This is a phase I/Ib, open label study. The escalation portion will characterize the safety and tolerability of DKY709 and DKY709 in combination with PDR001 in subjects with NSCLC or melanoma who have received prior anti-PD-1/PD-L1 therapy, or subjects with NPC. After the determination of the MTD/RD for a particular treatment arm, dose expansion will further assess safety, tolerability, PK/PD, and anti-tumor activity of each regimen at the MTD/RD.

开始日期2019-05-07

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

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2025-09-11·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of a Novel Series of iso-Indolinone-Based Glutarimides as Highly Efficacious and Selective IKZF2 Molecular Glue Degraders

Article

作者: Bechtel, Nelisa ; McEachern, Donna ; Jolivette, Larry ; Dhruv, Harshil ; Bai, Longchuan ; Nagilla, Rakesh ; Sui, Zhihua ; Strickland, Corey ; Zhang, Xuqing ; Wang, Shaomeng ; Behshad, Elham ; Deng, Qiaolin ; Rice, Cory T. ; Tudor, Matthew ; Orth, Peter ; Priestley, E. Scott ; Mohammad, Helai P.

Immunosuppressive Tregs, regulated by IKZF2 (Helios), promote tumor immune evasion and resistance to immune checkpoint therapies (ICTs). Targeting IKZF2 degradation offers a promising cancer immunotherapy approach. We developed a novel series of iso-indolinone-based glutarimides, identifying compound 55 as a potent, selective IKZF2 degrader with >90% D_max in Jurkat cells, outperforming benchmarks DKY709 and PVTX-405. It exhibits strong selectivity over IMiD neo-substrates, favorable solubility, metabolic stability, and oral bioavailability in rodents. PK/PD studies confirmed profound, persistent IKZF2 degradation in mouse spleen and thymus after a single oral dose. As a promising early-stage tool, 55 provides a foundation for further preclinical evaluation in cancer immunotherapy.

2025-06-20·ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT

A Concise Flow Synthesis of the IKZF2 Glue Degrader DKY709

作者: Ren, Hailong ; Wang, Dahai ; Huang, Xu-Lun ; Wu, Chunrui ; You, Xu

DKY709, a protein degrader targeting Helios (IKZF2), was efficiently synthesized via flow chem.The synthetic sequence comprised a visible-light-induced benzyl bromination, an amination-cyclization cascade, a photoinduced C(sp²)-C(sp³) coupling, and a high-temperature, high-pressure de-Boc/alkylation.Each reaction was systematically optimized under continuous-flow or stop-flow conditions to identify crucial parameters.The overall yield was substantially increased from 4.3% to 22.8% using com. available starting materials, while the number of synthetic steps was reduced from five to four.The scalability of each reaction step was validated, and the direct use of intermediates in subsequent steps minimized workup complexity.

2025-05-26·ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION

Cross‐Linking Profiling of Molecular Glue Degrader‐Induced E3 Ligase Interactome to Expand Target Space

Article

作者: Tan, Minjia ; Nie, Hui‐Jun ; Zhou, Yubo ; Chen, Xiao‐Hua ; Hu, Hao ; Xu, Yali ; Li, Jia ; Liu, Zihao ; Tao, Shengna ; Zhang, Mingya ; Wang, Jiamin ; Zhao, Wensi ; Fu, Jingjing

Abstract:

Molecular glue (MG) degraders, small molecules with significant therapeutic potential for targeting undruggable proteins, are emerging as new modality in drug discovery. Profiling the E3 ligase interactome induced by MG degraders provides insights into their mechanism of action and identifies clinically relevant neosubstrates for degradation, thereby offering new therapeutic opportunities. However, established methods face significant challenges in comprehensive and accurate profiling of MG degrader‐induced E3 ligase interactome. Herein, we introduce the concept of globally cross‐linking profiling of the MG degrader‐induced E3 ligase interactome in living cells, achieved by integrating genetic code expansion technology with mass spectrometry‐based proteomics. Our approach presents an efficient and robust strategy for identifying neosubstrates recruited to cereblon E3 ligase by the known degraders CC‐885 and DKY709, offering valuable insights for clinical evaluation and significantly expanding their target space. Moreover, we developed two novel MG degraders with potent antiproliferative effects on cancer cells, and application of our method identified neosubstrates, revealing a previously unrecognized target landscape and advancing our understanding of E3 ligase–neosubstrate interactions. Overall, our study provides a powerful tool for neosubstrate identification and expanding target space of E3 ligase, opening new opportunities for developing next‐generation MG degraders to address the clinical challenge of undruggable targets.

项与 DKY-709 相关的新闻（医药）

2026-04-10

·精准药物

【JMC】中国学者报道新型高效高选择性IKZF2分子胶降解剂

近日，来自国家应急防控药物工程技术研究中心与华北理工大学研究团队合作在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“Discovery of Highly Potent and Selective IKZF2 Degraders for Cancer Immunotherapy”的研究论文（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00500）。该研究突破现有IKZF2降解剂的异吲哚啉酮骨架局限，基于全新酞嗪酮骨架，成功开发出一类高效、高选择性IKZF2分子胶降解剂，其中化合物25表现出优于临床药物DKY709的降解活性与安全性，单药及联合PD-1抑制剂均展现优秀的抗肿瘤效果，为攻克肿瘤免疫逃逸、提升免疫治疗疗效提供了具有转化价值的新分子。 01 研究背景：免疫治疗的关键难题肿瘤免疫治疗已成为癌症治疗的核心手段，但调节性T细胞（Treg）在肿瘤微环境中大量浸润，会强力抑制效应T细胞功能，导致免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）疗效不佳，甚至出现原发/继发耐药 [1]。IKZF2（Helios）属于Ikaros锌指转录因子家族，特异性高表达于胸腺来源Treg，是维持Treg稳定性与免疫抑制功能的核心“开关分子”。特异性降解IKZF2可削弱Treg免疫抑制功能，促进IL-2、IFN-γ等促炎因子释放，诱导肿瘤局部Treg向效应T细胞转化，且仅作用于肿瘤局部Treg，不影响外周免疫稳态 [2, 3]。因此，选择性降解IKZF2被公认为是增强抗肿瘤免疫、克服ICB 耐药的前沿策略。然而，现有IKZF2降解剂存在明显短板：如骨架单一，均为异吲哚啉酮结构 [4]；脱靶降解IKZF1/3、SALL4（致畸风险）、GSPT1等；最大降解率（Dmax）偏低；存在心脏毒性（hERG抑制）潜在安全性问题等[5]。因此，研发新型骨架、高选择性、低毒性、口服有效的IKZF2降解剂，成为肿瘤免疫治疗领域的迫切需求。 02 研究内容：从全新骨架到最优分子研究团队依托自主研发的酞嗪酮母核[6, 7]，跳出传统异吲哚啉酮结构局限，通过多轮结构修饰、构效关系（SAR）分析与活性筛选，完成了从苗头化合物到候选分子的全链条优化，最终获得最优候选分子化合物25。 ① 分子设计：突破传统骨架，实现高选择性降解研究团队跳出传统异吲哚啉酮骨架，以自主发现的酞嗪酮（phthalazinone）为核心母核，从泛IKZF降解剂MGD-11为起点，开展系统结构优化： l调整芳香环取代基类型，提升IKZF2结合偏好性。 l将取代位点由3’-位移至4’-位，显著增强对IKZF2的选择性； l延长侧链并引入氰基、苯基哌嗪等基团，强化π-π堆积、疏水作用与氢键； l最终通过连接位点微调+氰基取代，获得最优分子化合物25。 ② 纳摩尔级降解活性，高选择性性定量蛋白组，免疫印迹WB及HiBit实验结果表明，与临床对照化合物DKY709（Jurkat细胞中DC50 = 9.56 nM，Dmax = 80.5%）相比，经过多轮优化最终获得化合物25对IKZF2对降解效力更强（Jurkat细胞中DC50 = 1.59 nM，Dmax = 92.2%），且完全不降解IKZF1/IKZF3（DC50 > 10 μM）和 SALL4（无致畸风险），且化合物25对hERG抑制IC50 = 26.3 μM，优于DKY709（7.57 μM），安全性更高。此外，化合物25对GSPT1、CK1α、ZFP91等CRBN新底物均无降解活性。 Compound 25 exhibited rapid, highly selective and potent degradation effect on IKZF2. (A) Proteomics analysis of Jurkat cells treated with compound 25 (Cpd 25, 100 nM) or DMSO for 4 h. The volcano plot visualizes significant downregulation of IKZF2 in compound 25-treated cells relative to vehicle (FDR < 1%, n = 3 biological replicates per group). The x-axis denotes log2(fold change) of protein abundance (treated vs. DMSO), and the y-axis represents statistical significance (-log10P value). Significance thresholds are indicated by horizontal (p < 0.01) and vertical (|log2(fold change)| > 1) lines. (B) Heatmap depicting abundance changes of neosubstrates following compound 25 (100 nM) or DKY709 (100 nM) treatment for 4 h, as determined by whole-proteome quantification. (C) Comparative DC50 and Dmax values of compound 25, DKY709 or pomalidomide across multiple neosubstrates-HiBiT degradation assay in 293T cells treated for 48 h. Data are presented as mean ± SEM (n = 3). (D) Time-dependent luminescence signals of IKZF1/2/3-HiBit reporters. Engineered HEK293T cells treated with compound 25 (100 nM) for increasing durations. Error bars denote standard deviations from three independent experiments. Statistical significance: ns: significance; **p < 0.01 (Student’s t-test). (E) Jurkat cells were treated with escalating compound 25, DKY709 (100 nM) and pomalidomide (Pom, 1k nM) or vehicle control (DMSO) for 48 h, respectively. Data are representative of three independent experiments; mean ± SD (n = 3). (F) Western blot validation of multiple neosubstrates protein expression. Jurkat cells were treated with compound 25 (escalating doses), DKY709, Pomalidomide or vehicle (DMSO) for 24 h. ③ 作用机制依赖CRBN-泛素–蛋白酶体通路该研究通过一系列严谨的机制实验证实： lCRBN依赖性：CRBN敲除细胞中，IKZF2降解完全消失； l蛋白酶体依赖性：蛋白酶体抑制剂MG132、Neddylation抑制剂 MLN4924可完全阻断降解； l关键结合位点：依赖IKZF2蛋白His141/Gly146关键残基形成三元复合物，突变后降解完全丧失； l分子胶模式：化合物25作为“分子胶水”，稳定CRBN-IKZF2三元复合物，促进IKZF2泛素化并被蛋白酶体降解。 Compound 25 exhibited IKZF2 degradation activity via a Cullin-CRBN dependent pathway. (A) Levels of HiBit-tagged IKZF2 were measured after 24 hours of incubation with increasing concentrations of compound 25 in control vector-transduced (CRBNVector) and CRBN knockout (CRBN−/−) HEK293T cells. Data are mean ± SD (n = 3 per group) from a representative experiment. The experiment was repeated independently in triplicate. (B) Western blot analysis of IKZF2 degradation in CRBN−/− Jurkat cells, and wild-type cells preincubated with MLN4924 (1 μM) or MG132 (1 μM) for 1 h prior to compound 25 (100 nM) treatment for 24 h. (C) Western blot analysis of IKZF2 in Jurkat cells overexpressing IKZF2Vector, IKZF2H141Q and IKZF2G146N mutant treated with compound 25 (100 nM). (D) IKZF2 HiBit-tagged protein levels IKZF2Vector, IKZF2H141Q and IKZF2G146N mutant to CRBN in HEK293T cells treated with increasing doses of compound 25. Data are mean ± SD (n = 3 per group) from a representative experiment. ⑤ 体外功能：重编程免疫细胞，激活抗肿瘤免疫 RNA-seq、细胞因子、Treg功能实验显示： l显著激活TCR 通路、NF-κB通路、TNF信号通路； l剂量依赖性提升IL-2分泌（IKZF2降解的经典药效标志）； l在人原代Treg中高效降解 IKZF2（DC50 = 6.19 nM），削弱免疫抑制功能； l显著提升耗竭 CD4⁺/CD8⁺ T细胞的IFN-γ产生能力； l下调AML细胞中MYC、HOXA9，抑制肿瘤干细胞特性。 In vitro effects of compound 25 treatment on T cells and Treg cells. (A.) Heatmap of differentially expressed genes from RNA-seq result of Jurkat cells treated with DMSO (vehicle control) or compound 25 at 100 nM for 24 h. Heatmap shows 277 up- and 130 downregulated genes in compound 25 -treated cells compared with DMSO control, with |log2fold change| >1 with adjusted p-value < 0.05. (B) KEGG pathway analysis of differentially expressed genes in the transcriptome of Jurkat cells treated with compound 25 (100 nM) for 24h (The 14 significantly activated pathways are shown). (C) Western blot analysis of HOXA9 and MYC expression in MV-4-11 cells at 24 h following compound 25 treatment. (D) Secreted IL-2 levels in CD3/CD28‑activated Jurkat cells (bead‑to‑cell ratio, 1:4) following 24 h treatment with increasing doses of compound 25. Data are expressed as mean ± SD (n = 3 biological replicates per condition). ns: not significant; **p < 0.01 (one-way ANOVA). (E) Levels of IKZF2 in the presence of compound 25 or DKY709 in primary human Tregs after 6 h in vitro treatment. Data presented as mean ± SD, with n = 3 biological replicates for each concentration. (F, G) Frequencies of IFNγ+ CD4+ T cells (F) CD8+ T cells (G) Intracellular concentrations in the specified subset of dysfunctional Teff cells generated in vitro via repeated TCR stimulation, following treatment with compound 25. Data were pooled from eight independent experiments using distinct donors. Data presented as mean ± SD, with n = 8 biological replicates for each concentration. ns: significance; **p < 0.01 (one-way ANOVA). ⑥ 体内研究：口服成药性、抗肿瘤效果优异 l药代动力学（PK）口服吸收良好，绝对生物利用度14.49%；Cmax = 460.6 ng/mL，AUC暴露充足；快速分布至脾脏、胸腺等免疫器官。 l药效动力学（PD）单次口服10/30 mg/kg，3小时即实现显著IKZF2 降解；6-12小时维持高效降解，作用持久。 PK/PD evaluation of compound 25 in humanized CRBNI391V C57BL/6 mice. (A, B) PK profiles and corresponding parameters in mouse for compound 25 obtained after i.v. and p.o. administration (mean ± SD, n = 5) using C57BL/6 mice. (C, D) IKZF2 degradation induced by compound 25 in spleen and thymus tissues in mice. Data are shown as mean ± SD (n = 4), ns: significance; **p < 0.01 (one-way ANOVA). l抗肿瘤药效（B16F10黑色素瘤模型）单药治疗：30 mg/kg每日口服，TGI = 77.30%；联合抗PD-1单抗协同效应显著，TGI = 93.66%，部分小鼠实现肿瘤完全消退；安全性良好，无体重下降，心、肝、脾、肺、肾等器官无病理损伤，HE染色未见明显炎症与毒性。 Compound 25 significantly suppressed tumor growth and showed synergistic anti-cancer efficacy with anti-PD-1 therapies. (A) Treatment schedule for the B16F10 cell xenograft tumor model in immune-competent CRBNI391V C57BL/6 mice, treated with compound 25 monotherapy or compound 25 in combination with PD-1 blockade. (B-E) B16F tumor volume changes (B), tumor growth inhibition (TGI) rates (C), individual tumor growth kinetics in each treatment group (D), and body weight changes of mice in each group (E) are presented (n = 8 biological replicates). Data are shown as mean ± SD; **p < 0.01 (one-way ANOVA). 03 研究总结：IKZF2降解，免疫治疗新范式本研究首次将酞嗪酮骨架应用于高选择性IKZF2降解剂，突破现有专利与结构限制，为同类分子设计提供全新范式。化合物25可作为单药用于“冷肿瘤”与免疫抑制型肿瘤，可与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，逆转耐药、大幅提升响应率，为Treg调控、肿瘤免疫微环境重塑理论依据。综上，本研究建立了一套从新骨架设计→高选择性分子胶→免疫激活→体内抗肿瘤的全链条发现体系，为推动分子胶技术在肿瘤免疫治疗中的应用奠定了坚实基础。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00500 参考文献 1.Zhang Y, Zhang Z. The history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implications. Cell Mol Immunol. 2020;17(8):807-21. 2.John LB, Ward AC. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity. Mol Immunol. 2011;48(9-10):1272-8. 3.Read KA, Jones DM, Freud AG, Oestreich KJ. Established and emergent roles for Ikaros transcription factors in lymphoid cell development and function. Immunol Rev. 2020;300(1):82-99. 4.Chen Z, Dhruv H, Zhang X, Rej RK, Bai L, McEachern D, et al. Development of PVTX-405 as a potent and highly selective molecular glue degrader of IKZF2 for cancer immunotherapy. Nat Commun. 2025;16(1):4095. 5.Bonazzi S, d'Hennezel E, Beckwith REJ, Xu L, Fazal A, Magracheva A, et al. Discovery and characterization of a selective IKZF2 glue degrader for cancer immunotherapy. Cell Chem Biol. 2023. 6.Li P, Hu X, Fan Z, Sun S, Ran Q, Wei T, et al. Novel potent molecular glue degraders against broad range of hematological cancer cell lines via multiple neosubstrates degradation. J Hematol Oncol. 2024;17(1). 7.Wei T, Sun S, Hu X, Wei P, Fan Z, Yan J, et al. Discovery of Novel Potent Triple IKZF1/2/3 Degraders for the Treatment of Hematological Cancers. J Med Chem. 2025. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

免疫疗法临床研究临床终止

2026-03-31

·Chem.BM

TPD技术——MGs与PROTACs技术 | 研究概述

点击蓝字关注我们今天分享的是靶向蛋白降解(TPD)技术并重点介绍MGs与PROTACs技术靶向蛋白降解(TPD)技术 Targeted Protein Degradation Technology TPD技术简介 Targeted Protein Degradation(靶向蛋白降解)技术：是一种新兴的药物研发技术，也是“2021年度化学领域十大新兴技术”，被确立为继单株抗体、抗体复合药物之后的第三大革命性药物模态。该技术通过调动细胞内固有的两大蛋白降解机制，即泛素-蛋白酶体系统(UPS)和溶酶体途径下调致病靶蛋白，进而实现疾病的治疗。1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的发展之路。从蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)到分子胶(MGDs)，TPD技术不断突破传统“占位驱动”的药理模式，迎来了“事件驱动”的新纪元，打破了许多胞内靶点的“不可成药”限制，是一种革命性的治疗策略，也是目前小分子药物领域最具发展前景的方向之一，有望为众多疾病的治疗带来新的曙光。图 1 TPD技术发展时间线 (图片引自doi:10.1038/s41392-024-02004-x) 占位驱动(Occupancy-Driven)的药理模式：药物分子通过与靶蛋白的活性位点或变构位点紧密结合，持续占据该位点，阻断靶蛋白的正常功能，从而发挥治疗作用。可以将占位驱动的机制理解为对致病蛋白的直接作用，该模式特点主要有①需以高亲和力持续占据蛋白的活性位点。②需足够高的药物剂量使靶点饱和，容易产生毒副作用和耐药性问题。③需半衰期足够长能持续抑制。事件驱动(Even-Driven)的药理模式：药物分子不直接抑制靶蛋白功能，而是通过触发特定生物事件(如促进靶蛋白与E3泛素连接酶结合，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解)实现靶蛋白的清除或功能调控。可以将事件驱动的机制理解为对致病蛋白的间接作用，该模式特点主要有①无需与靶蛋白长时间高强度结合，具有催化作用，少量药物即可实现高效降解。②可靶向缺乏明确活性位点的转录因子、骨架蛋白等，克服“不可成药”的问题。③能够克服部分耐药性问题。 TPD技术的类型目前已经有数十种类型的细分TPD技术，根据降解途径的不同可以大致分为基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术和基于溶酶体途径的靶向蛋白降解技术两大类，后者又可分为基于内体-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术和基于自噬-溶酶体途径的靶向蛋白降解技术。其中基于泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内受损或错误折叠蛋白质的主要途径，细胞内80%以上的蛋白通过此途径进行降解。此外，也可以根据作用模式和靶向物质相对于细胞的位置将TPD技术分为细胞内靶向蛋白降解(intracellular TPD,iTPD)技术和细胞外靶向蛋白降解(extracellular TPD,eTPD)技术。 (1)基于泛素-蛋白酶体系统(UPS)的靶向蛋白降解技术：主要有PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)、MG(分子胶)和CHAMP(分子伴侣介导的蛋白降解剂)等。基于UPS的TPD技术一般属于iTPD技术。 (2)基于内体-溶酶体途径(ELP)的靶向蛋白降解技术：主要有LYTAC(溶酶体靶向嵌合体)、AbTAC(抗体介导的靶蛋白降解技术)、GlueTAC(GlueBody靶向嵌合体)、合成肽编程溶酶体靶向嵌合体(SPYTACs,由中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队共同开发的一种新型eTPD技术，相关成果于2026年3月4日发表在《Cell》期刊上)等。这类TPD技术一般属于eTPD技术。 (3)基于自噬-溶酶体途径(ALP)的靶向蛋白降解技术：主要有ATTEC(自噬体绑定化合物)、AUTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTOTAC(自噬靶向嵌合体)、AUTAB(自噬诱导抗体)等技术。这类靶向蛋白降解技术一般属于iTPD或技术。除此之外，还有如超分子靶向嵌合体(SupTAC)技术、NIR-Activated PROTAC技术、LIN28A-miRNA-PROTAC技术、改进型LYTACs-BNLTAC、PT-LYTAC、LIVTAC、CPPTACs、SelecTAC、蛋白酶靶向抗体(PROTABs)、细胞因子受体靶向嵌合体(KineTACs)等许多新型TPD技术。生物体内的蛋白质降解途径 The protein degradation pathway within an organism 泛素-蛋白酶体系统/途径(UPS) 2004年诺贝尔化学奖授予Aaron Ciechanover(亚伦·切哈诺沃)、Avram Hershko(阿夫拉姆·赫什科)和Irwin Rose(欧文·罗斯)，以表彰他们发现了泛素(ubiquitin)调节的蛋白质降解机理。图 2 2004年诺贝尔化学奖获得者泛素-蛋白酶体系统(UPS)：由泛素(ubiquitin,Ub)、泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme,E2)、泛素连接酶(ubiquitin ligase,E3)、26S蛋白酶体和去泛素化酶(DUBs)组成。UPS参与调控多种关键生命活动，如细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等，是真核细胞内负责蛋白质选择性降解的核心机制，但UPS仅能降解具有胞质结构域的单体蛋白，无法降解胞外蛋白(符合前面提到的iTPD技术)、蛋白聚集体及非蛋白物质。UPS途径的异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病等，是药物研发的重要靶点。 (1)泛素：存在于所有已知的真核生物体中，为含有76个氨基酸残基的小分子多肽，其分子量大约8.5kDa，具有7个赖氨酸(Lys)残基(K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63)和一个甲硫氨酸(Met)残基(M1)。泛素可以与蛋白质的赖氨酸共价结合，蛋白质一旦接有泛素则称泛素化(uhiquitylation)。在UPS系统作用过程中，泛素首先在ATP的参与下，与ATP水解供能生成的AMP结合生成泛素-AMP中间体，该中间体再脱去AMP，剩下的泛素与泛素活化酶E1结合。图 3 泛素分子的结构及组成 (2)泛素活化酶(E1)：通过半胱氨酸(Cys)残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，组合生成E1-泛素中间体，激活泛素，然后再将中间体上被激活的泛素转移给数个泛素结合酶E2。 (3)泛素结合酶(E2)：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，E1将活化后的泛素转移到E2半胱氨酸的巯基上。E2再将激活的泛素转移到目标蛋白即靶蛋白上。 (4)泛素连接酶(E3)：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物/目标蛋白上(泛素化链标记)。总之，泛素连接酶E3决定了泛素转移到靶蛋白的特异性。 (5)26S蛋白酶体：大小2000kDa，由2个19S调节亚基和1个20S催化亚基组成的桶状结构，19S位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠，其上还具有一种去泛素化的同工肽酶(催化同一化学反应但分子结构不同的酶类)，使底物去泛素化。20S则为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。 (6)去泛素化酶(DUBs)：特异性解离泛素-靶蛋白链，将泛素从靶蛋白上释放出来，这一过程称为去泛素化。去泛素化与泛素化形成负向调节，赋予UPS过程高度可逆性，使得泛素修饰的调节具有平衡性，赋予泛素“循环催化靶蛋白降解”的特征。 UPS作用过程(泛素化/去泛素化过程)：目标蛋白/靶蛋白在三磷酸腺苷(ATP)的参与下被三种酶(E1/E2/E3)依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构(泛素化)，随后进入蛋白酶体，蛋白酶体识别被泛素标记的目标蛋白质并将其降解为肽段，同时泛素从目标蛋白上释放出来，再循环泛素化与去泛素化的过程。目前主要有9种方式的泛素化，包括M1、K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63、G76，不同方式的泛素化调控不同的功能，与蛋白酶体降解相关的泛素化为K48。图 4 泛素介导的蛋白质降解过程（私信回复【Ai制图】可获取制图教程/矢量图）图 5 泛素-蛋白酶体系统作用的详细过程溶酶体途径(LP) Christian René de Duve(克里斯汀·德·迪夫)因在细胞结构和功能组织方面的发现，特别是发现了溶酶体和过氧化物酶体，与阿尔伯特·克劳德和乔治·帕拉德共同获得1974年诺贝尔生理学或医学奖。图 6 1974年诺贝尔生理学或医学奖获得者溶酶体(Lysosome)：是一种单层膜围绕的囊泡状细胞器，内含多种酸性水解酶(如蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、酯酶、磷脂酶、磷酸酶和硫酸酶等)，其主要功能是行使细胞内的消化作用。同时，溶酶体是一种高度异质性的细胞器，不同溶酶体的形态大小、所含水解酶(Hydrolases)的种类和数量存在较为显著的差异。图 7 溶酶体的结构及组成不同溶酶体的共同特性：虽然溶酶体是一种高度异质性的细胞器，但也具有许多共同特点：①所有的溶酶体都是由一层单位膜包裹而成的囊球状结构小体。②所有溶酶体均含有丰富的酸性水解酶，其中酸性磷酸酶(ACP)是溶酶体的标志酶。③溶酶体膜腔面中富含两种高度糖基化的跨膜整合蛋白lgpA和lgpB。④溶酶体膜上嵌有质子泵，可依赖水解ATP释放出的能量将H⁺逆浓度梯度地泵入溶酶体中，形成和维持内部酸性环境。溶酶体的类型：根据生理功能状态可分为初级溶酶体、次级溶酶体和三级溶酶体，根据形成过程可分为内体性溶酶体和吞噬性溶酶体。 (1)初级溶酶体(primary lysosome)：形态上一般为不含明显颗粒物质的透明圆球状，尚未与消化底物结合，水解酶处于非活性状态，因此也可以称之为无活性溶酶体(inactive lysosome)。 (2)次级溶酶体(secondary lysosome)：体积较大，形状多不规则，囊腔中含有正在被消化分解的物质颗粒或残损的膜碎片，与底物发生结合，处于功能作用状态，因此又被称作消化泡(digestive vacuole)。根据次级溶酶体中所含作用底物(胞外颗粒/大分子物质/胞内异常折叠蛋白等)的性质和来源不同又可分为自噬性溶酶体、异噬性溶酶体和吞噬溶酶体三类。 (3)三级溶酶体(tertiary lysosome)：是指次级溶酶体在完成对绝大部分作用底物的消化、分解作用之后，尚会有一些不能被消化、分解的物质残留于其中，酶活性逐渐降低直至消失，进入溶酶体生理功能作用的终末状态，因此也被称作残余体(residual body)。 (4)内体性溶酶体(endolysosome)：相当于初级溶酶体，被认为是由高尔基复合体(GC)芽生的运输小泡并入经由细胞胞吞(饮)作用形成的内体晚期阶段即晚期内体(late endosome)所形成。 (5)吞噬性溶酶体(phagolysosome)：相当于次生溶酶体，由内体性溶酶体和自噬体或异噬体相互融合而成。内体-溶酶体途径(ELP)：主要负责通过网格蛋白介导的内吞(clathrin-mediated endocytosis,CME)作用摄入的细胞外物质(如配体−受体复合物、病原体)的降解以及膜蛋白的循环与降解。该途径首先通过受体介导，招募衔接蛋白和网格蛋白形成包被小凹，继而在细胞膜表面凹陷。在含有GTP酶的动力蛋白作用下，网格蛋白包被的囊泡最终脱离细胞膜，并与早期内体融合。进入内体后的蛋白与受体复合物有两种主要的去向：①蛋白与受体的复合物在酸性环境下发生解离，游离的受体随后被循环回到细胞膜表面。②蛋白与受体的复合物不发生解离，而被继续运送至晚期内体，并最终与溶酶体融合。自噬-溶酶体途径(ALP)：主要负责清除细胞内受损或冗余成分(如线粒体、蛋白聚集体、脂滴、受损细胞器等), 可以在应激(如饥饿、氧化压力)时提供能量和原料。自噬是细胞清除自身受损或无用蛋白质、细胞器，维持细胞稳态和正常生命活动的重要过程。根据物质运输到溶酶体的途径不同，自噬主要分为3种类型：①大自噬，内质网膜将目标蛋白包裹形成自噬小体，随后自噬小体与溶酶体融合而实现降解。②微自噬，溶酶体膜将目标蛋白直接包裹入溶酶体，进而将其降解。③分子伴侣介导的自噬，目标蛋白首先与分子伴侣结合，继而被转运至溶酶体进行降解。图 8 自噬过程 (图片引自doi:10.1038/s41421-020-0141-7) 内质网相关降解(ERAD)途径这里补充介绍一种基于内质网相关降解(ERAD)的全新靶向蛋白降解技术：ERAD-engaging chimera(ERADEC)技术，该技术由复旦大学附属华山医院神经内科鲁伯埙教授领衔开发，相关成果于2026年3月19日发表在《Cell》期刊上。ERADEC技术的核心作用机制是利用同时结合靶蛋白(膜蛋白与分泌蛋白等)与内质网膜上E3泛素化连接酶(ER-E3)的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。内质网相关降解(ER-associated Degradation)通路此前被认为主要承担清理错误蛋白的任务，并未被用于致病蛋白的降解。因此ERADEC技术基于此创新性地提出并解决了如何将目标致病蛋白引入ER-E3进行降解这一关键问题。具体思路是利用小分子化合物desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC的分子设计。ERADEC结构类似于一座分子桥梁，一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连，当ERADEC同时结合这两个分子时会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。图 9 Graphical Abstract (图片引自DOI:10.1016/j.cell.2026.01.018) MGs和PROTACs简介 Introduction to MGs and PROTACs MGs与PROTACs都是基于体内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(UPS)的重要的蛋白质降解剂，同时也是目前所有TPD技术中研究广泛程度和热度高、公司和管线数量多、临床试验进度快的相对成熟的两种技术。分子胶(MGs) 视频：“一分钟了解分子胶技术” (来源于B站“药明康德官方”) 分子胶(Molecular Glues,MGs)：顾名思义它就像一种粘合剂，通过特异性指引两种或多种大分子结合在一起，进而产生特定的生物学效应(化学诱导临近效应)。广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子(通常是单一的小分子)都可以被称之为分子胶。分子胶可以看作是一种特定类型的靶向蛋白降解剂(TPD)，即一类能够促使特定蛋白质在细胞内(泛素-蛋白酶体途径)被降解的药物或化合物，其主要功能是通过促使蛋白质之间(“蛋白-蛋白相互作用PPI”)的结合，改变它们的构象或功能，从而介导靶蛋白泛素化和随后的蛋白酶体降解。除此之外也可以通过抑制或激活相关信号通路发挥作用。图 10 MGs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 分子胶的发现大多是偶然的，目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶，较难实现理性设计。免疫介导炎症性疾病(Immune-mediated inflammatory diseases,IMiD)类药物如沙利度胺(Thalidomide)等是最早的分子胶，而新一代分子胶主要包括Avadomide(CC-122)、Iberdomide(CC-220)、Mezigdomide‌(CC-92480)、Golcadomide‌(CC-99282)等，均属于Cereblon E3连接酶调节剂‌(CELMoDs)。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 视频：“一分钟了解靶向蛋白降解剂” (来源于B站“药明康德官方”) 蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,PROTACs)：是一种杂合双功能小分子化合物，其结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker(接头分子)相连，形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，诱导靶蛋白的泛素化，特异性降解目标蛋白/靶蛋白。图 11 PROTACs的结构示例 (私信发送关键词【Ai制图】可获取制图教程/矢量图) 可通过PROTAC降解的靶标蛋白：核受体(AR/ER)、蛋白激酶(CDK4/CDK9/ALK)、蛋白转录调控蛋白(BRD4)、调节蛋白(AHR)、神经性疾病相关蛋白(tau)、细胞代谢酶(MetAP2)、融合蛋白(Halo Tag)等。图 12 PROTACs诱导蛋白降解的机制(具备“循环催化”特征) 成功用于PROTACs构建的E3连接酶及其配体(药物)：主要包括Cereblon(CRBN)、抑癌基因von Hippel-Lindau(VHL)、细胞凋亡抑制蛋白cellular inhibitor of apoptosis protein-1(cIAP1)、小鼠双分钟2同系物mouse double minute 2 homologue(MDM2)等。 (1)Cereblon(CRBN)及其配体：CRBN是CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物的底物受体，其配体主要有沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)、泊马度胺等，这些配体在PROTAC分子中均位于E3连接酶CRBN及靶蛋白之间，因此也可以视为分子胶。沙利度胺这类分子胶最初因致畸作用等严重问题而被政府禁用，把沙利度胺作为配体重新应用到PROTACs分子的构建中，使其完成了从“毒药”到“抗癌功臣”的根本性转变。图 13 三种CRBN配体/经典分子胶 ①沙利度胺(Thalidomide)：为谷氨酸衍生物，作用机制主要有镇静止痛、免疫调节及抗炎、抑制血管生成及抗肿瘤等，可用于麻风性结节性红斑(ENL)和多发性骨髓瘤。需要注意S构型的沙利度胺具有严重的致畸作用(诱导发育相关蛋白 SALL4降解)，孕妇禁用。图 14 两种不同构型的沙利度胺(S构型具致畸作用) ②来那度胺(Lenalidomide)：沙利度胺的第二代衍生物，是一种更加强效的亚胺类免疫调节剂，具口服活性，是目前全球血液肿瘤治疗中使用最广泛的口服(胶囊)抗肿瘤药之一。来那度胺可通过CRBN-CRL4泛素连接酶对两种淋巴转录因子IKZF1和IKZF3进行选择性泛素化和降解，常用于PROTACs产品的合成。来那度胺商品名为“瑞复美Revlimid”，是多发性骨髓瘤(MM)治疗的基石，对5q缺失型骨髓增生异常综合征(MDS)和复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)具有决定性的治疗作用。来那度胺相较于沙利度胺具有不同的毒性谱，主要体现在血栓风险、肾脏代谢压力和血液毒性等方面，且仍然存在耐药性问题。 ③泊马度胺(Pomalidomide)：第三代强效免疫调节亚胺类药物(IMiDs,Immunomodulatory Drugs)，是沙利度胺和来那度胺的同类升级药物，具备更强的抗肿瘤活性及更优的抗血管生成作用，是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的核心基石。泊马度胺对肾功能受损患者具有较好的耐受性，但仍然需注意静脉血栓的风险。 (2)von Hippel-Lindau(VHL)及其配体：VHL是一种抑癌基因，同样也是E3连接酶，其编码蛋白是E3泛素蛋白连接酶复合物的一部分，可以促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他细胞生长和血管生成所需的蛋白靶点的降解。VHL丢失可导致遗传性和散发形式的VHL综合征(希佩尔-林道综合征)，与透明细胞肾细胞癌、视网膜血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤相关。 ①VH032：VH032是迄今为止在PROTACs中应用最广泛的VHL配体，可招募VHL蛋白。VH032是一种VHL/HIF-1α相互作用抑制剂(拮抗剂)，可以通过连接子与靶蛋白配体连接，形成PROTACs分子。图 15 VH-032化学结构 (3)MDM2及其配体：MDM2是一个蛋白质编码基因，编码一种核定位的E3泛素连接酶。该基因编码一种90 kDa的核磷蛋白，能与肿瘤抑制蛋白p53结合。其主要功能是通过其E3泛素连接酶活性，介导p53等肿瘤抑制蛋白的泛素化，进而通过泛素-蛋白酶体途径靶向降解这些蛋白，从而促进肿瘤形成。MDM2本身是p53的转录靶基因，受p53转录调控，两者形成一个负反馈环路，MDM2抑制p53的功能，p53又调控MDM2的表达。MDM2的扩增或过表达可导致细胞生长失控和肿瘤形成，与Lessel-Kubisch综合征等疾病相关，是乳腺癌等癌症的负面预后标志物。MDM2相关配体主要有KT-253、MD-4251、MD-265等。 ①KT-253(Seldegamadlin)：Kymera(凯迈瑞)公司设计的一种异双功能分子，由一个强力的MDM2配体组成，是新型、高效、高选择性的MDM2降解剂和p53稳定剂，已被批准用于治疗急性髓系白血病(AML)。图 16 KT-253化学结构 ②MD-4251：首个新型口服MDM2降解剂，由美国密歇根大学王少萌教授领衔开发，相关研究成果于2025年6月13日发表于期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。该化合物通过PROTACs技术开发，能够有效诱导MDM2蛋白降解，激活p53信号通路，并在单剂量给药下实现肿瘤的完全消退。MD-4251代表了MDM2靶向癌症治疗的重大突破，实现了从传统抑制剂到降解剂的跨越式发展。图 17 MD-4251化学结构 MGs与PROTACs的比较 MGs与PROTACs都是基于UPS的靶向蛋白降解技术。MGs与PROTACs相比分子量更小，被认为是一种“更加致密的分子”，也可以像PROTACs一样触发三元复合物的形成，比PROTACs具有更好的膜通透性和“类药”特性。图 18 MGs与PROTACs结构比较(MGs结构更紧密) 理论上MGs的药理特性优于PROTACs。因为MGs分子量更小，具有更高的膜通透性和更好的细胞吸收。但是相比之下PROTACs的多功能性又使其靶点可以预测，比MG分子具有更高的可设计性。虽然不能将MGs简单理解为“去掉接头分子linker”的PROTACs，但是通过简单的结构修饰也可以将PROTACs转变为MGs，同时前面也提到了，部分MGs也可以作为构建PROTACs分子的配体。图 19 MGs与PROTACs的特点比较(POI,Protein of Interest) MGs和PROTACs的作用本质：MGs和PROTACs都会触发三元复合物的形成，其本质是MGs或PROTACs分子中不同的结构分别与两个蛋白互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发一系列效应(如降解/功能抑制)，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，同时也可能产生化学诱导二聚化效应(chemically induced dimerization, CID)。CIP和CID是基于临近诱导(induced proximity)原理而开发出来的重要的调控细胞进程的技术，CIP/CID方法利用可穿膜的双功能化学小分子诱导两个蛋白临近互作进而调控细胞进程，被广泛应用于调控细胞信号级联、蛋白的降解、基因的表达和编辑。目前常用的CIP/CID系统主要有雷帕霉素(Rap)系统、脱落酸(ABA)系统、赤霉素(GA3AM)系统和TMP-Cl系统等。 MGs和PROTACs药物研究 Research on MGs and PROTACs drugs 进入临床试验的MG 目前已有近20余种分子胶进入临床研究阶段，有3款度胺类(沙利/来那/泊马)药物作为分子胶被FDA批准上市，主要针对靶点包括IKZF1/3、GSPT1和RBM39等。 (1)MRT-6160(VAV1分子胶)：2024年10月Monte Rosa Therapeutics宣布与诺华签订协议，推进其首个VAV1(Vav鸟嘌呤核苷酸交换因子1,T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白)分子胶降解剂MRT-6160用于免疫介导疾病的临床开发。MRT-6160是一种有效的、高(靶向)选择性的、口服生物可利用的研究性VAV1降解剂，主要适应症为自身免疫性疾病、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。VAV1分子胶的发现依赖于Monte Rosa的QUEEN平台，是真正的AIDD(AI-driven Drug Design,人工智能驱动的药物设计)药物。图 20 MRT-6160(VAV1分子胶)化学结构 (2)NVP-DKY709：一种选择性IKZF2(Ikaros Family Zinc Finger 2,也称helios,锌指转录因子2)分子胶降解剂，由诺华公司开发，用于治疗用于治疗晚期实体瘤患者。图 21 NVP-DKY709化学结构 (3)BTX-1188：是基于Cereblon(CRBN)的分子胶，由BioTheryX公司研发，主要通过同时诱导降解GSPT1(G1到S期过渡蛋白1)、IKZF1/3(Ikaros/Aiolos转录因子)等多种蛋白质(双/多靶标)，实现对白血病及实体瘤的治疗作用。需要注意的是，因严重的安全问题(细胞毒性)，Biotheryx已在2023年9月终止(discontinued)了BTX-1188的试验和研究，其化学结构未公开。 (4)Mezigdomide(CC-92480)：一种新型分子胶药物，属于第二代Cereblon E3连接酶调节剂(Celmod)，由百时美施贵宝(BMS)公司开发。Mezigdomide具有独特且快速高效的降解特性，通过结合E3泛素连接酶并改变其结构，精准降解与多发性骨髓瘤(MM)发病密切相关的IKZF1和IKZF3蛋白，实现抗骨髓瘤与免疫调节的双重治疗效果。且在近期(2026年3月9日)，BMS宣布Mezigdomide治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)III期临床SUCCESSOR-2研究的期中分析取得积极结果。图 22 Mezigdomide化学结构进入临床试验的PROTAC 2019年首个PROTACs分子进入临床试验，目前全球在研PROTACs药物超200种，超50余种PROTACs候选分子进入临床研究阶段，主要靶点蛋白涵盖雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)、Bruton酪氨酸激酶(BTK)、表皮生长因子受体(EGFR)、白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)等。 (1)Vepdegestrant/ARV-471：全球首个进入III期临床试验的口服PROTAC分子，目前已经向FDA(美国食品药品监督管理局)提交了上市申请，由阿尔维纳斯(Arvinas)与辉瑞(Pfizer)共同开发，属于雌激素受体(ER)降解剂，适用于治疗既往接受过内分泌治疗的ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者，临床获益率(CBR)达38%。PDUFA日期为2026年6月5日，PDUFA日期是指FDA为审查新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)并作出最终批准上市决定的截止日期。图 23 Vepdegestrant/ARV-471化学结构 (2)BMS-986365/CC-94676：全球第二款进入III期阶段的PROTAC药物，同时也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体(AR)的PROTAC药物，由百时美施贵宝(BMS)旗下公司Celgene(新基)开发，属于强效的双功能配体定向降解剂(LDD)，可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。在经过多次治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和耐受性。图 24 BMS-986365/CC-94676化学结构 (3)Catadegbrutinib/BGB-16673：首个进入III期临床试验的靶向Bruton酪氨酸激(BTK)的PROTAC，也是全球第三个进入三期临床的PROTAC分子，由百济神州开发。BGB-16673通过将BTK与E3泛素连接酶相连接，促使BTK发生多聚泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。可用于治疗既往接受过两线及以上治疗的复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、R/R套细胞淋巴瘤(MCL)成年患者。图 25 Catadegbrutinib/BGB-16673化学结构除此之外还有KT-474、HSK47977等一系列新型PROTACs分子。 PROTAC技术面临的挑战：①分子量过大、透膜性差。②可用于构建PROTAC的E3连接酶仅有CRBN和VHL等少数几个，针对E3连接酶配体的类药性优化难度较大。③PROTAC在低浓度下药效较弱，在高浓度下又无法形成三元复合物抑制泛素化降解等。 TPD技术平台与未来展望 TPD Technology Platform and Future Prospects TPD技术筛选平台通过系统化、高通量、智能化的筛选与开发能力，多维度推动了靶向蛋白降解技术的创新与进步。这些创新筛选平台整合了化学、生物学、结构生物学及人工智能等前沿技术，显著加速了从靶点验证到临床候选分子研发流程，推动了TPD相关分子从“偶然发现”到“合理设计”的持续转变。 TPD技术筛选平台小分子蛋白降解剂的高通量筛选平台DEFUSE(DEath FUSion Escaper)：由中国科学院分子细胞科学卓越创新中心姜海研究员团队开发，该技术平台利用自动化明场成像技术，可在384孔板中实现高通量筛选，其模块化设计支持对多个靶点的同步平行筛选，显著提高了筛选通量和候选分子的发现概率。基于DEFUSE平台，团队与厦门大学邓贤明教授团队合作，已成功筛选发现了一个特异性降解致癌蛋白SKP2的小分子降解剂SKPer1。表型DNA编码库筛选技术(Phenotypic DNA-encoded library,PhenoDEL)：是一种将单珠单化合物DNA编码库(one-bead one-compound DEL，OBOC-DEL)与Beacon®单细胞光导平台相结合的高通量单细胞表型筛选技术。该技术由尼康公司与三菱田边制药公司的研究团队联合开发，通过在OptoSelect芯片的NanoPen小室中共培养单个OBOC-DEL微珠和工程化报告细胞，实现了化合物诱导蛋白降解的单细胞分辨率直接观测。 Direct-to-Diology(D2B)直接生物学微型高通量筛选平台：该技术平台通过铜催化叠氮-炔烃的环加成(CuAAC)，即点击化学实现PROTACs的高通量、纳摩尔级合成(反应体系5 μL)，无需纯化即可直接用于细胞检测，解决了传统 PROTACs开发中合成与纯化的限速问题，由英国GSK公司开发。整合型筛选平台SPR-DI：是一个整合SPR、降解组学与互作组学的MGDs筛选平台。SPR-DI平台无需蛋白标记、可在天然细胞环境中无偏筛选，解决了传统筛选技术依赖标记、假阳性高的关键问题，为MGDs的高效发现与靶点鉴定提供了全新工具。该平台由沈阳药科大学陈丽霞团队、福建中医药大学李华团队共同开发，团队利用该平台成功从天然产物库中筛选出雷公藤甲素(TP)和鬼臼苦素(PPP)两种新型MGs。除了以上这些技术平台，还有如QuEEN™发现平台、DEL-AI平台、Eclipsor™平台等各个公司的差异化TPD技术平台。 TPD技术的机遇和挑战 2026年是靶向蛋白降解(TPD)药物的商业化元年，首款PROTACs药物Vepdegestrant有望在本年内获批上市。这一进展正驱动全球制药巨头通过高额授权、并购及内部研发加速等方式参与TPD相关药物的后期管线争夺。行业的竞争促进了TPD技术的迅猛发展。TPD技术在癌症治疗中具备核心优势，可最大限度降低脱靶效应、克服耐药性，能有效作用于传统“不可成药”靶点，潜力巨大。并且TPD技术正超越肿瘤学范畴，向神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等更广泛的疾病领域渗透，有望成为一种普适性的新药发现平台。未来，TPD技术开发仍需要在多方面持续创新：①深化溶酶体降解途径基础研究。②挖掘更多可用E3连接酶，拓展降解靶点范围。③优化PROTAC分子结构，提升药代动力学特性。④建立更加系统化的分子胶设计与筛选体系。⑤开发高选择性TPD分子，拓展新型组织特异性E3连接酶。在线学习资源 Online learning resources TPD技术相关数据库靶向蛋白降解药物综合性数据库TPDdb (https://idrblab.org/TPDdb) 分子胶信息查询平台MGDB (http://mgdb.idruglab.cn/) 分子胶三元复合物结构数据库MGTbind (https://mgtbind.pkumdl.cn) 分子胶降解剂专属数据库MolGlueDB (https://www.molgluedb.com/) 参考及推荐资料研究论文/各类新闻报道/各公司官网 MedChemExpress(MCE)官网-通路/化合物查询 CellSignalingTechnology(CST)官网-通路查询私信回复【TPD】无偿获取本期参考资料/文献往期专题学习资料，回复【关键词】无偿获取（注意字母大小写） Adobe illustrator制图【Ai制图】 Graph Prism制图【Prism制图】 ChemDraw制图【ChemDraw】生物信息学与功能基因组学【生信与组学】 R语言生信分析【R语言】核磁共振波谱解析【NMR核磁共振】质谱-色谱解析【LCMS】 ...... 长期不定时在线更新 Chem.BM 关注并点赞分享帮我充电，阿里嘎多~

蛋白降解靶向嵌合体

2026-03-06

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XGlue™Talk精讲 | 付利强：AI驱动新一代分子胶降解剂的开发与探索

本栏目旨在细致梳理2026分子胶药物研发国际研讨会上的精彩分享和前沿观点，围绕分子胶类药物，输出权威、专业和独家内容，与行业同仁们一道聊技术、话突破、求发展。 “分子胶其实比我们想象的更加复杂，也更加有趣，它能做的事情还有很多。” 分享嘉宾：付利强博士格博生物联合创始人，首席技术官拥有超过 20 年的新药研发经验，推进多款药物进入临床研究。在联合创立格博生物前，他曾担任强生（中国）蛋白降解新药发现化学负责人，领导强生全球靶向蛋白降解新药研发项目和平台建设。付博士于中科院上海药物研究所获得药物化学博士学位，在美国堪萨斯大学药学院进行博士后训练；回国后，先后加入艾伯维研发中心和强生研发中心，负责创新药物研发。他在 Angew. Chem. Int. Ed、 Cell Chem. Biol、ACS Chem. Biol、J. Med. Chem 等杂志发表论文二十余篇，是二十余项发明专利的发明人，已获授权专利十余项。目录： • 一、“偶然的” 开始（1151 字，推荐阅读 3 分钟） • 二、“理性的” 尝试（993 字，推荐阅读 3 分钟） • 三、AI 工具赋能分子胶研发：并非从 0 开始（681 字，推荐阅读 2 分钟） “偶然的”开始 Cell, 2021, 184, 3-9 1.1 分子胶的出现 1991 年《Cell》首次发布 “Molecular Glue（分子胶）” 这一专业术语。Stuart Schreiber 教授和他的博士后刘钧教授发现第一代 mTOR 抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）可将 FRAP（FKBP12-雷帕霉素相关蛋白，也称为mTOR）和 FKBP12（FK506 结合蛋白 12，一种脯氨酰异构酶）“粘” 在一起，发挥免疫抑制作用。雷帕霉素也是首个分子胶药物。值得关注的是，雷帕霉素并不直接抑制 mTOR 活性，它嵌入由 FKBP12 和 mTOR 的 FRB 结构域形成的空腔中，改变 mTOR 的构象，从而以变构的方式抑制 mTORC1 活性。他克莫司（FK506）也是一种免疫抑制剂，可与 FKBP12 结合，形成的 FK506-FKBP12 复合物，随后结合并抑制钙调神经磷酸酶（Calcineurin）活性，进而抑制 T 细胞活化和增殖。因此，FKBP12 虽仅作为辅助因子，不直接发挥抑制作用，但其参与形成的三元复合物对于靶向蛋白的功能调控至关重要。最新的案例是 Revolution Medicines 公司于 2025 年 7 月推进至胰腺癌III期临床试验的 KRAS 分子胶抑制剂 RMC-6236，它能招募胞内分子伴侣亲环素 A（CypA，同 FKBP12 具有类似功能），与激活状态下的突变型 KRAS 蛋白结合，形成稳定的三元复合物。该复合物通过空间阻断机制破坏下游致癌信号的传导，从而抑制肿瘤生长，并不依赖于后面要讲到的蛋白降解途径。 1.2 靶向蛋白降解机理 2007 年《Nature》封面报道了郑宁团队基于植物生长素感知复合体的研究——首次解析了 SCF (Skp1-Cullin-F-box) 型 E3 泛素连接酶复合物的高分辨率晶体结构，发现吲哚乙酸（Auxin）如何结合 TIR1（一种 E3 连接酶）的 β 螺旋区（LRR 结构域）和转录蛋白 IAA7 的肽段，使 IAA7 被泛素化标记进而被降解，从而调节植物生长。该研究解释了 1881 年被达尔文发现的植物向光性的密码，也为吲哚乙酸被命名为生长素找到了最终答案。虽未直接提出 “分子胶降解剂” 的概念，但它为后来的研究奠定了至关重要的结构生物学基础。 1.3 免疫调节药物机理 1957-1961 年，全球发生超万起海豹畸形儿事件，罪魁祸首是一款非处方止吐剂沙利度胺（Thalidomide），对妊娠期妇女和胎儿有严重副作用和致畸性。但 1994 年洛克菲勒大学 Gilla Kaplan 和 Gilla Sarno 等人发现，沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子 -α (TNF-α) 的产生，有调节免疫功能的潜力。 2014 年《Science》发布由 2019 年诺贝尔得主 William Kaelin ， James Brender 教授（现 Amgen 全球研发负责人）和哈佛医学院卢刚博士（格博生物创始人）合作的研究，首次揭示了免疫调节剂来那度胺（Lenalidomide）的分子胶降解剂作用机理：通过招募 E3 连接酶 Cereblon（CRBN），靶向降解转录因子 IKZF1 和 IKZF3，进而特异性杀伤多发性骨髓瘤细胞。这项革命性发现揭开了分子胶降解剂研发的序幕，也为 1957-1961 年的全球超万起海豹畸形儿事件找到了潜在原因，使得有致畸风险的靶蛋白如 SALL4 等也被陆续发现。 Celgene 公司为了将新药与老药沙利度胺区分开，并强调其多重免疫调节功能（不仅是抗 TNF-α，还能刺激 T 细胞、抑制血管生成等），他们创造了 "IMiD" （Immunomodulatory Drug，免疫调节剂）这一术语。 “理性的”尝试 2.1 增强结合力 2013-2014 年，了解分子胶结合降解机制后，分子胶开拓者 Celgene 公司有了一个大胆猜想——提升分子胶与靶蛋白的结合力后，E3 连接酶 CRBN 介导的降解水平是否也会随之变强。后来证实答案确实如此。 2018 年，Celgene 开发了 Iberdomide（CC-220，预计 2027 年获批），通过紫色的尾巴部分，使分子与 CRBN 底物的亲和力大幅提升，结合活性比沙利度胺等提高几十倍，对耐药的多发性骨髓瘤患者效果更好。这是为什么呢？ 2.2 构象开关之间 2022 年，郑宁团队通过对双纳米抗体大麻二酚（Cannabidiol，CBD）传感器，植物生长素感知复合体，及抗癌药物来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）等多种经典 “分子胶” 系统的拓扑结构及热动力学特征的比较研究，凝练出了以 “分子胶” 为代表的邻近诱导剂（Proximity Inducers）概念，区别于双功能化合物（如 PROTACs）的两种关键特性，即预先存在的弱相互作用 + 配体增强亲和力，并将植物生长素、CBD 和 IMiDs 统一在同一个理论框架下。同年发表在《Science》的重磅论文，通过冷冻电镜（Cryo-EM）和氢氘交换质谱（HDX-MS），首次揭示了 Cereblon (CRBN) 蛋白的核心结构，以及 IMiD 类分子胶通过变构效应调控 CRBN 从无小分子结合作用的 “开放态”，转变为 “闭合态” 构象的关键结构域，以及新一代伊伯多胺（Iberdomide）能更高效地诱导 CRBN 闭合态，介导底物 Ikaros 招募的机制。 CRBN 包含几个关键结构域： 1. Senser loop ——负责侦测和传递信号的 “雷达”（C 端） 2. Lon domain ——负责闭合的 “左门”（N 端） 3. Thioredoxin binding domain（TBD）——沙利度胺结合域，负责闭合的 “右门”（C 端）无配体→CRBN 为开放态（Sensor loop 结合 HB-DDB1，N 端 belt 无序）→加入分子胶（泊马度胺 / 伊伯多胺）→结合 CRBN TBD 域→ Sensor loop 构象重排为 β- 发夹结构→ N 端 belt 折叠并稳定 TBD-Lon 域结合→ CRBN 为闭合态→闭合态 CRBN 招募底物 Ikaros →形成 CRBN - 分子胶- Ikaros 三元复合物→形成新生界面。这种三元复合物及新生界面的占比，决定了分子胶强弱差异，如沙利度胺可形成 20% 闭合态，而伊伯多胺可实现 50%，为优化分子胶的活性和结合力提供了重要方向。 2.3 提高选择性 Ikaros 家族有 2 个高同源性的转录因子蛋白，IKZF1 和 IKZF2（Helios），它们只相差一个氨基酸，在结合口袋位置，前者是 Glutamine 146，后者是 Histidine 141。泊马度胺是一个较弱 IKZF2 降解剂，诺华的科学家经多年研究发现 DKY709 能区分 IKZF1 和 IKZF2，并选择性降解 IKZF2。一个氨基酸的差异使 IKZF1 同 DKY709 具有显著的空间位阻，而 IKZF2 则能与 DKY709 以 CH-π 互作并疏水结合，实现高选择性。这种蛋白序列上的细微差别，传统药物难以实现高选择性，但分子胶可以。 DKY709 活性为几十个 nM，Dmax 约为 70-80%。Plexium 推出的 IKZF2 分子胶降解剂 PLX-4545，使用精细设计的“尾巴”部分，增强结合活性，活性为几个 nM，降解效率 99%，已于 2023 年进入一期临床试验。 AI工具赋能分子胶研发：并非从0开始 “AI 是一个非常强大的工具，能帮我们去深刻理解、大量分析数据，获得一些趋势和认知。同时提出一些潜在方向，让我们能更快地迭代设计，找到好的分子。” 3.1 寻找可降解蛋白 2025 年，《Science》发表 G.Petzold 团队的一项研究，通过 AI 工具如 Alphafold 等对未公开或者已公开晶体结构的蛋白库进行检索，分析特定基序（如 β-hairpin、helical 等），快速筛选出 6000 多个含 β-hairpin G-loop 蛋白（8 个氨基酸组成的降解子），1600 多个基于 Helical G-loop 的可降解蛋白（5 个氨基酸组成的降解子）。以及不依赖特征基序和降解子，而借助分子表面模拟底物（Molecular Surface Mimicry）的 CRBN 新底物招募机制，如 VAV1 虽不含有 G-loop 结构，但与 GSPT1 结合表面类似，拓展了 CRBN 的可靶向范围。 3.2 拓展可降解范围 ALK 抑制剂已经发展到第四代，前三代由于靶点突变都出现不同程度耐药性。但分子胶不受传统激酶结合口袋突变困扰，只需 “粘住” 目标底物，降解无催化活性的结构，且具备血脑穿透力。分子胶不仅能降解不可成药蛋白，还可降解传统激酶，克服耐药性。已知 CRBN 连接酶可降解上千种蛋白，相比已上市的激酶药物靶点数量，分子胶潜在成药靶点空间巨大。 3.3 格博生物，十年耕耘平台设计理念：格博生物建立的分子胶发现平台 GlueHunter® 结合多样性分子胶库、测试矩阵和理性分子设计。化合物库需广泛覆盖不同的化学空间；利用 AI 高效分析数据并指导分子库设计；通过多维度的生物实验验证靶点并评估潜在风险。动态分析方法：通过分子动力学（MD）模拟计算研究分子胶复合物的形成过程，量化氨基酸相互作用、结合位点及口袋区域等关键信息。同时，采用基于 FMO 的接触分析技术，深入理解蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的形成机制，重点关注分子胶的理性设计。模型优化与验证：整合生物平台实验数据，充分利用 AI 平台优势，持续优化计算模型，提升三元复合物结构预测的准确性，从而有效缩短药物研发周期。 “我们只有不断地回溯历史，反思历史，才知道如何走好未来的路。这个摸索过程曲折但有价值。从历史上的偶然发现，到基于结构的理性设计，再到结合 AI 驱动的新一代分子胶设计，分子胶的新药研发获得了长足发展，未来可期。” 付博士总结到。晶泰科技是一家怎样的企业？欢迎点击下面这条视频，并关注晶泰科技视频号，随时掌握 AI 和实验室自动化的前沿技术与最新动向

临床3期细胞疗法

100 项与 DKY-709 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国香港	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国台湾	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
结直肠癌	临床1期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
结直肠癌	临床1期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
结直肠癌	临床1期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07
结直肠癌	临床1期	中国香港	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-05-07