A Phase 3, Randomized, Double-Blind,Placebo-Controlled, Multicenter Study to Examine the Effect on Glucose Control (HbA1c) and Safety of rE-4 in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus Treated With Metformin, a Sulfonylurea, or Metformin and Sulfonylurea Combination

This research is a randomized, double-blind,controlled trial. 456 Chinese subjects with Type 2 Diabetes Mellitus will be enrolled in the trial.

开始日期2017-11-30

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（天津）有限公司

CTR20160901 / Completed临床1期

重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂注射液与冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂人体药代动力学对比临床试验

主要目的：比较男性健康成年受试者单次皮下注射相同剂量rE-4注射液和冻干rE-4后的药代动力学参数，判断石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司研发的两种制剂是否生物等效。次要目的：评价两种制剂的安全性。

开始日期2016-12-23

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司

NCT03199261 / Completed临床1期

The Pharmacokinetic Comparison and Bioequivalence Evaluation of Two 10-µg Recombinant Exendin-4 Formulations in Chinese Healthy Male Subjects

Evaluation of the pharmacokinetics and safety rE-4 Injection versus rE-4 Freeze-dried Powder in healthy subjects.

开始日期2016-12-23

申办/合作机构

石药集团中奇制药技术（天津）有限公司

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2020-06-01·Shanghai kou qiang yi xue = Shanghai journal of stomatology

[Effects of Exenatide-4 on proliferation, migration and osteogenic differentiation of human periodontal ligament stem cells].

Article

作者: DU, Ling-Qian ; Ge, Shao-Hua ; Ding, Tian ; Zhang, Rui ; Liang, Qian-Yu

PURPOSETo investigate the effects of exendin-4(EX-4) on proliferation, migration and osteogenic differentiation of human periodontal ligament stem cells(PDLSCs).METHODSPDLSCs were isolated and cultured using limited dilution method in vitro. Colony formation assay, osteogenic and adipogenic differentiation were applied to identify the stem cells. Immunofluorescence staining was used to detect the expression of EX-4 receptor glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) on the surface of PDLSCs. PDLSCs were stimulated with 5, 10, 20 or 50 nmol/L EX-4 in vitro. CCK-8, Transwell assay and alkaline phosphatase(ALP) activity assay were used to determine the effects of EX-4 on PDLSCs proliferation, migration and osteogenic differentiation. Quantitative real-time polymerase chain reaction was used to determine the expression of osteogenic related genes ALP, runt-related transcription factor 2(Runx2) and osteocalcin (OCN). The data were analyzed by Graphpad Prims 6.0 software package.RESULTSPDLSCs were successfully isolated and cultivated. GLP-1R positively expressed on the surface of PDLSCs. EX-4 exerted no significant effect on PDLSCs proliferation(P>0.05). EX-4 significantly promoted migration, ALP activity and osteogenic related genes expression of PDLSCs (P<0.05).CONCLUSIONS10 nmol/L EX-4 could promote migration and osteogenic differentiation of PDLSCs.

2017-12-01·Clinical Drug Investigation4区 · 医学

Pharmacokinetics and Preliminary Pharmacodynamics of Single- and Multiple-dose Lyophilized Recombinant Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist (rE-4) in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

4区 · 医学

Article

作者: Zhu, Lixia ; Chen, Yingli ; Cui, Yimin ; Ji, Linong ; Xu, Ling ; Wang, Qian ; Lou, Kun ; Xu, Bingfeng ; Fang, Yi ; Wang, Yitong ; Zhao, Xia ; Guo, Xiaohui

BACKGROUND AND OBJECTIVESRecombinant glucagon-like peptide-1 receptor agonist (rE-4) is a glucagon-like peptide-1 receptor agonist, which has the same amino acid sequence to exenatide, except for the C-terminal deamidated. This study assessed the pharmacokinetics and preliminary pharmacodynamics of rE-4, following single and multiple subcutaneous injections in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).DESIGN AND METHODSIn the randomized, open-label study, Chinese patients with T2DM (n = 36) were randomly assigned to three groups of rE-4 (n = 12), rE-4 with metformin (n = 12) and exenatide (n = 12, as the control group) for 12 weeks. rE-4 and exenatide were administered by subcutaneous injection in the abdomen, and metformin was given by oral administration. Patients received rE-4 or exenatide 5 μg twice a day for the first 4 weeks and adjusted the dose of rE-4 or exenatide to 10 μg twice a day at day 29 for the following 8 weeks, if their glycated albumin (GA) values were still greater than 17%. We evaluated pharmacokinetic parameters of rE-4 and exenatide, fasting plasma glucose (FPG), 2-h postprandial blood glucose (PG2 h), glycosylated hemoglobin (HbA1c) and body weight at designated time points.RESULTSThirty-six patients were enrolled, and 29 subjects finished the study. rE-4 was absorbed quickly with a median peak-reaching time (t _max) of 0.8-1.5 h and eliminated rapidly with a median terminal half-life (t _1/2z) of 1.6-1.9 h. The exposure of rE-4 increased in an approximately dose-proportional method without accumulation. rE-4 10 μg twice a day could reduce FPG (~2.29 mmol/L), PG2 h (~6.00 mmol/L), HbA1c (~1.19%) and body weight (~0.48 kg) from baseline to 12 weeks, with no statistical significance compared with exenatide (FPG: ~1.88 mmol/L; PG2 h: ~6.66 mmol/L; HbA1c: ~1.13%; body weight: ~0.47 kg) and rE-4 with metformin (FPG: ~2.33 mmol/L; PG2 h: ~6.51 mmol/L; HbA1c: ~0.84%; body weight: ~1.16 kg) (p > 0.05).CONCLUSIONSrE-4 twice a day has a pharmacokinetic profile similar to exenatide and rE-4 with metformin after single and multiple doses in Chinese patients with T2DM. Also, rE-4 could improve glycemic control effectively. CLINICALTRIALS.GOV IDENTIFIERNCT01342042.

2017-08-01·Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics4区 · 医学

Population pharmacokinetics of lyophilized recombinant glucagon-like peptide-1 receptor agonist (recombinant exendin-4, rE-4) in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus

4区 · 医学

Article

作者: Guo, Wei ; Wang, Chen ; Zhang, Min-Jie ; Fang, Yi ; Wang, Qian ; Wang, Yi-Tong ; Ji, Li-Nong ; Zang, Yan-Nan ; Zheng, Qing-Shan

OBJECTIVETo investigate the population pharmacokinetics of lyophilized recombinant glucagon-like peptide-1 receptor agonist (rE-4) in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) for plasma concentration estimation and individualized treatment.METHODSTwelve patients with T2DM were enrolled to receive subcutaneous injections of rE-4 at 5 µg twice daily for 84 days. Administration dosage was adjusted from 5 µg to 10 µg twice daily at day 29 in case of glycated albumin (GA) ≥ 17%. The population pharmacokinetic model was developed in the nonlinear mixed-effects modeling software NONMEM.RESULTSThe data were best described by a two-compartment model with first-order absorption and elimination. The outcome parameters were as follows: apparent clearance (CL/F) 6.67 L/h, apparent distribution volume of central compartment (V_c/F) 19.4 L, absorption rate constant (K_a) 1.39 h^-1, apparent distribution volume of peripheral compartment (V_p/F) 22.6 L, intercompartmental clearance (Q/F) 1.28 L/h. The interindividual variabilities for CL/F, V_c/F, K_a, and Q/F were 64.4%, 57.7%, 45.5%, and 153.3%, respectively. The intra-individual variability of proportional error model was 41.7%. No covariate was screened out that showed significant influence on the model parameters.CONCLUSIONSThe established two-compartment model with first-order absorption and elimination successfully described the pharmacokinetic characteristics of rE-4 in Chinese patients with T2DM. .

项与重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂 (石药集团中奇制药 (石家庄)) 相关的新闻（医药）

2024-10-10

·药融圈

CEO人选已定，来头不小的新锐biotech

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会点击免费报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2024年10 月 1 日，Kailera Therapeutics 正式宣布成立。首席执行官为 Ron Renaud，曾领导CNS领军企业 Cerevel Therapeutics 并被AbbVie (艾伯维)87亿美元收购；之后加入了贝恩资本担任高级顾问。恒瑞医药授权的HRS9531,海外将改名为KAI-9531；其他类推。此外，Gilead Sciences 的前任CEO John Milligan, Ph.D.担任新公司 Kailera的董事会主席。 01 减肥药物策略：建立产品线，满足更多患者需求药融云数据www.pharnexcloud.com监测显示：2024年5月16日，恒瑞医药将具有自主知识产权的 GLP-1 产品组合有偿许可给当时名称叫做Hercules CM Newco,Inc.（以下简称 “美国 Hercules 公司”）初创公司，美国 Hercules 公司将获得在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化 GLP-1 产品组合的独家权利。作为对外许可交易对价一部分，恒瑞取得美国 Hercules 公司 19.9%的股权，且将从美国 Hercules 公司获得 GLP-1 产品组合授权许可费。本次License out交易的对价：1亿美元首付款，和1000万美元技术转移后的近期里程碑；2亿美元的开发和监管里程碑，累计不超过57.25亿美元的销售里程碑；合计总额60亿美元左右。以及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。 02 Hercules CM Newco,Inc.公司， 2024 年 5 月在美国特拉华州设立。股东有：Bain Capital Life Sciences、RTW资本、Atlas、Lyra 资本等联合出资4亿美元。联合管理委员会：恒瑞与美国 Hercules 公司设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化，双方各向联合管理委员会指派 3 名代表。美国 Hercules 公司管线，GLP-1 产品组合候选新药，包括：（1）HRS-7535，小分子GLP-1受体激动剂；（2）HRS9531，多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品；（3）HRS-4729，下一代肠促胰岛素产品。（3靶点新药，GLP-1/GIP/Glucagon Receptor Tri-Agonist） HRS-7535片是一种新型口服小分子胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，既可以通过激活人的GLP-1R，促进胰腺的胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌并抑制胃排空，还可以通过影响中枢增强饱腹感和抑制食欲，直接减少能量的摄入等机制用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和减重。全球范围内尚无口服小分子 GLP-1R 激动剂上市。预计为管线中估值重要的分子。 HRS9531 注射液为公司自主研制的靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）的双激动剂，可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入和改善胰岛素敏感性，并通过激动 GIPR 有效加快脂质代谢和降低 GLP-1 导致的胃肠道不良反应，用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和减重。同靶点药物中礼来的 Tirzeptide 已于 2022 年 5 月在美国获批上市（商品名：Mounjaro），用于治疗 2 型糖尿病。此外，Tirzeptide 用于肥胖患者的两项Ⅲ期临床研究已取得成功，并获得FDA快速通道资格。 HRS9531 片是以 HRS9531 为主要活性成分的具有全球自主知识产权的新型口服 GIPR 和 GLP-1R 双激动剂，可以提高 HRS9531 在体内胃肠道的吸收，用于治疗T2DM和减重。全球范围内尚无口服同类产品上市。HRS9531预计为管线中估值最高的分子。 HRS-4729 注射液为自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点，保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗代谢功能障碍相关疾病等作用，目前处于临床前开发阶段。全球范围内尚无同类产品上市。 03 恒瑞医药：目前，公司累计研发投入近400亿元人民币，已在国内上市16款创新药、4款2类新药，另有90多个自主创新产品正在临床开发，近300项临床试验在国内外开展。除了深耕传统优势的肿瘤领域，公司还积极拓展自身免疫疾病、代谢性疾病等重点慢病领域。在代谢性疾病领域，经过多年的沉淀和布局，公司已有10余款产品在研，其中两款1类降糖创新药恒格列净、瑞格列汀及降糖复方新药恒格列净二甲双胍缓释片(I)(II)在国内获批上市，两款糖尿病复方制剂申报上市获得受理。除了布局降糖/减重领域研发热门方向GLP-1赛道，在胰岛素、胰岛素/GLP-1复方制剂等生物制剂领域，公司也同样做了布局。参考： NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露；Kailera；https://www.kailera.com/；https://www.tmcnet.com/usubmit/2024/10/01/10081302.htm； 2期数据进展，https://mp.weixin.qq.com/s/Mgvmc15cirNSQ44nYxOVsw； https://www.ft.com/content/b5683319-9662-4bc9-95dd-60c9e20788c1； https://www.biopharmadive.com/news/hercules-hengrui-glp-1-diabetes-obesity-bain-atlas-rtw/716371/； https://quote.eastmoney.com/sh600276.html； 2023年恒瑞医药研发日； https://data.eastmoney.com/notices/detail/600276/AN202405161633635683.html；等等。本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

并购财报申请上市

2024-09-24

·美通社

EADV大会2024：司美格鲁肽能够改善肥胖患者常见皮肤病的治疗效果

在今天召开的2024年欧洲皮肤病与性病学会大会（EADV Congress 2024）上，一项开创性研究结果显示：司美格鲁肽在治疗肥胖患者的化脓性汗腺炎（一种常见慢性皮肤病，简称HS）方面具有显著的潜力。阿姆斯特丹 2024年9月25日 /美通社/ -- 这是首次研究使用司美格鲁肽治疗化脓性汗腺炎，标志着在寻找这种痛苦且使人虚弱的疾病有效疗法方面迈出了关键的一步。目前大约每100人中就有1人受化脓性汗腺炎影响，肥胖是一个重要的风险因素。它的典型症状为疼痛性脓肿和疤痕，这会严重影响患者的生活质量。尽管在控制化脓性汗腺炎方面取得了一些进展，但有效的治疗选择仍然有限，并且可能会引起严重的副作用。这突显了对替代疗法和更易于患者耐受的治疗方案的需求。该研究分析了2020年6月至2023年3月期间的数据，对30名处于化脓性汗腺炎不同阶段的肥胖患者的健康结果进行了评估。患者每周接受一次司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，简称GLP-1RA）治疗，平均剂量为0.8毫克，持续时间平均为8.2个月。结果显示，在几个关键指标上，患者的预后有了显著改善。患者的化脓性汗腺炎发作次数减少，发作频率从平均8.5周一次降低到平均12周一次。生活质量也显著改善，这从皮肤病生活质量指数（DQLI）的得分变化中便可以看出：平均分从13分降至9分（满分为30分）。患者的平均体质指数（BMI）从43.1降至41.5，平均体重也大幅减少，从117.7公斤降至111.6公斤。在治疗期间，约三分之一的患者体重减轻了10公斤或更多。在评估的生化标志物中观察到了进一步的积极改善。 HbA1c水平从39.3降至36.6，表明血糖控制有所改善，而平均CRP水平从7.8降至6.9，表明炎症减轻。首席研究人员Daniel Lyons博士解释道：“我们的研究结果表明，即使是适量的司美格鲁肽，也可以在控制化脓性汗腺炎方面提供实质性的益处。虽然该药物在促进减肥方面的作用已经得到证实，但特别令人兴奋的是，它还可以降低化脓性汗腺炎发作的频率，从而显著改善患者的生活质量。” Lyons博士补充道： “这些结果非常令人鼓舞，可能标志着化脓性汗腺炎治疗领域的一项重大突破。为了在这一进展的基础上再接再厉，需要更大规模的随机对照试验来验证这些发现。”

临床结果

2024-09-22

·奇点网

JAMA子刊：再证神经精神安全性！近30万人临床随访显示，“减肥神药”GLP-1受体激动剂与自杀风险增加无关

*仅供医学专业人士阅读参考近几年，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可以说是“风头无两”，尤其是在司美格鲁肽大火之后，哪怕平时不关心医学领域的人，可能也听说过ta们的大名。 GLP-1受体激动剂也确实很厉害，在降糖之外，还能够帮助减重，从而具有改善血脂和抗炎等潜在优势，此前司美格鲁肽的一项临床试验SELECT还证实了，肥胖患者接受司美格鲁肽治疗后不仅体重显著降低，在5年的随访中，主要不良心血管事件（MACE）风险也降低了20%，使其成为首个具有心血管保护作用的体重管理药物。但是，GLP-1受体激动剂也有一些明显的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻和头晕等，更重要的是，有病例报告了治疗后出现的自杀意念，对此，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）都开展了调查，并给出了初步支持GLP-1受体激动剂的神经精神安全性的数据。尽管如此，在长期的使用中，持续的证据积累仍然是非常重要的。在最近的《美国医学会杂志·内科学》上，瑞典卡罗林斯卡医学院研究团队领导的研究发现，相比钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂，GLP-1受体激动剂没有增加自杀死亡、自残，以及抑郁和焦虑相关障碍的风险[1]。同日发表的另外一项仅针对司美格鲁肽的临床试验事后分析也显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽不会增加抑郁和自杀意念/行为的风险[2]。第一项研究使用了瑞典和丹麦的卫生和行政登记处数据，覆盖全国，研究纳入了2023-2021年间，年龄介于18-84岁的GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂使用者，在首次开具相应处方时被纳入队列，SGLT2抑制剂使用者被设置为对照组，因为该药物与自杀死亡没有已知的关联。研究共包括了124517名GLP-1受体激动剂使用者和174036名SGLT2抑制剂使用者，平均随访时间为2.5年。GLP-1受体激动剂使用者的平均年龄为60岁，45%为女性，使用最多的为利拉鲁肽（50%）和司美格鲁肽（41%）。主要结局分析显示，随访期间，GLP-1受体激动剂组和SGLT2抑制剂组分别有77人和71人死于自杀，发生率为0.23和0.18/1000人年，没有显著差异，瑞典和丹麦分别计算的发生率也是同样。在亚组分析中，有精神疾病史和无精神疾病史的参与者中也没有发现显著差异。主要结局分析次要结局分析显示，排除进入队列前3个月内有非致命性自残的参与者后，自残结局分析显示，GLP-1受体激动剂组与自残风险降低23%有关，与自杀死亡和非致命性自残的复合结局风险降低17%有关。排除有精神疾病史的参与者后，抑郁和焦虑相关障碍结局分析没有显示出关联性。第二项研究是对随机双盲多中心安慰剂对照3a期临床试验STEP 1、2和3（68周，2018-2020年）和3b期试验STEP 5（104周，2018-2021年）的汇总数据的事后分析。研究包含STEP 1、2和3的3377名参与者和STEP 5的304名参与者。 STEP 1、2和3中，司美格鲁肽组和安慰剂组参与者的患者健康问卷-9（PHQ-9）评分在基线时分别为2.0和1.8，68周时为2.0和2.4，司美格鲁肽显著优于安慰剂，STEP 5参与者的结果大致相似，但统计学上不显著。另外，在STEP 1、2和3中，根据PHQ-9评分评估的抑郁程度在治疗后变得更严重的可能性显著更低，在STEP 5中同样是结果相似但不显著。 STEP 1、2和3（A）和STEP 5（B）中，司美格鲁肽组（蓝）和安慰剂组（灰）参与者在基线和68周/104周时的PHQ-9评分在4项STEP试验中，研究人员仅发现了≤1%的参与者报告在治疗期间有自杀意念或行为，且司美格鲁肽和安慰剂之间没有显著差异。此外，只有2.8%的司美格鲁肽组参与者在治疗期间报告了需要心理健康专业人员进行评估的抑郁症状，而安慰剂组参与者为4.1%。综上所述，这两项研究共同表明了，GLP-1受体激动剂与自杀风险增加无关。在期刊配发的评论文章中，评论人员指出，研究给出了令人放心的结果，也与FDA和EMA的初步发现相一致，但是需要注意的是，研究并不能回答已经存在不良精神状况的人，例如中至重度抑郁症患者，是否会出现症状加重的问题，因此，在持续监测精神症状方面仍是必不可少的[3]。奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~ 参考文献： [1] Ueda P, Söderling J, Wintzell V, et al. GLP-1 Receptor Agonist Use and Risk of Suicide Death. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4369 [2] Wadden TA, Brown GK, Egebjerg C, et al. Psychiatric Safety of Semaglutide for Weight Management in People Without Known Major Psychopathology: Post Hoc Analysis of the STEP 1, 2, 3, and 5 Trials. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4346 [3] Anderson TS, Grady D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidality—Two Important Pieces of Data but an Incomplete Puzzle. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4320 本文作者丨应雨妍

临床结果临床研究

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