点击蓝字关注我们本期看点 2026年1月2日，波士顿生物技术公司Verastem Oncology宣布终止其KRAS G12C突变非小细胞肺癌的Phase 1/2 Ramp 203试验，决定将资源转向口服KRAS G12D抑制剂VS-7375的临床开发。这是一个明显的信号：拥挤不堪的KRAS G12C抑制剂赛道，正迎来一场悄无声息的战略大转移。本期内容 01 Verastem Oncology丨KRAS赛道快讯 02 赛道转移：从G12C到G12D的逻辑演变 03 KRAS G2D赛道格局 04 总结与展望【01 Verastem Oncology丨KRAS赛道快讯】 2026年1月2日，Verastem Oncology宣布终止其KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的研发项目，并计划将资源转向口服KRAS G12D抑制剂VS-7375的临床开发。试验终止依据对于未接受过G12C抑制剂治疗的患者（n=30），双药组合的ORR为40%，mPFS为11.1个月；三药组合在初治患者（n=4）中的ORR为50%。对于既往接受过G12C抑制剂治疗的患者，双药组合的ORR仅为9.5%，三药组合有36%的患者肿瘤缩小超过30%，但疗效未达预期。 Verastem基于一项中期分析数据，决定停止Phase 1/2 RAMP 203试验。该试验曾评估其RAF/MEK抑制剂Avmapki（avutometinib）与安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）的双药组合，以及加入FAK抑制剂Fakzynja（defactinib）的三药组合。截至2025年11月26日的数据显示：竞争环境变化 Verastem首席医学官John Hayslip指出，新一代KRAS G12C抑制剂（如礼来的olomorasib联合Keytruda一线治疗ORR达73.9%）已设立更高疗效标准，导致公司现有方案竞争力不足。后续战略重心转移聚焦KRAS G12D抑制剂VS-7375 VS-7375是一种口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，可同时靶向激活和非激活状态的RAS蛋白。早期数据显示，其在KRAS G12D突变NSCLC患者（n=16）中的响应率（含未确认响应）达69%。 VS-7375已于2025年进入III期临床试验，针对胰腺癌、结直肠癌及NSCLC等适应症。背景合作与权益分配 VS-7375由Verastem与中国公司GenFleet合作开发，Verastem拥有大中华区以外商业化权利。 KRAS G12D突变在胰腺癌（37%）、结直肠癌（12.5%）和NSCLC（5%）中常见，市场潜力显著。其他研发管线动态 Verastem的avutometinib与defactinib组合已于2025年5月获FDA批准用于KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌，但其III期验证性试验RAMP 301因需增加29例患者引发投资者担忧。总结 Verastem通过此次战略调整，将资源集中于更具潜力的KRAS G12D抑制剂VS-7375，以应对激烈竞争的G12C赛道，并瞄准未满足需求的G12D突变肿瘤市场。 02 赛道转移：从G12C到G12D的逻辑演变多年来，KRAS一直被视为“不可成药”的靶点。由于KRAS蛋白表面光滑，缺乏明显的小分子结合口袋，药物开发难度极大。然而随着入局者增多，G12C赛道已显现出明显的红海特征。截至2025年底，全球已有五款KRAS G12C抑制剂获批上市，如：信达/劲方的氟泽雷塞（达伯特®）、正大天晴/益方的格索雷塞（安方宁®）、艾力斯/加科思的戈来雷塞（艾瑞凯®）、安进/Sotorasib(索托拉西布)、施贵宝/adagrasib(阿达格拉西布)，还有超过20个候选药物处于临床研发阶段，参与者包括默沙东、礼来、罗氏、诺华等跨国巨头。竞争十分激烈：三款KRAS抑制剂全部进入新医保，战场已从后线前移到一线联合新赛道与此同时，G12D突变作为KRAS中最常见的亚型之一，显示出更大的市场潜力。G12D突变占所有KRAS突变癌症的20-50%，包括50%的胰腺癌、48%的阑尾腺癌和44%的胆管癌。在非小细胞肺癌中，G12C突变比率为21.6%，而G12D突变虽然仅占5%，但其在所有人类癌症中的发生率使其成为更具吸引力的靶点。【03 KRAS G2D赛道格局】鉴于KRAS G12D抑制剂的巨大应用前景，不少企业开始研发和布局。在研究阶段的KRAS G12D抑制剂（cited by：doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2098）与G12C不同，G12D抑制剂的开发面临更高的技术门槛。G12C抑制剂依靠反应性弹头与突变体Cys12形成稳定的共价键，而G12D蛋白在SwitchⅡ口袋附近缺乏相应的反应性残基。这一差异使得针对KRAS G12D突变的抑制剂设计更为困难。Mirati公司的MRTX1133作为先驱者曾备受期待，却在2025年初因“配方和药代动力学挑战”终止项目，问题出在口服生物利用度上——药物在不同患者体内的暴露量变化太大。不过，科学挑战也意味着更高的技术壁垒。一旦突破，将形成明显的护城河效应。目前，全球尚无KRAS G12D靶向药物获批，竞争管线多处于I/II期阶段，领先企业有望在未来2-3年内确立市场领导地位。中国药企在这一领域展现出强劲竞争力。恒瑞医药的HRS-4642目前进展最快，已启动III期临床试验，成为全球首款进入III期阶段的KRAS G12D药物。而劲方医药的GFH375/VS-7375于2024年6月在国内临床获批，目前已进入II期研究。2025年7月，该药获得美国FDA授予的快速通道资格认定，用于KRAS G12D突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的一线及后线治疗。 04 总结与展望未来，KRAS G12D抑制剂的竞争将不仅限于单药疗效，更多是联合方案的创新竞赛。无论是与FAK、MEK、PRMT5抑制剂的联用，还是与PD-1抑制剂、化疗药物的组合，核心都是通过多通路阻断，破解耐药难题，扩大治疗范围。随着恒瑞医药HRS-4642的III期临床试验稳步推进，以及劲方医药GFH375/VS-7375获得FDA快速通道资格，预计首款KRAS G12D抑制剂有望在未来两三年内上市。胰腺癌、结直肠癌等难治性肿瘤患者将迎来新的希望。对药企而言，从G12C到G12D的转变不仅是战略调整，更是对肿瘤治疗未来趋势的重新定位。 ★

临床3期引进/卖出临床结果临床终止临床1期

2025-12-23

·今日头条

加科思达成临床阶段小分子抗癌药对外授权合作

“20.15亿美元，据我们统计，这是中国临床阶段小分子抗癌药金额最大的对外授权合作。”12月22日上午，加科思（HK01167，股价7.41港元，市值58.32亿港元）就最新宣布的围绕泛KRAS抑制剂JAB-23E73的BD（商务拓展）召开线上沟通会（以下简称沟通会）。就在加科思召开沟通会的同时，其股价下跌超10%，而截至当日收盘，加科思股价跌幅定格在13.58%。加科思此次的BD，无论是交易额，还是合作方阿斯利康在肿瘤药物领域的地位，都让看到这个合作消息的投资者感到期待。而且，这还是加科思今年宣布的首笔BD交易。二级市场的反应，是否出乎加科思意料？在沟通会上，加科思董事长王印祥回应了《每日经济新闻》记者的这个问题。王印祥说，作为一家Biotech（生物科技公司），加科思关注二级市场，但是不能被“带节奏”，还是要沉下心认真把研发做好。将获1亿美元首付款《每日经济新闻》记者了解到，本次达成BD合作的JAB-23E73，是加科思开发的创新型泛KRAS抑制剂，旨在靶向多种KRAS突变亚型。目前，该药物针对携带KRAS基因变异的晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验已在中国和美国开展，未来将逐步拓展适应证至胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等KRAS突变相关实体瘤。公开资料显示，KRAS是人类最常见的突变致癌基因，占全部患者比例约23%。在沟通会上，加科思方面提供了更详细的数据：按照癌种划分，32%的肺癌患者有相关突变，50%的结直肠癌患者有相关突变，而在胰腺癌患者中，有KRAS突变的占比高达88%。全球癌症患者中，有KRAS突变的年发病人数约270万人。加科思本次合作的伙伴阿斯利康，就是在KRAS赛道持续下注的跨国药企代表。值得注意的是，KRAS长期被认为是“不可成药”的靶标，阿斯利康此前3次布局都以失败告终。具体来看，2012年，阿斯利康从美国制药企业Ionis引入KRAS抑制剂AZD4785，2019年止步于Ⅰ期试验；之后内部开发KRAS G12C抑制剂AZD4625/AZD4747，无后续进展；2023年与中国公司祐森健恒（Usynova）签署 KRAS G12D项目UA022全球独家许可权益，2400万美元首付款，总金额4亿美元，目前已停止入组。加科思正是阿斯利康第四次下注的合作方。根据协议条款，在本次合作中，加科思将获得1亿美元的首付款，并有资格额外获得最高达19.15亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及在中国以外市场实现的净销售额分级特许权使用费。阿斯利康将负责JAB-23E73在中国以外市场的所有临床开发、注册申报和商业化活动。王印祥表示，公司在本次合作中获得的资金将纳入公司统一预算，90%以上用于研发，根据各项目进展分配，支撑下一代药物研发。此前，加科思难以全面铺开多适应证、一线联用临床试验，与阿斯利康合作后，有望加快全球开发节奏，并同时推进多个适应证的一线、二线单药和联用临床。董事长回应股价波动那么，在泛KRAS赛道，加科思处于什么位置？据加科思方面介绍，按照技术路线划分，进入临床阶段的泛KRAS抑制剂主要有两类，一类是以美国Revolution Medicines公司为代表，它开发的是分子胶（H/N/ KRAS抑制剂）药物；另一类则以加科思为代表，开发的是小分子（KRAS抑制剂）药物。《每日经济新闻》记者了解到，目前，选择第二种技术路线的药企数量更多，按照布局时间早晚排序包括加科思、礼来、百济神州、Alterome、BridgeBio、辉瑞等。从泛KRAS进临床的专利申请数量及时间看，加科思均占优势。不过，与其他靶点相比，KRAS还处于开发早期。以EGFR（表皮生长因子受体）靶点为例，2002年，第一代EGFR抑制剂上市，直到今天业内仍在迭代第三、四代药物，印证了一个靶点需要20年的持续开发。而全球首个直接靶向KRAS蛋白的小分子药物的获批时间，是在2021年5月。此外，KRAS G12C赛道的竞争非常激烈。公开资料显示，截至目前，全球已有5款KRAS抑制剂获批上市，且全部针对KRAS G12C突变，其中国外厂商为安进、百时美施贵宝，国内厂商为加科思、劲方医药、益方生物，且三家国内企业都没有选择独立销售，而是将产品授权给国内大药企负责商业化事宜。对于加科思股价的变动，在沟通会上，王印祥进行了回应。他告诉《每日经济新闻》记者，二级市场的影响因素非常复杂，并非单一因素导致。他还列举了几个因素：香港18A市场成立仅7年，对生物科技公司认知尚不成熟；2021年以来，以南下资金为主，更关注短期操作，而此前美元基金侧重长期价值；公司股价年初至今已大幅反弹，投资者有资金“落袋为安”的需求；受公共假期影响，美元基金交易活跃度下降等。 “作为一家Biotech，我们关注二级市场，但是不能被带节奏，还是要沉下心来认真地把研发做好。”王印祥表示，其团队更关注技术的进步，以及如何将科技应用到产品研发中。在他看来，中国的生物制药不能再走“大而全”的老路，必须得在某一个专业方向上做到全球最好，“这是长期的价值”。每日经济新闻

2025-12-22

·CPHI制药在线

KRAS靶点持续升温！加科思与阿斯利康达成20亿美元合作

关注并星标CPHI制药在线 12月21日，加科思宣布与阿斯利康就其自主研发的泛KRAS抑制剂JAB-23E73达成重磅合作，交易总额达20.15亿美元（1亿美元首付款+最高19.15亿美元里程碑付款+销售分成）。据协议，加科思将与阿斯利康在中国市场共同开发和商业化JAB-23E73，同时阿斯利康获得JAB-23E73在中国以外市场的独家开发和商业化权利。 JAB-23E73是加科思基于诱导变构平台开发的一种高效泛KRAS（开/关）抑制剂，具备高度选择性，可避免对HRAS和NRAS的抑制，在多种携带不同KRAS驱动突变或扩增的肿瘤类型中均表现出优异的抗肿瘤活性。目前，JAB-23E73针对携带KRAS基因变异的晚期实体瘤的1期临床试验正在进行中。 2025年AACR-NCI-EORTC国际分子靶标与癌症治疗学大会上公布的最新临床前研究数据显示：JAB-23E73在KRAS驱动的小鼠肿瘤模型中，可诱导明显的肿瘤消退，且未观察到体重显著变化，显示出良好的耐受性和较宽的治疗窗口。而且，JAB-23E73口服给药具有良好的药代动力学特性，并呈现血浆浓度依赖性的肿瘤内p-ERK抑制作用。此次加科思与阿斯利康达成的交易再次凸显KRAS这一"不可成药"靶点在肿瘤治疗领域的巨大潜力。而在此之前，全球药企围绕KRAS靶点已达成数项交易： ◆ 2021年9月，劲方医药与信达生物达成授权合作，将氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利授权给信达生物。 ◆ 2021年11月，济民可信与沪亚生物达成一项独家许可协议，将其具有自主知识产权的KRAS抑制剂JMKX1899在大中华区以外的开发、生产及商业化权利独家许可给沪亚生物。 ◆ 2023年11月，阿斯利康与祐森健恒达成授权合作，获得后者KRAS G12D抑制剂UA022项目的全球独家授权。 ◆ 2025年1月，Verastem对劲方医药自主研发的口服KRAS G12D (ON/OFF）抑制剂GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之外的开发和商业化权利。 ◆ 2025年8月，拜耳与Kumquat Biosciences达成独家授权协议，以总额高达13亿美元引进后者研发的KRAS G12D抑制剂全球权益。 KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因之一，常见于胰腺癌（约 80%）、结直肠癌（约 40%）和肺癌（约 30%）。KRAS突变以单碱基错义突变为主，98%的突变发生在第12号密码子（G12），第13号密码子（G13）和第61号密码子（Q61），主要有KRAS G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A。而且，KRAS突变的分布随癌症类型而异，其中非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的变异是G12C（40%），其次是G12V（19%）和G12D（15%），胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的是G12D和G12V。由于KRAS蛋白表面缺乏明显的、可供小分子药物结合的“口袋”（结合位点），以及与GTP亲和力极高，KRAS很长一段时间被认为是“不可成药”靶点。然而，研究发现，KRAS G12C突变体（甘氨酸12突变为半胱氨酸）在失活状态（GDP结合）时，其附近的“开关II”区域会形成一个可被小分子结合的“口袋”。药物可以共价结合到突变的半胱氨酸（Cys12）上，将KRAS锁定在失活状态，阻断信号传导。因此，KRAS靶点不可成药的结论被打破。据不完全统计，目前全球已批准5款KRAS靶向药，即索托拉西布（Sotorasib，安进）、阿达格拉西布（Adagrasib，Mirati Therapeutics/BMS）、氟泽雷塞（Fuzirasib，信达生物/劲方生物）、格索雷塞（Garsorasib，正大天晴/益方生物）和戈来雷塞（Glecirasib，艾力斯／加科思），这几款药物均针对KRAS G12C突变，被批准用于治疗KRAS G12C突变型晚期NSCLC。随着KRAS G12C抑制剂的成功研发，KRAS G12D、KRAS G12V等KRAS抑制剂的开发也逐渐火热。其中KRAS G12D抑制剂进展较快，近年来有望获得监管批准。而KRAS G12D抑制剂的研发整体主要采用共价结合、非共价结合、泛KRAS抑制，以及蛋白降解等策略。基于上述策略，KRAS G12D抑制剂已取得可喜进展，其中HRS-4642（恒瑞医药）、GFH375（劲方医药）已进入3期临床。而且，为了打破KRAS「不可成药」困境，科研人员正尝试多种创新策略，例如RNA、蛋白降解剂、mRNA 疫苗、TCR-T疗法等。其中蛋白降解剂领域代表药物，如安斯泰来开发的ASP3082（靶向KRAS G12D）。TCR-T疗法领域，如Affini-T公司开发的 G12V 靶向的AFNT-211。总结加科思与阿斯利康就泛KRAS抑制剂JAB-23E73达成20.15亿美元合作，再次引爆KRAS赛道。KRAS作为人类癌症常见突变致癌基因，在胰腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中高发，曾因缺乏药物结合位点被视为“不可成药”靶点，直至KRAS G12C突变体相关结合口袋被发现才打破困局。目前全球已批准5款KRAS G12C靶向药，同时G12D、G12V等亚型抑制剂研发火热，其中恒瑞医药、劲方医药研发的KRAS G12D抑制剂已进入3期临床。药物研发的火热，以及企业间的合作，都将进一步加速KRAS抑制剂的开发，而且未来KRAS抑制剂的开发愈发多样化，据悉科研人员还探索RNA、蛋白降解剂等创新策略，进一步拓展KRAS靶向治疗边界。 END 智药研习社近期直播来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

引进/卖出临床1期AACR会议

100 项与 KRAS G12D抑制剂(益方生物) 相关的药物交易

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