Randomised Controlled Trial of pErhexiline on regreSsion Of Left Ventricular hypErtrophy (LVH) in Patients With Symptomatic Hypertrophic CardioMyopathy (RESOLVE-HCM)

Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited heart muscle condition affecting up to 1 in 200 of the general population. It results from mutations in genes encoding components of the contractile apparatus in the heart muscle cell (myocyte). These mutations result in increased energy cost of force production for the myocyte which then cumulatively causes a myocardial energy deficit. This myocardial energy deficit is then thought to lead to cardiac hypertrophy ('left ventricular hypertrophy' or LVH) in HCM.
LVH leads to impairments in heart muscle function, heart muscle oxygenation and microvascular blood flow and is the chief driver of patient symptoms in HCM. These symptoms consist of chest pain, shortness of breath, dizziness, fainting episodes or palpitations. Occasionally, the disease may cause sudden cardiac death (SCD). HCM is the most common cause of SCD in young people including competitive athletes. In addition, HCM has been found to result in significant global deterioration in health-related quality of life.
Treatment of HCM has focused on relief of symptoms by drugs such as ß-blockers which slow the heart rate and improve heart function. However, symptom relief is often incomplete and there is no evidence on the benefit of ß-blockers or related medications to reverse LVH. Perhexiline, a potent carnitine palmitoyl transferase-1 (CPT-1) inhibitor shifts myocardial metabolism to more efficient glucose utilisation and rectifies impaired myocardial energetics. It is currently used to treat angina in patients with coronary artery disease. There is some preliminary evidence that Perhexiline may aid in the improvement of symptoms in patients with HCM. However, the effect of any form of therapy on potential regression of LVH in HCM remains unexplored.
In this randomised double-blind placebo-controlled trial, the investigators will use state of the art cardiac imaging, principally advanced echocardiography and Cardiovascular Magnetic Resonance (CMR) to study the effects of perhexiline on LVH, cardiac function, and oxygenation in symptomatic patients with HCM. The investigators hypothesize that perhexiline will favourably reduce LVH and improve myocardial oxygenation by improving myocardial energetics, and that these putative morphological and functional changes can be accurately measured utilizing echocardiography and CMR. If this pilot study supports the hypothesis, then it will pave the way for a major randomised controlled trial to definitely determine the role of Perhexiline in HCM.

开始日期2020-12-01

申办/合作机构

Flinders University

ACTRN12620000785909

/ Not yet recruiting临床2期

Randomised controlled trial of pErhexiline on regreSsion Of Left Ventricular hypErtrophy in patients with symptomatic Hypertrophic CardioMyopathy (RESOLVE-HCM)

开始日期2020-09-01

申办/合作机构

Flinders Medical Centre

NCT02862600

/ Terminated临床2期

A Phase 2, Multi-Center, Open-Label, Ascending Dose Study on the Efficacy, Safety and Tolerability of Perhexiline in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy and Moderate to Severe Heart Failure With Preserved Left Ventricular Function

The purpose of this study is to evaluate the effect of perhexiline on exercise performance (efficacy) and safety in patients with hypertrophic cardiomyopathy and moderate-to-severe heart failure following dosing for 16 weeks.

开始日期2016-08-01

申办/合作机构

Heart Metabolics Ltd.

100 项与马来酸哌克昔林相关的临床结果

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941

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2025-01-02·Expert Opinion On Drug Safety

Risk of drug-induced delirium in older patients- a pharmacovigilance study of FDA adverse event reporting system database

Article

作者: Li, Jiayu ; Zhou, Ying ; Jia, Boying ; Zhou, Shuang ; Wan, Liyan ; Cui, Yimin

BACKGROUND:

Drug-induced delirium is known risk factors associated with increased morbidity and mortality in older patients. The objective was to evaluate the risk of drug-related delirium in older patients based on the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS).

RESEARCH DESIGN AND METHODS:

Delirium reports in older patients (age ≥65) extracted from the FAERS database using Open Vigil 2.1. The reported odds ratio and the proportional reported ratio were calculated to detect the adverse reaction signal of delirium. Combined with published evidence, suspected drugs were categorized as known, possible, or new potential delirium-risk-increasing drugs.

RESULTS:

Of the 130,885 reports (including 28,850 delirium events and 1,857 drugs) analyzed for this study, 314 positive signal drugs were detected. Positive signal drugs are mainly concentrated on the drug of nervous system, cardiovascular system , alimentary tract and metabolism and anti-infectives for systemic use. Of the positive signal drugs, 26.11% (82/314) were known delirium-risk increasing drugs, 44.90% (141/314) were possible and 28.98% (91/314) were new potential.

CONCLUSION:

Drug-induced delirium risk is prevalent in older patients, according to the FAERS. The risk level of drug-induced delirium should be taken into account to optimize drug therapy in clinical practice.

2025-01-01·Acta Pharmaceutica Sinica B

GSFM: A genome-scale functional module transformation to represent drug efficacy for in silico drug discovery

Article

作者: Wang, Qun ; Lu, Jinyuan ; Wu, Xinyi ; Chen, Zexi ; Chen, Luonan ; Cao, Wen ; Liao, Xuyang ; Tian, Saisai ; Zhang, Jinbo ; Zhang, Weidong

Pharmacotranscriptomic profiles, which capture drug-induced changes in gene expression, offer vast potential for computational drug discovery and are widely used in modern medicine. However, current computational approaches neglected the associations within gene‒gene functional networks and unrevealed the systematic relationship between drug efficacy and the reversal effect. Here, we developed a new genome-scale functional module (GSFM) transformation framework to quantitatively evaluate drug efficacy for in silico drug discovery. GSFM employs four biologically interpretable quantifiers: GSFM_Up, GSFM_Down, GSFM_ssGSEA, and GSFM_TF to comprehensively evaluate the multi-dimension activities of each functional module (FM) at gene-level, pathway-level, and transcriptional regulatory network-level. Through a data transformation strategy, GSFM effectively converts noisy and potentially unreliable gene expression data into a more dependable FM active matrix, significantly outperforming other methods in terms of both robustness and accuracy. Besides, we found a positive correlation between RS_GSFM and drug efficacy, suggesting that RS_GSFM could serve as representative measure of drug efficacy. Furthermore, we identified WYE-354, perhexiline, and NTNCB as candidate therapeutic agents for the treatment of breast-invasive carcinoma, lung adenocarcinoma, and castration-resistant prostate cancer, respectively. The results from in vitro and in vivo experiments have validated that all identified compounds exhibit potent anti-tumor effects, providing proof-of-concept for our computational approach.

2025-01-01·INTERNATIONAL JOURNAL FOR PARASITOLOGY

Acanthamoeba castellanii trophozoites need oxygen for normal functioning and lipids are their preferred substrate, offering new possibilities for treatment

Article

作者: Sarink, Maarten J. ; van Hellemond, Jaap.J. ; Brouwers, Jos F ; Houweling, Martin ; Jedidi, Aïsha ; Mykytyn, Anna Z. ; G. M. Tielens, Aloysius ; Verbon, Annelies ; Ruijter, George ; van Hellemond, Jaap J ; Brouwers, Jos F. ; Sarink, Maarten J ; Mykytyn, Anna Z ; Tielens, Aloysius G M

Acanthamoebae, pathogenic free-living amoebae, can cause Granulomatous Amoebic Encephalitis (GAE) and keratitis, and for both types of infection, no adequate treatment options are available. As the metabolism of pathogens is an attractive treatment target, we set out to examine the energy metabolism of Acanthamoeba castellanii and studied the aerobic and anaerobic capacities of the trophozoites. Under anaerobic conditions, or in the presence of inhibitors of the electron-transport chain, A. castellanii trophozoites became rounded, moved sluggishly and stopped multiplying. This demonstrates that oxygen and the respiratory chain are essential for movement and replication. Furthermore, the simultaneous activities of both terminal oxidases, cytochrome c oxidase and the plant-like alternative oxidase, are essential for normal functioning and replication. The inhibition of normal function caused by the inactivity of the respiratory chain was reversible. Once respiration was made possible again, the rounded, rather inactive amoebae formed acanthopodia within 4 h and resumed moving, feeding and multiplying. Experiments with radiolabelled nutrients revealed a preference for lipids over glucose and amino acids as food. Subsequent experiments showed that adding lipids to a standard culture medium of trophozoites strongly increased the growth rate. Acanthamoeba castellanii trophozoites have a strictly aerobic energy metabolism and β-oxidation of fatty acids, the Krebs cycle, and an aerobic electron-transport chain coupled to the ATP synthase, producing most of the used ATP. The preference for lipids can be exploited, as we show that three known inhibitors of lipid oxidation strongly inhibited the growth of A. castellanii. In particular, thioridazine and perhexiline showed potent effects in low micromolar concentrations. Therefore, this study revealed a new drug target with possibly new options to treat Acanthamoeba infections.

项与马来酸哌克昔林相关的新闻（医药）

2024-12-12

·医脉通

35岁男子因外伤住院，医生竟“揪”出两个人患有心脏病丨医起推理吧

这大概就是因祸得福吧。来源 | 医脉通作者 | 王玉伟 01 我，35岁男性，一名普通的公司职员。万万没想到，因为我自己的外伤住院，竟然查出了我和父亲的心脏病！那天下着大雾，我执意骑着摩托车外出。我的头盔面屏有些脏，导致视线更加模糊不清，所以我撞到了路边的树上；但也幸亏我戴着头盔，所以头部没有受伤。只是胳膊没那么幸运，右肱骨骨折、多处皮肤浅表擦伤。没有生命危险，就是不幸中的万幸了。因为外伤，我不得不住院治疗，还得接受手术。术前查心电图，我被告知有“心脏病”！什么，心脏病？我身体一向健康，没有高血压、糖尿病，不抽烟、不饮酒，父母身体也健康，我从来没想到自己年纪轻轻就得了心脏病！这让我想到了10年前，入职体检时查过心电图，印象中没什么问题；再说，要是有问题，体检也过不了。之后单位每年发体检单，员工自愿参与，又不是强迫体检，我就没找那个麻烦。至于心脏超声，好像还真的从来没查过。现在回想起来，自己真是疏忽大意了。 02 你问我术前心电图长啥样，那我就拿给各位看看。入院心电图：窦性心律，左室面高电压（SV1+RV5=5.37mv），伴有ST-T改变（图1）。图1 入院心电图外科医生说，这“ST-T改变”是心肌缺血的表现，得让心内科医生会诊。心内科医生说，心电图有问题，但是根本问题不是“ST-T改变”，而是“左室高电压”。啥意思？心内科医生给我进行了解释，直接把我聊懵了。左心室高电压通常意味着左心室肥厚，心电图的一般诊断标准为SV1+RV5＞4.0mV（男性）或3.5mV（女性），另有RaVL+SV3＞2.8mV（男性）或2.0mV（女性）等标准。 ST-T改变是左心室肥厚常见的继发性改变，其原因为心室除极时间延长，心室尚未除极结束，较早除极部位的心室肌便开始复极，导致最大QRS向量与ST-T向量方向相反，这与原发性ST-T改变有时不易区分，从而干扰诊断。一般来说，在R波振幅增高的导联上，ST段轻度下降，T波倒置、双向或低平的程度较浅，提示ST-T改变为继发性的。如果ST段下降≥0.15mV，T波倒置较深，两肢对称，QT间期延长，提示ST-T改变为原发性的。虽然原理听不懂，但我明白了要查心脏超声。这时，我的父亲已经赶来了医院，陪同我去做检查。我的伤主要在胳膊，走路并不受影响，但父亲执意让我坐轮椅、他推我去检查。父亲已经60多岁，让我内心很不是滋味。 03 超声科医生问我：“你这是心肌病啊，家里有遗传病吗？” “没……没有啊。”我回头看了一眼陪我来检查的父亲。 “你这室间隔厚度26mm（图2），正常厚度的上限是11mm，你这厚出了一倍有余，左室后壁厚度11mm。左心室心腔狭小，室间隔非对称性肥厚，并排除高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚等疾病，可以诊断为‘肥厚型心肌病’。” “另外，左室流出道最大血流速度2.7m/s，计算主动脉峰值压力差（LVOTG）为29mmHg，只要静息状态下LVOTG≥30 mmHg就得诊断‘梗阻性肥厚型心肌病’，趁现在快点治疗吧。” 图2 心脏超声见室间隔肥厚我父亲比我还惶恐，连忙问医生：“这很严重吗？您刚才问遗传病，是不是说这个病还能遗传？” “目前诊断肥厚型心肌病高度依赖心脏超声，每年总能检出几十例，即便我不是心内科医生，也会有所了解，这个疾病真跟遗传有些关系。” 父亲连忙问医生；“那请您给我也查一查吧！” 超声科医生点点头，示意父亲躺下。结果真是，同样诊断“肥厚型心肌病”，只不过没有梗阻。回病房的路上，气氛压抑到了极点，我回头望向父亲，他已经是老泪纵横。我低声叫了一声“爸”，他哽咽着说道：“儿啊，是我害了你啊！” 04 我再次通过会诊见到了心内科医生，他向我讲述了肥厚型心肌病的相关知识。肥厚型心肌病，简称HCM，是青少年和运动员猝死的主要原因之一，我国患病率约为80/10万。其发病原因如下： 1.绝大部分HCM呈常染色体显性遗传，约60%的成年HCM患者可检测到明确的致病基因突变，目前已经发现27个致病基因于HCM相关。 2.5%-10%的HCM由其他遗传性或非遗传性疾病引起，包括先天性代谢疾病（糖原贮积病、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积病），神经肌肉疾病（如Friedreich共济失调），线粒体疾病，畸形综合征，系统性淀粉样变等。 3.25%-30%的HCM患者原因不明。 HCM的临床症状变异性大，有些患者可长期无症状，有些患者首发症状就是猝死，这与左心室流出道梗阻、心功能受损、心律失常相关。有症状患者中，90%的可出现劳力性呼吸困难，25%-30%的有胸痛不适，22.5%的可发生心房颤动，15%-25%的至少发生过一次晕厥，另有20%的有先兆晕厥。但并不是所有的患者都有症状，还有的患者在症状到来时并不在意，导致疾病“静悄悄到来”，突然被发现，甚至直接导致猝死！目前治疗大多针对有症状的梗阻性心肌病，从而改善患者症状，其中药物治疗是HCM治疗的重要选择。 β受体阻滞剂是HCM治疗的一线药物，即便是非梗阻性HCM患者也可在β受体阻滞剂的治疗中获益，如无法耐受β受体阻滞剂，可使用维拉帕米或地尔硫卓。但对LVOTG大于100 mmHg、严重心衰或窦性心动过缓的患者，维拉帕米应慎用。如使用β受体阻滞剂、维拉帕米后症状仍不能控制，可使用丙吡胺治疗。哌克昔林、曲美他嗪、雷诺嗪、伊拉克嗪、Parvalbumin、Blebbistatin、马伐卡坦作为新的药物治疗方案，也在不同进度的研究试验中。对于部分HCM患者虽然使用最大量药物仍有明显临床症状，可选室间隔心肌切除术、经皮室间隔心肌消融术、导管射频消融等手术治疗，每种手术方式各有利弊。另外，HCM与基因突变相关，如能找到明确的致病基因突变，基因治疗有可成为HCM患者的一种可行性治疗选择。 05 最后，医生告诉我，只要确诊HCM，无论年龄、性别、种族、是否存在左心室流出道梗阻、是否有经皮室间隔心肌消融术或者室间隔心肌切除术治疗史、是否植入ICD，都不能参加剧烈的竞技运动。如果没有症状，可参加低强度运动和娱乐活动。如果病情稳定，也要定期复查，内容包括每12-24个月复查心脏超声、12导联心电图，如每2~3年进行1次运动负荷检查，每5年进行1次心脏磁共振成像检查。从此，我们父子二人，都与心电图、心脏超声绑定在了一起，希望在无症状是发现疾病能够得到及时的治疗，这大概就是因祸得福吧。外科手术效果良好，看到喊着爸爸跑来的儿子，我一定也要带他去查心脏超声！参考文献： [1] 国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会“中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023”专家组.中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国循环杂志,2023,38(1):1-33. [2] 戴贺,陶琴,程维礼,等.肥厚型心肌病的治疗进展[J].中国心血管杂志,2023,28(3):292-296. 责编｜米子封面图来源｜视觉中国 HIV感染者因检验结果互认被拒诊？官方回应：已通知信息屏蔽！网友辣评：医生的命不是命？患儿死亡，医院赔偿53万余元后，家属又选择报了警……历时6年法院判决！丨医眼看法医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！

临床结果细胞疗法免疫疗法

2024-05-01

·今日头条

攻坚克难！厦门大学李博安/郭慧玲等合作发现“最毒乳腺癌”治疗新策略

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Jerry 导读：三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，预后差且缺乏有效的治疗策略，被称为“最毒乳腺癌”。近日，厦门大学李博安、郭慧玲及昆明医科大学Zhang Rui共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Loss of OVOL2 in Triple-Negative Breast Cancer Promotes Fatty Acid Oxidation Fueling Stemness Characteristics”的研究论文，该研究发现TNBC中转录因子OVOL2的表达降低。OVOL2的缺失促进脂肪酸氧化（FAO），提供更多能量和NADPH维持细胞干性特征，包括肿瘤组织形成能力和肿瘤增殖。研究结果表明，靶向JAK/STAT3通路和FAO是治疗OVOL2缺陷型TNBC的一种有效策略。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945 研究背景 01 三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），是最具侵袭性的亚型，占所有乳腺癌病例的10-20%。TNBC的高干性特征促进癌症快速生长和远端转移。由于缺乏ER、PR和HER2受体，传统的激素靶向疗法和HER2靶向疗法对三阴性乳腺癌的治疗效果较差。化疗虽然是主要选择方式，但效果有限。因此，开发新的TNBC治疗策略至关重要。脂肪酸β-氧化（FAO）在癌细胞代谢中起着至关重要的作用，提供维持细胞快速生长和肿瘤进展所必需的大量能量。此外，FAO大量产生NADPH等抗氧化剂，可促进肿瘤细胞的存活。FAO在癌症进展、化疗耐药性和维持癌症干细胞（CSCs）方面的作用引起了广泛关注，抑制FAO是一种治疗乳腺癌的潜在方法。然而，仍不清楚FAO在三阴性乳腺癌中的具体作用机制。研究进展 02 在实验中ETO治疗可以减少肿瘤细胞的球形形成，所以研究人员推断抑制FAO可能是预防肿瘤发生的理想策略。临床上用于抗心绞痛治疗的CPT1抑制剂哌克昔林被用于给PyVT-Ovol2WT和PyVT-Ovol2KO小鼠注射，在肿瘤可触及后连续治疗21天。与WT小鼠相比，哌克昔林治疗显著改善了OVOL2缺陷小鼠的总体生存情况。此外，哌克昔林通过灌胃在体内抑制FAO，减少了Ovol2KO肿瘤细胞的球形形成。缺乏OVOL2的肿瘤细胞具有更高的肿瘤发生能力，这种能力被哌克昔林治疗有效抑制。本研究结果表明，OVOL2缺失通过调节FAO促进MMTV-PyVT小鼠的肿瘤发生，从而表明FAO抑制剂在乳腺癌治疗中的潜在临床价值。此外，研究人员还观察了哌克昔林对小鼠原发性乳腺肿瘤生长的影响。在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO肿瘤的生长显著低于PBS处理组。对转移灶的成像和定量分析显示，在哌克昔林治疗后，PyVT-Ovol2KO小鼠的肺转移显著减少。免疫组化染色显示，哌克昔林抑制了OVOL2缺失肿瘤中观察到的细胞增殖和转化，其程度与对照组肿瘤相比有所降低。同样，在体内，研究人员旨在验证JAK/STAT通路是OVOL2的关键下游靶点。JAK1抑制剂乌帕替尼(Upa)的使用大大减弱了由OVOL2缺乏诱导的致瘤性促进。这些发现清楚地表明，在OVOL2缺乏的小鼠中，FAO和JAK/STAT3通路对乳腺肿瘤进展的要求。此外，这些结果提供了令人信服的证据，证明OVOL2的缺失激活了JAK/STAT3通路并增强了FAO，从而使肿瘤对哌克昔林或乌帕替尼治疗更敏感。这表明，靶向FAO或JAK/STAT途径是治疗ovol2缺陷TNBC的一种有希望的治疗策略。靶向JAK或FAO来抑制OVOL2敲除小鼠的乳腺肿瘤进展研究结论 03 总之，本研究揭示了OVOL2作为一种肿瘤抑制因子在乳腺癌中的新机制，通过STAT3信号通路和FAO抑制来抑制肿瘤干性及转移。调节这些分子过程可能为癌症治疗提供新的靶向治疗策略。参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308945 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床研究临床结果

2024-01-05

·药明康德

前沿 | 利用类器官指导胰腺癌新疗法开发，科学家让老药再焕生机

▎药明康德内容团队编辑在过去的几十年里，人类彻底改变了一些疾病的治疗格局，尤其是在遗传性疾病和癌症治疗领域，各类创新疗法的诞生使得一些原本被认为是不治之症的疾病也有了治愈的可能。不过，到目前为止，新药开发依然不是一件容易的事，这背后的原因之一就是新药研发人员们使用的疾病模型往往不能很好地复制出疾病组织的复杂性和遗传异质性。近年来，得益于3D组织培育技术的发展，基于这种技术培育出的类器官已经成为研究健康和疾病组织的流行工具。自2009年上皮类器官的成功建立以来，目前科学家们已经能有效地建立起结肠、肝脏、胰腺、前列腺、胃、输卵管、味蕾、唾液腺、食管、肺、子宫内膜、乳腺等多种类器官结构。此外，利用患者的肿瘤直接生成类器官也是一种切实可行的手段，有可能比任何动物模型更好地模拟人类癌症。近期，来自威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的研究人员就利用胰腺癌类器官进行药物筛选，成功从超过6000种化合物中筛选出一种名为perhexiline maleate的药物，能够强效抑制胰腺癌类器官的生长。该研究结果表明这种基于癌症类器官的药物筛选系统将有助于癌症疗法的开发，已被发表在Cell Stem Cell杂志上。在这项研究中，研究人员首先建立了一个基于类器官的自动化药物筛选系统，用于胰腺癌中最常见的类型——胰腺导管腺癌（PDAC）药物的筛选。这些类器官是由正常的小鼠胰腺组织利用基因工程制成的，包含已知驱动人类胰腺肿瘤的各种突变。KRAS G12D是一种广泛存在于大多数PDAC病例中的癌症致病突变。在这项研究中，所有类器官均含有该突变的小鼠版本。利用这些类器官，研究人员从包括已获批药物在内的6000多种化合物中筛选出了一些可以显著干扰这些类器官生长的化合物。其中效果最好的就是一种被用于治疗心绞痛的老药perhexiline maleate，它不仅抑制了所有携带KRAS G12D突变类器官的生长，甚至还使其中一部分类器官被完全摧毁了。事实上，这并不是perhexiline maleate首次被发现具有抗癌的潜力。早在1984年，科学家们就发现这种药物可以使白血病细胞对化疗更为敏感。在那之后，该药物不仅显示出能够增强化疗效果的作用，还被发现能够抑制携带不同基因突变的乳腺癌、肺癌、脑癌、肝癌和其他癌症的细胞系和小鼠模型中肿瘤细胞的生长。随后，研究人员在接受了相同类型类器官移植的小鼠以及接受了人源癌细胞类器官的另一组小鼠上测试了perhexiline maleate，发现该药物能抑制这两种模型中细胞的生长，以及携带不同类型KRAS突变的人源胰腺癌类器官的生长。▲基于癌症类器官的胰腺癌药物筛选过程（图片来源：参考资料[1]）通过进一步的机制研究，研究人员发现KRAS G12D突变促进了癌细胞中胆固醇的产生。Perhexiline maleate能够通过抑制与胆固醇合成有关的一种名为SREBP2的蛋白质，从而抵消KRAS G12D突变对胆固醇合成的促进作用，阻止癌变类器官的生长。此前，科学家们已经知道胆固醇在维持肺癌细胞的恶性生长中起到了重要作用。这项新研究的结果表明，靶向胆固醇合成通路也有望成为针对PDAC的一种新的有效治疗策略。鉴于perhexiline maleate对多种携带不同KRAS突变的人源癌症类器官都有作用，研究人员认为胆固醇合成过程也有望作为KRAS突变癌症的通用治疗靶点，且靶向该通路的疗法将不容易使肿瘤产生耐药性。研究人员还指出，由于perhexiline maleate可能会引起包括肝脏损伤和外周神经损伤在内的严重副作用，需要开发出更好的药物，例如在perhexiline maleate的化学结构的基础上进行调整，以提高其效力、安全性、半衰期和其它特性。目前，该团队已在计划进行后续的药物开发工作，期待他们能尽快给我们带来更多好消息。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Duan X, Zhang T, Feng L, de Silva N, Greenspun B, Wang X, Moyer J, Martin ML, Chandwani R, Elemento O, Leach SD, Evans T, Chen S, Pan FC. A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS. Cell Stem Cell. 2023 Dec 14:S1934-5909(23)00411-3. doi: 10.1016/j.stem.2023.11.011. Epub ahead of print. PMID: 38151022.[2] Ramu A, Fuks Z, Gatt S, Glaubiger D. Reversal of acquired resistance to doxorubicin in P388 murine leukemia cells by perhexiline maleate. Cancer Res. 1984 Jan;44(1):144-8. PMID: 6690032.[3] Dhakal B, Tomita Y, Drew P, Price T, Maddern G, Smith E, Fenix K. Perhexiline: Old Drug, New Tricks? A Summary of Its Anti-Cancer Effects. Molecules. 2023 Apr 21;28(8):3624. doi: 10.3390/molecules28083624. PMID: 37110858; PMCID: PMC10145508.[4] Scientists Use Organoid Model to Identify Potential New Pancreatic Cancer Treatment. Retrieved January 3, 2024, from https://news.weill.cornell.edu/news/2023/12/scientists-use-organoid-model-to-identify-potential-new-pancreatic-cancer-treatment[5] Old heart drug halts growth of pancreatic cancer in organoid and mouse models. Retrieved January 3, 2024, from https://www.fiercebiotech.com/research/old-heart-drug-halts-growth-pancreatic-cancer-organoid-and-mouse-models-shedding-light-new免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

基因疗法

100 项与马来酸哌克昔林相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D05442	马来酸哌克昔林	C08EX02	DB01074

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
心绞痛	-	-	-

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥大型心肌病	临床3期	-	Heart Metabolics Ltd.	2015-04-30
心脏衰竭	临床3期	-	Heart Metabolics Ltd.	2015-04-30
家族性肥厚性心肌病	临床2期	美国	Heart Metabolics Ltd.	2016-08-01
胰腺导管腺癌	临床前	美国	Weill Cornell Medicine	2024-01-06

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02862600 (CTgov)	临床2期	心脏衰竭 \| 家族性肥厚性心肌病	35	Perhexiline+Use of bioanalytical assay to monitor plasma levels of perhexiline	壓廠鬱憲齋繭鹽襯觸襯(製選艱簾鬱廠鏇廠製艱) = 壓簾願選鏇築襯構糧選襯膚夢選簾網網衊範繭 (築憲鹽簾艱鏇選範衊顧, 廠艱醖餘鏇膚鹽網糧築 ~ 鹽觸觸製構獵膚蓋醖憲) 更多	-	2017-08-31
NCT00845364 (Pubmed \| Eur J Cardiothorac Surg)	临床2/3期	-	286	Perhexiline	簾夢網糧衊夢鏇艱糧願(餘糧醖憲衊鑰膚鏇積蓋) = 願廠觸觸網醖膚築獵願鑰積廠繭餘鏇壓餘齋餘 (夢壓鹽簾糧網鑰顧衊鏇 )	不佳	2015-03-01
				Placebo	簾夢網糧衊夢鏇艱糧願(餘糧醖憲衊鑰膚鏇積蓋) = 廠簾艱選範餘願餘醖積鑰積廠繭餘鏇壓餘齋餘 (夢壓鹽簾糧網鑰顧衊鏇 )
NCT00500552 (Pubmed \| Circulation)	临床2期	肥大型心肌病	-	Perhexiline 100 mg	膚鏇廠壓淵壓鹹獵觸鑰(獵醖蓋獵獵觸鏇遞憲襯) = 遞艱衊憲餘簾範願鏇築糧積網範壓鹹窪廠鹽積 (鹹淵築廠願艱淵淵齋繭 )	-	2010-10-19
				Placebo	膚鏇廠壓淵壓鹹獵觸鑰(獵醖蓋獵獵觸鏇遞憲襯) = 選願餘廠觸觸蓋鏇蓋糧糧積網範壓鹹窪廠鹽積 (鹹淵築廠願艱淵淵齋繭 )