

开始日期2025-03-12

申办/合作机构

Bayer AG

CTIS2022-502866-25-00

/ Not yet recruiting临床1期

A first in human single dose escalation study to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmcodynamics of BAY 3389934 compared with placebo.

开始日期2023-08-18

申办/合作机构

Bayer AG

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2025-06-26·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of BAY 3389934 Hydrochloride: A Potent and Selective Small-Molecule Dual Factor IIa/Xa Inhibitor with Short Half-Life for the Acute Treatment of Sepsis-Induced Coagulopathy

Article

作者: Hartmut Beck ; Stefanie Zimmermann ; Markus Follmann ; Christoph Gerdes ; Frank Süßmeier ; Kersten Matthias Gericke ; Stefan Heitmeier ; Stefanie Mesch ; Lars Baerfacker ; Katharina Meier ; Andreas Bröhl ; Alexandros Vakalopoulos ; Julia Dietze-Torres ; Katrin Partikel ; Adrian Tersteegen ; Elisabeth Kersten ; Anja Buchmüller ; Lutz Lehmann ; Guillaume Levilain ; Alexander Hillisch ; Nils Pfaff

Sepsis-induced coagulopathy (SIC) is a severe and frequent complication of sepsis, which is associated with high mortality in patients. So far, attempts have failed to establish a global standard of care in this difficult-to-treat indication. Anticoagulation with a dual inhibitor of the coagulation factors IIa (FIIa, thrombin) and Xa (FXa) has the potential to improve the treatment of life-threatening acute coagulation disorders, such as SIC. Herein, we describe the discovery of BAY 3389934 hydrochloride (31), a potent and highly selective, direct dual FIIa/Xa inhibitor, with high solubility suited for i.v. application. This small molecule acts as a metabolically soft active pharmaceutical ingredient (API) due to a labile carboxylic ester group, which is responsible for the desired short pharmacokinetic and pharmacological half-life (t_1/2), resulting in a high controllability of the pharmacological action.

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2026-05-25

·精准药物

【JMC】谢周令/陈元利等报道首个强效、选择性不可逆FXIIa共价抑

点击蓝字 ↑ 更多药化进展药研视角 2026.05.06 Online 近日，合肥工业大学谢周令/陈元利团队在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为 "Discovery of the First Highly Potent, Selective, Irreversible Small-Molecule Factor XIIa Inhibitor for Treating Sepsis"（首个高活性、高选择性、不可逆小分子FXIIa抑制剂用于治疗脓毒症）的研究论文。该研究基于此前报道的可逆性共价FXIIa抑制剂化合物3，通过结构引导优化策略，成功设计并合成了一系列具有独特三环螺环骨架（2H,4H-spiro[benzo[b][1,4]dioxepine-3,1′-cyclopropane]）的新型不可逆FXIIa抑制剂。其中，代表性化合物F38实现了作用机制的根本性转变——从可逆抑制升级为不可逆共价结合，FXIIa抑制活性提升至IC₅₀ = 2 nM，抗凝活性（aPTT EC₁.₅ₓ = 11.4 μM）与抗炎效应均显著增强。尤为重要的是，F38在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中展现出显著的治疗获益，40 mg/kg剂量下几乎实现100%生存率，并有效降低血清炎症因子水平、改善多器官损伤。该研究通过引入快速肝代谢特性以限制系统暴露、降低脱靶毒性风险，为急性脓毒症的临床前药物开发提供了极具前景的候选分子，也为FXIIa靶向药物从可逆向不可逆作用模式的跨越提供了重要的概念验证与结构基础。图文摘要 01 INTRODUCTION 研究背景 FXIIa是内源性凝血途径的关键丝氨酸蛋白酶，其抑制可在不增加出血风险的前提下减少血栓形成；同时作为接触激活系统的核心启动因子，FXIIa通过激活血浆激肽释放酶（PKal）参与多条炎症通路，因此成为血栓与炎症相关疾病（如遗传性血管性水肿、缺血性卒中、脓毒症等）的潜在治疗靶点。目前，FXIIa单抗garadacimab已获FDA批准用于预防遗传性血管性水肿，但小分子FXIIa抑制剂仍处于临床前阶段，包括KalVista开发的口服抑制剂KV998086及以1,2,4-三唑-5-胺为骨架的共价抑制剂系列。本实验室前期发现的化合物3虽具备血浆稳定性和口服生物利用度，但其可逆性抑制模式导致体内抗凝和抗炎活性不足，难以满足脓毒症等急性疾病的强效干预需求。为此，本研究基于化合物3的共价对接结合模式，通过系统优化S1、S2和S4亚位点，设计了一系列具有独特三环螺环骨架的新型不可逆FXIIa抑制剂（F38和F39），实现了从可逆抑制到不可逆结合的根本性转变，显著增强了抑制活性、抗凝与抗炎效应，并在LPS诱导的脓毒症模型中展现出显著疗效。此外，F38借鉴BAY 3389934的设计策略，利用较快的肝脏代谢加速系统清除，结合不可逆靶点占据特性，在实现持续FXIIa抑制的同时降低脱靶毒性风险。 02 RESULTS AND DISCUSSION ①设计策略：基于化合物3结合模式的结构引导优化化合物3与FXIIa的共价对接结果显示，其萘环核心朝向S1亚位点，异丙基-高哌嗪基团占据由Trp215和Tyr99定义的S4亚位点，吡啶环位于S2亚位点，而1,2,4-三唑的氨基与Phe41形成氢键。尽管这些结合相互作用有利，但化合物3的可逆性抑制模式限制了持续靶点占据，且其萘环骨架已被广泛探索。因此，本研究基于该结合模式对化合物3进行系统改造：在S1亚位点探索新型非萘环化学类型以拓展化学空间，优化S2和S4亚位点的相互作用，并将可逆性抑制转化为强不可逆结合模式，同时调节衍生物的药代动力学性质以更适合脓毒症的急性治疗。 ②萘环优化：S1亚位点饱和杂环骨架的系统性探索为更好地适应FXIIa深而灵活的S1亚位点，并与已报道的刚性萘环/苯基/(异)喹啉骨架形成差异，研究者首先将化合物3的萘环A环替换为1,3-二氧戊环、1,4-二噁烷或1,4-二噁庚烷，得到F1−F3，其中七元环1,4-二噁庚烷衍生物F3活性最高（IC₅₀ = 47 nM）。进一步将F1−F3尾部的异丙基-高哌嗪替换为异丙基-哌嗪，得到F4−F6，三者活性均显著提升，其中F6（IC₅₀ = 24 nM）接近化合物3水平；而将F6的七元环扩展为八元1,4-二噁辛烷（F7）则导致活性大幅下降（IC₅₀ = 144 nM），表明七元1,4-二噁庚烷为S1亚位点的最优选择。考虑到S1亚位点底部可能容纳更窄的基团，研究者在F6的1,4-二噁庚烷C3位引入环丙烷或氧杂环丁烷以延伸到底部，其中含5,8-二氧杂螺[2.6]壬烷的F8活性提升3倍（IC₅₀ = 8 nM），而含更大2,6,9-三氧杂螺[3.6]癸烷的F9活性显著降低（IC₅₀ = 74 nM），提示环丙烷是S1亚位点更有利的取代基；共价对接显示F8的螺环部分有效延伸至S1底部，且三唑氨基与Tyr151和Phe41形成两个氢键，进一步增强了FXIIa抑制活性。 ③异丙基-哌嗪优化：S4亚位点尾部基团的构效关系探索以F8为基础，研究者系统修饰其异丙基-哌嗪尾部以优化S4亚位点占据。异丙基替换为环丙烷（F10，IC₅₀ = 9 nM）活性相当，但替换为氧杂环丁烷或环戊烷（F11/F12）活性显著下降；高哌嗪（F13/F14）、N,N-二甲基哌啶-4-胺（F15）及螺环2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷（F18）均不利。桥环双环结构F19活性无提升，F20活性下降。意外的是，R-甲基取代哌嗪（F23，IC₅₀ = 5 nM）活性优于F8，且R构型显著优于S构型（F22），提示R-甲基采取更有利结合构象。以吡咯烷-3-胺替代得F24−F27，其中R-N,N-二甲基类似物F24（IC₅₀ = 11 nM）优于S构型F25，但立体化学偏好在N-异丙基-N-甲基类似物中反转：S构型F27（IC₅₀ = 9 nM）优于R构型F26，F27活性与F8相当，表明S-N-异丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺是异丙基-哌嗪的有前景替代基团。 ④吡啶环优化：S2亚位点杂芳环取代基的构效关系研究基于F8，研究者在吡啶环C4位引入不同大小的取代基（氯、甲氧基、环丙烷、呋喃）得到F28−F31。含小取代基的F28（-氯，IC₅₀ = 11 nM）和F29（-甲氧基，IC₅₀ = 8 nM）保留了FXIIa活性；而较大取代基的F30（-环丙烷，IC₅₀ = 31 nM）和F31（-呋喃，IC₅₀ = 63 nM）活性显著降低。喹啉和喹喔啉此前已被证明是1,2,4-三唑-5-胺类FXIIa抑制剂中吡啶的有效替代基团，本研究将其引入该新型系列：以喹啉或喹喔啉替换F8的吡啶环显著增强了FXIIa活性，得到F32（IC₅₀ = 3 nM）和F33（IC₅₀ = 6 nM）。进一步将F8中异丙基-哌嗪替换为1-环丙基哌嗪、R-1-异丙基-2-甲基哌嗪或S-N-异丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺等备选碱性尾部，得到F34−F39系列，均展现出优异的FXIIa活性；其中F38的IC₅₀为2 nM，F37和F39的IC₅₀低于1 nM，后两者较F8活性提升近16倍，为迄今报道的最强FXIIa抑制剂。对接研究显示F38中的喹喔啉部分有效占据S2亚位点，这很可能是其突出活性的结构基础。图片来源：ACS ⑤选择性评价与体外抗凝活性：高特异性FXIIa抑制及浓度依赖性抗凝效应 F8及F32−F39等强效化合物与化合物3类似，对同源丝氨酸蛋白酶（包括凝血酶、PKal、FXa、FXIa、胰蛋白酶、糜蛋白酶、纤溶酶和tPA）表现出优异的选择性，这种对FXIIa的高特异性可最小化对外源性凝血及其他通路的干扰，从而降低出血和额外副作用风险。抗凝活性通过人活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）测定进一步评价：aPTT反映内源性凝血，PT反映外源性凝血。在25 μM浓度下，所有受试化合物均未显著延长PT，提示外源性凝血通路相关出血风险极小；而在aPTT测定中，F28、F32、F33、F36、F37、F38和F39表现出显著抗凝活性，25 μM时增幅超过200%，明显优于化合物3，且其抗凝活性与强FXIIa抑制活性一致。然而，F8、F34和F35尽管FXIIa抑制活性强，但抗凝效果较弱，这可能由其高血浆蛋白结合或不良溶解度所致。在所有受试化合物中，F33、F37−F39以浓度依赖性方式延长aPTT的效果最强（EC₁.₅值分别为6.8、5.0、11.4和6.2 μM），较化合物3提升3至7倍。 ⑥血浆稳定性：F37−F39的时间依赖性抗凝活性增强与潜在酶原共价抑制机制在基于凝血的测定中，F37、F38和F39与化合物3一样保持血浆稳定性。如图5A−D所示，当与非活化人血浆孵育时间从0分钟延长至180分钟时，这些化合物在10 μM浓度下的抗凝活性显著增强；而此前报道的血浆不稳定化合物则因血浆降解导致抗凝活性随时间逐渐下降。孵育180分钟后，F37−F39的抗凝活性明显高于0分钟时点，凸显其在体内纠正凝血功能障碍的更大潜力及更持久的作用时间。值得注意的是，这种时间依赖性的抗凝活性增强提示F37−F39可能还通过共价抑制FXII酶原发挥作用，与化合物3的行为一致；此前研究表明，无活性的FXII酶原可在生理条件下短暂采取可及活性位点构象，这可能促进F37−F39与FXII的结合。化合物与FXII之间的潜在强结合亲和力使得在含FXII体系中直接评估血浆半衰期不可行，未来需进行更全面的药代动力学表征以准确评价体内血浆稳定性。 ⑦作用机制：F38与F39的不可逆共价抑制动力学确证 F38和F39与化合物3一样表现出明显的时间依赖性FXIIa抑制，其抑制活性随与FXIIa孵育时间延长至20分钟而显著增强，之后达到稳态，提示这些化合物与FXIIa之间存在潜在的共价相互作用；而非共价FXIIa抑制剂在不同孵育时间下活性无显著变化。化合物3通过可逆共价机制抑制FXIIa，在跳释稀释实验中，经100倍稀释后FXIIa活性逐渐恢复，且随孵育时间延长恢复更明显；意外的是，在相同条件下，经F38或F39预孵育的FXIIa酶活性即使在长达540分钟的孵育后也无法恢复，表明其为不可逆抑制机制。结合动力学进一步评价显示，F38的Ki为0.51 nM、kinact为0.061 min⁻¹（kinact/Ki = 0.11740 nM⁻¹min⁻¹），F39的Ki为0.47 nM、kinact为0.053 min⁻¹（kinact/Ki = 0.11124 nM⁻¹min⁻¹），两者较化合物3（Ki = 11.4 nM、kinact = 0.027 min⁻¹、kinact/Ki = 0.00237 nM⁻¹min⁻¹）均展现出显著增强的结合亲和力和共价反应活性。图片来源：ACS ⑧脓毒症体内疗效：F38在LPS诱导小鼠模型中的生存获益与组织保护作用基于良好的体外安全性，F38被选用于LPS诱导的脓毒症小鼠血栓炎症模型进行进一步评价。如图12A所示，腹腔注射F38在20和40 mg/kg剂量下呈剂量依赖性改善脓毒症小鼠生存，40 mg/kg时几乎实现100%生存。给药24小时后检测血清促炎细胞因子水平（图12B），F38以剂量依赖性方式显著降低IL-6和IL-1β水平，表明其对脓毒症相关炎症反应具有强效抑制作用。此外，苏木精-伊红（H&E）染色组织切片的组织学分析显示，与LPS组明显的器官病理改变相比，20和40 mg/kg剂量的F38显著改善了脓毒症诱导的多器官损伤，包括心脏、肺、肝脏、肾脏和脾脏（图12C），凸显F38在脓毒症模型中的有利保护效应。值得注意的是，体外研究显示F38的人肝微粒体稳定性相对较短（T₁/₂ = 40 min，Cl = 35 mL/min/g蛋白），这一快速代谢特征与急性脓毒症静脉给药的设计策略一致——快速系统清除高度 desirable 以降低脱靶毒性风险。与该体外特征一致，后续体内评价证实了这一快速清除：给药后30分钟内，F38在小鼠血浆中的浓度已降至检测限以下。图片来源：ACS 总结与展望近年来，FXIIa作为血栓炎症性疾病（包括脓毒症）的潜在治疗靶点受到广泛关注。本研究在此前发现的可逆性共价FXIIa抑制剂化合物3基础上，进一步优化了S1、S2和S4亚位点的取代基，获得了一系列基于新型三环2H,4H-螺[苯并[b][1,4]二噁庚烷-3,1′-环丙烷]骨架的衍生物（以F37−F39为代表），其FXIIa抑制活性较化合物3提升10倍以上，并对相关丝氨酸蛋白酶保持优异选择性。此外，F37−F39在人血浆中表现出良好的稳定性，F38和F39较先导化合物3展现出显著改善的抗凝活性和增强的抗炎效应。关键的是，跳释稀释实验确证本研究的优化策略成功将作用模式从化合物3的瞬时可逆抑制转变为稳健的不可逆共价机制，这一独特的不可逆结合特征带来了强而持久的靶点占据，F38和F39的kinact/Ki值分别为0.11740和0.11124 nM⁻¹min⁻¹。在LPS诱导的脓毒症模型中，F38显著改善生存率（40 mg/kg时近100%生存），降低循环炎症细胞因子水平，并减轻脓毒症诱导的组织损伤；同时，F38相对较低的代谢稳定性有助于限制系统暴露，从而降低脱靶毒性风险。综上所述，本研究所呈现的独特结构创新与机制突破使F38成为脓毒症急性治疗的高度有前景且安全的候选分子。文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01243 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床研究

2025-04-16

·药精通Bio

化学结构首次亮相12款小分子新药

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。编者按：近日，在美国化学会（ACS）2025春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，12款已进入或即将进入人体试验的小分子药物的化学结构首次公开亮相，这些潜在的新药覆盖了微生物感染、神经系统疾病、代谢疾病、心血管疾病等多个治疗领域。这些分子不仅在结构设计上展现出显著的创新性，其独特的作用机制也为相关疾病治疗开辟了新的路径。在这12款首次公开的创新药物当中，药明康德化学业务平台为其中5款提供赋能服务，助力前沿创新的快速转化。在今天的文章中，药明康德团队将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者介绍这些创新分子结构及其研发进展。候选药物：FG-2101研发机构：Blacksmith Medicines靶点：LpxC适应症：革兰氏阴性菌感染▲FG-2101的结构式（图片来源：参考资料[1]）LpxC是一种锌依赖性水解酶，特异性分布于革兰氏阴性菌中，而在革兰氏阳性菌及人类细胞中未见表达。这种独特的分布特征使LpxC成为理想的抗菌靶点——针对该酶开发的抑制剂可选择性杀灭革兰氏阴性病原菌，同时避免破坏肠道益生菌群。FG-2101作为一种新型LpxC抑制剂，展现出卓越的选择性（对其他细菌及人类金属酶的选择性>1万倍）和广谱抗菌活性，并在动物模型中显示出良好的静脉注射和口服活性。传统LpxC抑制剂普遍采用异羟肟酸基团与锌离子配位，但此类化合物在临床研究中均未取得突破，导致目前市场上尚无针对LpxC的有效药物。FG-2101通过创新性应用3-羟基-2-嘧啶酮作为金属结合基团，成功克服了异羟肟酸类LpxC抑制剂的毒性问题。该药物的研发采用无机化学驱动、基于片段的药物设计策略，现已完成了支持IND申请的临床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些时候进入临床试验阶段。候选药物：PRT3789研发机构：Prelude Therapeutics靶点：SMARCA2适应症：实体瘤▲PRT3789的结构式（图片来源：参考资料[1]）PRT3789是一种基于合成致死策略开发的SMARCA2蛋白降解剂，专门针对SMARCA4缺陷型肿瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突变的癌症中，SMARCA2作为代偿性驱动因子促进肿瘤细胞生长。PRT3789通过选择性降解SMARCA2，实现对这类肿瘤的特异性抑制。SMARCA2蛋白降解剂的开发所面临的关键挑战是：SMARCA2与SMARCA4具有高度相似的溴结构域（介导蛋白相互作用的关键功能区），但SMARCA4在正常细胞中具有重要生理功能。PRT3789通过其分子结构中独特的手性甲基，精确调控降解剂的构象，使其能够选择性结合SMARCA2（而非SMARCA4）并与VHL E3连接酶形成三元复合物，从而通过泛素-蛋白酶体途径定向降解SMARCA2。临床前研究显示，PRT3789具有优异的选择性、理想的药代动力学（PK）特征和显著的体内抗肿瘤活性。目前，一项评估PRT3789联合Keytruda治疗SMARCA4突变的晚期、复发性/转移性实体瘤的2期临床试验正在进行中（NCT06682806）。候选药物：BMS-986458研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）靶点：BCL6适应症：B细胞非霍奇金淋巴瘤▲BMS-986458的结构式（图片来源：参考资料[1]）BMS-986458是一种基于cereblon（CRBN）E3连接酶的蛋白降解剂，可选择性靶向BCL6蛋白，目前正在开发用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。BCL6作为调控B细胞发育的关键转录调控因子，在多种B细胞恶性肿瘤中异常高表达。BMS-986458通过同时结合BCL6和CRBN，诱导BCL6的泛素化标记，进而通过蛋白酶体途径实现特异性降解。从分子结构来看，该药物含有三个立体中心，其中一个具有差向异构化倾向。临床前研究表明，该化合物能够快速且持续地降解BCL6，并对CRBN的常见新底物（neosubstrate）表现出高度选择性。在淋巴瘤动物模型中，BMS-986458显示出优异的体内抗肿瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，BMS-986458已进入1期临床试验阶段（NCT06090539），评估其单药或联合标准疗法治疗复发/难治性B-NHL的安全性和初步疗效。候选药物：RP-1664研发机构：Repare Therapeutics靶点：PLK4适应症：实体瘤，儿童神经母细胞瘤▲RP-1664的结构式（图片来源：参考资料[1]）RP-1664是一种具有潜在"first-in-class"特性和口服生物利用度的PLK4选择性抑制剂，目前正在开发用于治疗TRIM37扩增型肿瘤。该化合物源于centrinone B的结构优化，通过系统的基于结构的设计和药代动力学特性改进，最终获得了这一具有显著药理学优势的候选药物。与centrinone B相比，RP-1664的关键结构差异在于用环丙基取代了甲氧基，这一修饰显著增强了分子的效力和选择性。临床前研究数据表明，RP-1664展现出良好的PK特性、激酶组选择性和显著的抗肿瘤活性，特别是在TRIM37扩增的动物肿瘤模型中。RP-1664目前已进入1期临床试验阶段（NCT06232408），用于评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。候选药物：BMS-986238研发机构：百时美施贵宝靶点：PD-L1适应症：实体瘤▲BMS-986238的结构式（图片来源：参考资料[1]）BMS-986238是百时美施贵宝在BMS-986189的基础上开发的第二代大环肽类药物，通过结构优化成功克服了第一代药物半衰期短的局限性。该化合物通过选择性抑制免疫检查点蛋白PD-L1发挥抗肿瘤作用。为改善大环肽的PK特性，研发团队采用脂肪酸修饰策略，使分子能够与血清白蛋白可逆结合，从而显著延长体内循环时间，这一技术路线与已获批的GLP-1受体激动剂类减肥药物（如Wegovy和Zepbound）类似。在分子设计过程中，研究人员发现需要在脂肪酸与大环肽核心之间保持适当距离以维持最佳活性。通过引入聚乙二醇（PEG）连接链，成功实现了两个功能基团的空间隔离。最终获得的BMS-986238展现出优异的药物特性，包括：皮摩尔级别的PD-L1结合亲和力、长半衰期，以及理想的口服生物利用度。该药物可采用每周一次皮下注射或每日一次口服给药方案，为临床使用提供了灵活性。BMS-986238已于近期完成了1期临床试验（NCT06568458），为后续临床开发奠定了基础。候选药物：ALKS 2680研发机构：Alkermes靶点：OX2R适应症：发作性睡病、特发性嗜睡症▲ALKS 2680的结构式（图片来源：参考资料[1]）ALKS 2680是一种靶向食欲素2型受体（OX2R）的新型大环化合物，该受体在调节人体睡眠-觉醒周期中起关键作用。基于对OX2R配体结合特征的研究发现，传统小分子配体通常呈现C形构象。为此，研发团队创新性地设计了大环结构，通过共价连接子将这种关键的C形构象稳定锁定，从而优化了药物与受体的结合特性。目前，该候选药物正在多项临床试验中接受评估，其中包括一项针对1型发作性睡病患者的2期临床试验（NCT06358950），旨在评估其治疗这一睡眠障碍的疗效和安全性。候选药物：IAMA-6研发机构：Iama Therapeutics靶点：NKCC1适应症：神经系统疾病，包括自闭症谱系障碍、唐氏综合征和耐药性癫痫▲IAMA-6的结构式（图片来源：参考资料[1]）IAMA-6是一种新型选择性NKCC1抑制剂，正在开发用于治疗自闭症谱系障碍、唐氏综合征和耐药性癫痫等神经系统疾病。这些疾病的共同病理特征是与NKCC1介导的脑内氯离子稳态失衡。与早期NKCC抑制剂不同，IAMA-6通过独特的分子设计实现了对NKCC1的选择性，避免了同时抑制NKCC2（一种参与利尿作用的相关转运蛋白）所导致的副作用。该化合物的关键优势在于其良好的血脑屏障穿透能力，使其能够在中枢神经系统发挥治疗作用。IAMA-6能有效恢复脑内氯离子平衡，且不会引起利尿等不良反应。目前，IAMA-6已完成了1期临床试验（NCT06300398），Iama公司计划于2026年启动2期临床研究，进一步评估其治疗潜力。候选药物：ORIC-114研发机构：Oric Pharmaceuticals靶点：EGFR和HER2基因20号外显子插入突变适应症：携带EGFR或HER2基因20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）▲ORIC-114的结构式（图片来源：参考资料[1]）携带EGFR或HER2基因20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在疾病进展过程中常发生脑转移。然而，现有针对这类突变的靶向药物普遍存在血脑屏障穿透能力不足的局限性。ORIC-114是一种新型高选择性、不可逆的EGFR/HER2外显子20插入突变抑制剂，通过特异性与突变蛋白形成共价结合，展现出独特的治疗优势。临床前研究表明，ORIC-114不仅具有优异的血脑屏障穿透能力，还对中枢神经系统肿瘤（包括携带非典型EGFR突变的肿瘤）表现出显著抗肿瘤活性。在每日口服给药的NSCLC模型中，该药物可诱导肿瘤消退。ORIC-114目前正在开展1/2期临床试验（NCT05315700）以进一步评估其疗效和安全性。在1b期临床试验中，ORIC-114已展现出令人振奋的临床活性。其中一位晚期癌症女性患者的治疗经历尤为突出：在接受一轮ORIC-114治疗后，其四个脑部转移灶完全消失；经过两轮治疗后，肺部原发肿瘤也出现明显缓解。候选药物：AZD2389研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）靶点：成纤维细胞激活蛋白（FAP）适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）▲AZD2389的结构式（图片来源：参考资料[1]）MASH是一种以肝脏脂肪异常蓄积为特征的慢性肝病，可进展为肝纤维化，甚至肝硬化或肝癌，严重威胁患者生命。研究表明，FAP在肝纤维化进程中发挥关键作用，可能促进疾病恶化。AZD2389是一种新型FAP抑制剂，其分子结构中的腈基团可与FAP蛋白形成共价结合，从而高效抑制其活性。该药物的研发源于对噻唑烷类化合物的优化筛选，并借助人工智能技术加速了候选分子的发现与优化。临床前研究结果显示，在非人灵长类动物模型中，AZD2389可显著改善组织学纤维化程度，且耐受性良好。基于这些积极数据，AZD2389目前正在肝纤维化及代偿性肝硬化患者中进行2期临床试验（NCT06750276），以进一步评估其疗效与安全性。候选药物：PF-07853578研发机构：辉瑞（Pfizer）靶点：PNPLA3 I148M突变体适应症：代谢功能障碍相关性脂肪肝▲PF-07853578的结构式（图片来源：参考资料[1]）PNPLA3 I148M突变与肝脏脂肪堆积、炎症、纤维化及肝癌风险显著升高相关。研究表明，该突变会损害PNPLA3酶的正常功能，抑制肝脏脂质分解代谢，从而促进脂肪肝及相关肝病的进展。PF-07853578是一种靶向PNPLA3 I148M突变体的小分子共价抑制剂。其分子中的氨基甲酸酯基团可特异性结合PNPLA3 I148M的催化丝氨酸残基，形成共价键，促使突变蛋白从脂滴中清除，并进一步通过蛋白酶体途径降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成了1期临床试验（NCT05890105）。若后续开发进展顺利，该药物有望成为全球首个针对PNPLA3 I148M突变体的小分子疗法。候选药物：CK-4021586研发机构：Cytokinetics靶点：心肌纤维ATP酶适应症：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）▲CK-4021586的结构式（图片来源：参考资料[1]）CK-4021586是一种靶向心肌肌球蛋白ATP酶的创新小分子药物，该化合物的分子结构中含有一个独特的氮杂环丁烷甲醛基团，通过选择性地结合肌球蛋白的调节轻链，调节心脏收缩能力继而改善左心室舒张功能——这是HFpEF的核心病理生理特征，表现为心室舒张期主动松弛障碍。该药物目前正在进行1/2期临床试验（NCT06793371），旨在评估其在HFpEF患者中的安全性、药代动力学特征及初步疗效。候选药物：BAY 3389934研发机构：拜耳（Bayer）靶点：凝血因子IIa（FIIa）和凝血因子Xa（FXa）适应症：败血症引起的凝血功能障碍▲BAY 3389934的结构式（图片来源：参考资料[1]）败血症引发的凝血功能障碍是一种危及生命的并发症，这类患者往往临床预后不佳。BAY 3389934是一种静脉注射用短效FIIa/FXa双因子抑制剂，其分子设计采用代谢不稳定的酯结构，可实现快速清除。这一特性使得其在重症监护环境下能够精确调控抗凝强度，为败血症相关凝血病的治疗提供了更安全的干预手段。BAY 3389934目前已进入1期临床试验阶段（NCT06854640），以评估药物的安全性、确定最佳给药剂量，并初步探索其对败血症相关凝血病患者的治疗效果，为后续临床开发奠定基础。随着2025年美国化学学会春季会议的圆满落幕，这12款创新小分子药物的公开亮相，彰显了业界在多个治疗领域持续探索创新突破的努力。我们期待这些候选药物能够在后续研究中展现出良好的临床潜力，为患者带来更多治疗选择。参考资料：[1] 12 drug candidates debut in San Diego. Retrieved April 8, 2025, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/12-drug-candidates-debut-San/103/web/2025/03[2] ACS Spring 2025 First Time Disclosures. Retrieved April 8, 2025, from https://drughunter.com/articles/acs-spring-2025-first-time-disclosures?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=c08906648e-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

临床申请微生物疗法

2025-04-16

·医药观澜

12款小分子新药化学结构首次亮相

▎药明康德团队编辑编者按：近日，在美国化学会（ACS）2025春季会议的“首次公开（First-time disclosures）”环节中，12款已进入或即将进入人体试验的小分子药物的化学结构首次公开亮相，这些潜在的新药覆盖了微生物感染、神经系统疾病、代谢疾病、心血管疾病等多个治疗领域。这些分子不仅在结构设计上展现出显著的创新性，其独特的作用机制也为相关疾病治疗开辟了新的路径。在这12款首次公开的创新药物当中，药明康德化学业务平台为其中5款提供赋能服务，助力前沿创新的快速转化。在今天的文章中，药明康德团队将依据ACS旗下C&EN网站的报道及公开信息，向读者介绍这些创新分子结构及其研发进展。候选药物：FG-2101研发机构：Blacksmith Medicines靶点：LpxC适应症：革兰氏阴性菌感染▲FG-2101的结构式（图片来源：参考资料[1]）LpxC是一种锌依赖性水解酶，特异性分布于革兰氏阴性菌中，而在革兰氏阳性菌及人类细胞中未见表达。这种独特的分布特征使LpxC成为理想的抗菌靶点——针对该酶开发的抑制剂可选择性杀灭革兰氏阴性病原菌，同时避免破坏肠道益生菌群。FG-2101作为一种新型LpxC抑制剂，展现出卓越的选择性（对其他细菌及人类金属酶的选择性>1万倍）和广谱抗菌活性，并在动物模型中显示出良好的静脉注射和口服活性。传统LpxC抑制剂普遍采用异羟肟酸基团与锌离子配位，但此类化合物在临床研究中均未取得突破，导致目前市场上尚无针对LpxC的有效药物。FG-2101通过创新性应用3-羟基-2-嘧啶酮作为金属结合基团，成功克服了异羟肟酸类LpxC抑制剂的毒性问题。该药物的研发采用无机化学驱动、基于片段的药物设计策略，现已完成了支持IND申请的临床前研究（IND-enabling），并有望在今年晚些时候进入临床试验阶段。候选药物：PRT3789研发机构：Prelude Therapeutics靶点：SMARCA2适应症：实体瘤▲PRT3789的结构式（图片来源：参考资料[1]）PRT3789是一种基于合成致死策略开发的SMARCA2蛋白降解剂，专门针对SMARCA4缺陷型肿瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突变的癌症中，SMARCA2作为代偿性驱动因子促进肿瘤细胞生长。PRT3789通过选择性降解SMARCA2，实现对这类肿瘤的特异性抑制。SMARCA2蛋白降解剂的开发所面临的关键挑战是：SMARCA2与SMARCA4具有高度相似的溴结构域（介导蛋白相互作用的关键功能区），但SMARCA4在正常细胞中具有重要生理功能。PRT3789通过其分子结构中独特的手性甲基，精确调控降解剂的构象，使其能够选择性结合SMARCA2（而非SMARCA4）并与VHL E3连接酶形成三元复合物，从而通过泛素-蛋白酶体途径定向降解SMARCA2。临床前研究显示，PRT3789具有优异的选择性、理想的药代动力学（PK）特征和显著的体内抗肿瘤活性。目前，一项评估PRT3789联合Keytruda治疗SMARCA4突变的晚期、复发性/转移性实体瘤的2期临床试验正在进行中（NCT06682806）。候选药物：BMS-986458研发机构：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）靶点：BCL6适应症：B细胞非霍奇金淋巴瘤▲BMS-986458的结构式（图片来源：参考资料[1]）BMS-986458是一种基于cereblon（CRBN）E3连接酶的蛋白降解剂，可选择性靶向BCL6蛋白，目前正在开发用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。BCL6作为调控B细胞发育的关键转录调控因子，在多种B细胞恶性肿瘤中异常高表达。BMS-986458通过同时结合BCL6和CRBN，诱导BCL6的泛素化标记，进而通过蛋白酶体途径实现特异性降解。从分子结构来看，该药物含有三个立体中心，其中一个具有差向异构化倾向。临床前研究表明，该化合物能够快速且持续地降解BCL6，并对CRBN的常见新底物（neosubstrate）表现出高度选择性。在淋巴瘤动物模型中，BMS-986458显示出优异的体内抗肿瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，BMS-986458已进入1期临床试验阶段（NCT06090539），评估其单药或联合标准疗法治疗复发/难治性B-NHL的安全性和初步疗效。候选药物：RP-1664研发机构：Repare Therapeutics靶点：PLK4适应症：实体瘤，儿童神经母细胞瘤▲RP-1664的结构式（图片来源：参考资料[1]）RP-1664是一种具有潜在"first-in-class"特性和口服生物利用度的PLK4选择性抑制剂，目前正在开发用于治疗TRIM37扩增型肿瘤。该化合物源于centrinone B的结构优化，通过系统的基于结构的设计和药代动力学特性改进，最终获得了这一具有显著药理学优势的候选药物。与centrinone B相比，RP-1664的关键结构差异在于用环丙基取代了甲氧基，这一修饰显著增强了分子的效力和选择性。临床前研究数据表明，RP-1664展现出良好的PK特性、激酶组选择性和显著的抗肿瘤活性，特别是在TRIM37扩增的动物肿瘤模型中。RP-1664目前已进入1期临床试验阶段（NCT06232408），用于评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。候选药物：BMS-986238研发机构：百时美施贵宝靶点：PD-L1适应症：实体瘤▲BMS-986238的结构式（图片来源：参考资料[1]）BMS-986238是百时美施贵宝在BMS-986189的基础上开发的第二代大环肽类药物，通过结构优化成功克服了第一代药物半衰期短的局限性。该化合物通过选择性抑制免疫检查点蛋白PD-L1发挥抗肿瘤作用。为改善大环肽的PK特性，研发团队采用脂肪酸修饰策略，使分子能够与血清白蛋白可逆结合，从而显著延长体内循环时间，这一技术路线与已获批的GLP-1受体激动剂类减肥药物（如Wegovy和Zepbound）类似。在分子设计过程中，研究人员发现需要在脂肪酸与大环肽核心之间保持适当距离以维持最佳活性。通过引入聚乙二醇（PEG）连接链，成功实现了两个功能基团的空间隔离。最终获得的BMS-986238展现出优异的药物特性，包括：皮摩尔级别的PD-L1结合亲和力、长半衰期，以及理想的口服生物利用度。该药物可采用每周一次皮下注射或每日一次口服给药方案，为临床使用提供了灵活性。BMS-986238已于近期完成了1期临床试验（NCT06568458），为后续临床开发奠定了基础。候选药物：ALKS 2680研发机构：Alkermes靶点：OX2R适应症：发作性睡病、特发性嗜睡症▲ALKS 2680的结构式（图片来源：参考资料[1]）ALKS 2680是一种靶向食欲素2型受体（OX2R）的新型大环化合物，该受体在调节人体睡眠-觉醒周期中起关键作用。基于对OX2R配体结合特征的研究发现，传统小分子配体通常呈现C形构象。为此，研发团队创新性地设计了大环结构，通过共价连接子将这种关键的C形构象稳定锁定，从而优化了药物与受体的结合特性。目前，该候选药物正在多项临床试验中接受评估，其中包括一项针对1型发作性睡病患者的2期临床试验（NCT06358950），旨在评估其治疗这一睡眠障碍的疗效和安全性。候选药物：IAMA-6研发机构：Iama Therapeutics靶点：NKCC1适应症：神经系统疾病，包括自闭症谱系障碍、唐氏综合征和耐药性癫痫▲IAMA-6的结构式（图片来源：参考资料[1]）IAMA-6是一种新型选择性NKCC1抑制剂，正在开发用于治疗自闭症谱系障碍、唐氏综合征和耐药性癫痫等神经系统疾病。这些疾病的共同病理特征是与NKCC1介导的脑内氯离子稳态失衡。与早期NKCC抑制剂不同，IAMA-6通过独特的分子设计实现了对NKCC1的选择性，避免了同时抑制NKCC2（一种参与利尿作用的相关转运蛋白）所导致的副作用。该化合物的关键优势在于其良好的血脑屏障穿透能力，使其能够在中枢神经系统发挥治疗作用。IAMA-6能有效恢复脑内氯离子平衡，且不会引起利尿等不良反应。目前，IAMA-6已完成了1期临床试验（NCT06300398），Iama公司计划于2026年启动2期临床研究，进一步评估其治疗潜力。候选药物：ORIC-114研发机构：Oric Pharmaceuticals靶点：EGFR和HER2基因20号外显子插入突变适应症：携带EGFR或HER2基因20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）▲ORIC-114的结构式（图片来源：参考资料[1]）携带EGFR或HER2基因20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在疾病进展过程中常发生脑转移。然而，现有针对这类突变的靶向药物普遍存在血脑屏障穿透能力不足的局限性。ORIC-114是一种新型高选择性、不可逆的EGFR/HER2外显子20插入突变抑制剂，通过特异性与突变蛋白形成共价结合，展现出独特的治疗优势。临床前研究表明，ORIC-114不仅具有优异的血脑屏障穿透能力，还对中枢神经系统肿瘤（包括携带非典型EGFR突变的肿瘤）表现出显著抗肿瘤活性。在每日口服给药的NSCLC模型中，该药物可诱导肿瘤消退。ORIC-114目前正在开展1/2期临床试验（NCT05315700）以进一步评估其疗效和安全性。在1b期临床试验中，ORIC-114已展现出令人振奋的临床活性。其中一位晚期癌症女性患者的治疗经历尤为突出：在接受一轮ORIC-114治疗后，其四个脑部转移灶完全消失；经过两轮治疗后，肺部原发肿瘤也出现明显缓解。候选药物：AZD2389研发机构：阿斯利康（AstraZeneca）靶点：成纤维细胞激活蛋白（FAP）适应症：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）▲AZD2389的结构式（图片来源：参考资料[1]）MASH是一种以肝脏脂肪异常蓄积为特征的慢性肝病，可进展为肝纤维化，甚至肝硬化或肝癌，严重威胁患者生命。研究表明，FAP在肝纤维化进程中发挥关键作用，可能促进疾病恶化。AZD2389是一种新型FAP抑制剂，其分子结构中的腈基团可与FAP蛋白形成共价结合，从而高效抑制其活性。该药物的研发源于对噻唑烷类化合物的优化筛选，并借助人工智能技术加速了候选分子的发现与优化。临床前研究结果显示，在非人灵长类动物模型中，AZD2389可显著改善组织学纤维化程度，且耐受性良好。基于这些积极数据，AZD2389目前正在肝纤维化及代偿性肝硬化患者中进行2期临床试验（NCT06750276），以进一步评估其疗效与安全性。候选药物：PF-07853578研发机构：辉瑞（Pfizer）靶点：PNPLA3 I148M突变体适应症：代谢功能障碍相关性脂肪肝▲PF-07853578的结构式（图片来源：参考资料[1]）PNPLA3 I148M突变与肝脏脂肪堆积、炎症、纤维化及肝癌风险显著升高相关。研究表明，该突变会损害PNPLA3酶的正常功能，抑制肝脏脂质分解代谢，从而促进脂肪肝及相关肝病的进展。PF-07853578是一种靶向PNPLA3 I148M突变体的小分子共价抑制剂。其分子中的氨基甲酸酯基团可特异性结合PNPLA3 I148M的催化丝氨酸残基，形成共价键，促使突变蛋白从脂滴中清除，并进一步通过蛋白酶体途径降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成了1期临床试验（NCT05890105）。若后续开发进展顺利，该药物有望成为全球首个针对PNPLA3 I148M突变体的小分子疗法。候选药物：CK-4021586研发机构：Cytokinetics靶点：心肌纤维ATP酶适应症：射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）▲CK-4021586的结构式（图片来源：参考资料[1]）CK-4021586是一种靶向心肌肌球蛋白ATP酶的创新小分子药物，该化合物的分子结构中含有一个独特的氮杂环丁烷甲醛基团，通过选择性地结合肌球蛋白的调节轻链，调节心脏收缩能力继而改善左心室舒张功能——这是HFpEF的核心病理生理特征，表现为心室舒张期主动松弛障碍。该药物目前正在进行1/2期临床试验（NCT06793371），旨在评估其在HFpEF患者中的安全性、药代动力学特征及初步疗效。候选药物：BAY 3389934研发机构：拜耳（Bayer）靶点：凝血因子IIa（FIIa）和凝血因子Xa（FXa）适应症：败血症引起的凝血功能障碍▲BAY 3389934的结构式（图片来源：参考资料[1]）败血症引发的凝血功能障碍是一种危及生命的并发症，这类患者往往临床预后不佳。BAY 3389934是一种静脉注射用短效FIIa/FXa双因子抑制剂，其分子设计采用代谢不稳定的酯结构，可实现快速清除。这一特性使得其在重症监护环境下能够精确调控抗凝强度，为败血症相关凝血病的治疗提供了更安全的干预手段。BAY 3389934目前已进入1期临床试验阶段（NCT06854640），以评估药物的安全性、确定最佳给药剂量，并初步探索其对败血症相关凝血病患者的治疗效果，为后续临床开发奠定基础。随着2025年美国化学学会春季会议的圆满落幕，这12款创新小分子药物的公开亮相，彰显了业界在多个治疗领域持续探索创新突破的努力。我们期待这些候选药物能够在后续研究中展现出良好的临床潜力，为患者带来更多治疗选择。参考资料：[1] 12 drug candidates debut in San Diego. Retrieved April 8, 2025, from https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/12-drug-candidates-debut-San/103/web/2025/03[2] ACS Spring 2025 First Time Disclosures. Retrieved April 8, 2025, from https://drughunter.com/articles/acs-spring-2025-first-time-disclosures?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=c08906648e-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
凝血障碍	临床1期	比利时	Bayer AG	2025-03-12
凝血障碍	临床1期	法国	Bayer AG	2025-03-12
凝血障碍	临床1期	荷兰	Bayer AG	2025-03-12
心血管疾病	临床1期	德国	Bayer AG	2023-08-22
弥散性血管内凝血	临床1期	德国	Bayer AG	2023-08-18