KRAS G12D Inhibitor(InventisBio)

劲方医药宣布GFH375治疗KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的I期临床数据登陆2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会快速口头报告：初步研究数据显示了GFH375的良好口服生物利用度、高选择性抑瘤活性，以及对胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）患者的优秀初步疗效。GFH375于2024年6月在国内临床申请获批，目前GFH375/VS-7375已在国内进入II期研究；在美国也已进入I/IIa期研究，由劲方合作伙伴Verastem Oncology启动推进。报告标题：A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors（摘要编号：3013）目前，GFH375单药疗法I期试验中已有62名经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者入组。98%的患者入组时合并肿瘤转移（均为IV期），主要包括肝转移（53%）、骨转移（21%）。75%的患者入组时，已经接受过二线及以上治疗（二线40%、三线及以上35%）。所有患者中PDAC患者占比53%（33/62），NSCLC患者占比26%（16/62）；中位治疗持续时间为11.8周，中位反应时间为6.2周。 目标剂量组疗效截至数据截止日，49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服治疗：其中43名患者接受过至少一次治疗后肿瘤评估，总体客观缓解率（ORR）为42%、疾病控制率（DCR）为91%；23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。药代动力学分析显示，口服日均剂量400或600 mg可使药物平均谷浓度在AsPC-1细胞中达到p-ERK抑制IC90值的三倍以上；目前研究已确定600 mg QD为II期试验推荐剂量（RP2D）。所有剂量组疗效截至数据截止日，52名患者完成至少一次治疗后肿瘤评估，所有剂量组患者的ORR为38%，DCR为90%；其中38名患者靶病灶缩小、20名患者达到部分缓解。研究初步显示了GFH375的良好口服生物利用度，对PDAC等实体瘤患者、以及多线治疗后疾病进展的患者展现了显著的抑瘤活性。初步临床数据显示GFH375整体安全性/耐受性良好，100 mg QD剂量组即已观察到抗肿瘤活性，100-900 mg QD的所有剂量组均未观察到剂量限制性毒性。所有入组患者当中，治疗相关不良事件（TRAE）主要为1-2级，在20%以上患者当中的最常见TRAE包括腹泻、恶心、呕吐、贫血等；3级以上TRAE主要为中性粒细胞减少（8%）、腹泻（5%）；TRAE整体可控，无TRAE相关死亡发生。此次快速口头报告由摘要第一作者、上海胸科医院肿瘤科主任医师艾星浩在ASCO年会完成。上海胸科医院肿瘤科陆舜教授 “很高兴看到GFH375在胰腺癌、非小细胞肺癌等瘤种取得了鼓舞人心的疗效。G12D为多瘤种患者当中最常见的KRAS突变分型，我们也在研究中深切感受到巨大的未满足临床需求。目前GFH375已与海外口服KRAS G12D抑制剂处于并跑阶段，期待后续更多的积极进展，早日为众多患者带来新的希望。”劲方医药首席医学官汪裕博士“基于公司管线中首个上市产品氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）的研发经验，劲方RAS疗法矩阵不断深化、拓展。GFH375是公司第二款临床获批的选择性RAS抑制剂，初步研究数据显示了GFH375治疗PDAC、NSCLC等瘤种的优秀疗效，而晚期PDAC尤其缺乏有效的靶向疗法。我们期待GFH375在多种适应症中实现广阔的治疗前景。” 关于KRAS G12D突变及GFH375/VS-7375RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，主要出现在胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑制剂单药疗效不佳的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），长期缺乏有效靶向疗法、且患者五年生存率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，通过非共价形式结合KRAS G12D蛋白，抑制其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中破坏KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究已显示GFH375单药对肿瘤生长的抑制效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。 2023年8月，劲方医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对劲方开发的三款产品达成授权及早期合作开发协议。2025年1月，Verastem宣布对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。关于劲方医药劲方医药是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，曾获得国家药品监督管理局优先审评及两项突破性疗法资格认定；氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线联合疗法也在欧洲进入II期研究，为全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线非小细胞肺癌联用治疗方案。目前，公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，并积极拓展其他“全球新”靶向药及新类型疗法管线开发。同时，公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。