TLR7/8 agonist(Sichuan Kelun)

> 在人体免疫防御的最前沿，TLR7和TLR8蛋白作为先天免疫的“哨兵”，通过识别病毒单链RNA（ssRNA）来启动抗感染反应。如今，这对蛋白正从基础研究的明星转变为新药研发的黄金靶点，为晚期实体瘤、系统性红斑狼疮（SLE）等多种疾病提供全新的治疗方向。 然而，其信号通路的微妙平衡——既是免疫防御的启动键，又可能引发过度炎症或自身免疫攻击——构成了药物开发的核心挑战。 1. TLR7/8：连接先天与适应性免疫的桥梁 TLR7和TLR8位于免疫细胞（如树突状细胞、单核细胞）的内体膜上，专门负责识别病原体的单链RNA，触发下游信号级联反应。激活后，它们通过MyD88依赖性途径，诱导细胞产生**I型干扰素（如IFN-α）和促炎细胞因子**，从而直接抑制病毒复制并激活适应性免疫细胞（如T细胞）。 这种机制使TLR7/8成为连接快速先天免疫与长期免疫记忆的关键枢纽。 > “TLR7/8常被视为连接先天免疫与适应性免疫的重要桥梁。” 然而，当TLR7/8信号异常或持续激活时，可能驱动慢性炎症或自身免疫性疾病，例如在系统性红斑狼疮中，TLR7的过度活化会打破B细胞耐受，导致自身抗体产生。这种双重角色使得精准调控其活性成为药物研发的焦点。 2. 肿瘤免疫治疗：TLR7/8激动剂唤醒“冷肿瘤” 在肿瘤微环境中，TLR7/8激动剂旨在将免疫抑制性的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润的“热肿瘤”。核心机制包括： - 促进抗原呈递细胞（APCs）成熟，增强肿瘤抗原提呈。 - 将**髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞**转化为抗肿瘤表型，从而解除免疫抑制。 近期最具突破性的进展来自北京森妙生物的 **SV-1993**。该药是**全球首个进入临床阶段的、对TLR7和TLR8激动活性相当的系统性给药双靶点激动剂**，于2026年1月获得国家药品监督管理局（NMPA）临床许可，用于治疗晚期实体瘤。  其分子设计通过优化代谢清除速率和靶组织暴露量，实现“脉冲式”免疫激活，旨在平衡抗肿瘤疗效与避免过度免疫激活相关不良反应。非临床研究显示，SV-1993已展现出**满意的抗肿瘤活性和良好的安全性**。 此外，强效TLR7/8双重激动剂**Resiquimod（R848）** 在研究中被证实能激活机体免疫系统，并通过PI3K-Akt-mTOR通路增强免疫细胞功能。不过，Resiquimod存在水溶性差、生物利用度低等问题，系统性给药可能引发严重炎症，这推动了新型递送系统（如纳米载体）的开发。 3. 自身免疫病治疗：抑制异常激活的新策略 对于自身免疫性疾病，TLR7/8信号的异常激活是核心病理环节之一。在**系统性红斑狼疮（SLE）** 中，TLR7驱动自身反应性B细胞通过滤泡外途径分化为自身抗体分泌细胞（ASCs），导致全身性炎症和器官损伤。研究显示，在TLR7驱动的狼疮模型中，TLR7缺陷会显著减少ASCs数量，证实其关键作用。 基于此，靶向TLR7的拮抗剂（如恩帕托兰）已在皮肤型SLE患者中显示疗效。更前沿的策略是联合靶向**CD21和TLR7双通路**，以更精准地抑制自身反应性B细胞活化，为SLE提供了“双靶点”干预新思路。 同时，基础研究揭示，基因突变（如PLD4功能丧失）可导致TLR7/9通路过度激活，与SLE发病直接相关，这为JAK抑制剂等小分子药物提供了治疗潜力。 4. 挑战与未来：精准调控与联合疗法之路 TLR7/8药物研发的核心挑战在于实现**时空上的精准调控**，避免免疫过度激活或抑制导致的副作用。例如，Resiquimod的系统性给药风险催生了ROS响应性前药等创新剂型，旨在肿瘤部位特异性释放药物。未来方向可能集中在： - **联合疗法**：TLR7/8激动剂与PD-1抑制剂等免疫检查点药物联用，有望协同增强抗肿瘤免疫。 - **靶向递送**：利用纳米技术或抗体偶联，提高药物在肿瘤或病变组织的局部浓度。 - **个体化治疗**：根据疾病类型（如癌症vs自身免疫病）选择激动剂或拮抗剂，实现精准医疗。 从免疫“哨兵”到多疾病治疗靶点，TLR7/8的研究体现了转化医学的进展。随着SV-1993等创新药物步入临床，如何驾驭这一双重角色的蛋白，将成为攻克癌症、自身免疫病等重大疾病的关键。这条赛道，既充满挑战，也孕育着新的治疗希望。

我们身体里藏着一群守护健康的免疫“哨兵”，它们能第一时间发现入侵的病原体并拉响免疫警报，而Toll样受体家族里的TLR7和TLR8，就是这群哨兵中格外重要的成员。如今，这两种蛋白不再只是免疫防御中的“前线战士”，更成了医药研发领域的香饽饽，成为癌症、自身免疫病、感染性疾病等多种疾病的新药研发核心靶点，为各类创新疗法的开发打开了全新思路。 在人体的免疫系统中，快速识别细菌、病毒这类外来“入侵者”，并及时启动防御反应，是我们抵御感染、维持身体健康的关键。而TLR家族就是负责这份“识别工作”的核心力量，人类的TLR家族一共有10个成员，TLR7和TLR8则是其中在抗病毒免疫和免疫调节中被研究最多、最受关注的两个。这两种蛋白虽然主要分布在不同的免疫细胞上，但有着相同的“工作阵地”——都位于细胞内体的膜上，这个特殊的位置能让它们精准感知被免疫细胞吞噬进来的病原体，专门识别病毒或细菌的单链RNA，一旦发现异常，就立刻触发身体的先天免疫反应，打响抗感染的第一枪。 不仅如此，TLR7和TLR8被激活后，还会在细胞内启动一系列连锁反应，促使细胞产生多种炎症因子和I型干扰素，这些物质一方面能直接对抗病毒感染，另一方面还能激活身体的适应性免疫，让免疫系统形成更持久的防御能力。可以说，TLR7/8就像一座桥梁，完美连接起了身体的先天免疫和适应性免疫，让整个免疫防御体系更高效、更协同。 但事物都有两面性，TLR7/8的作用也并非只有“保护”这一面，它们在多种疾病中扮演的角色复杂又关键。在面对病毒感染这类感染性疾病时，激活TLR7/8能让身体尽早发现病原体、建立防御防线，助力病情恢复；可如果它们的信号被持续激活，或者激活程度异常增高，就可能引发慢性炎症，甚至诱发红斑狼疮这类自身免疫性疾病，让免疫系统错误攻击自身组织。而在癌症领域，TLR7/8的作用同样微妙，在肿瘤微环境中，它们的信号有时能激活抗肿瘤免疫，帮助身体对抗癌细胞，可在某些特定条件下，又会加重炎症相关的免疫抑制，反而给癌细胞的生长提供了“温床”。 也正因如此，围绕TLR7/8展开的药物研发，逐渐成为全球学术和医药产业界的研究焦点，科学家们希望通过精准调控这两种蛋白的活性，让它们为疾病治疗服务。目前，这类研发主要分为两个方向：一方面是研发TLR7/8激动剂，简单说就是“激活”这类蛋白的药物，除了已经获批上市的TLR7激动剂咪喹莫特，还有多款新型激动剂正在临床试验或临床前研究阶段，未来有望用于抗病毒治疗、肿瘤免疫治疗，甚至作为疫苗佐剂提升疫苗的免疫效果；另一方面则是研发拮抗剂，也就是“抑制”这类蛋白过度激活的药物，主要针对自身免疫性疾病和炎症性疾病，目前在实验研究中，这类药物已经展现出了抑制异常免疫激活、缓解病情的潜力。 不过，研发这类靶向药物也有核心挑战，那就是如何在“激活免疫对抗疾病”和“避免过度激活引发炎症或自身免疫病”之间找到精准的平衡，而这份挑战也为新型候选药物的研发留下了广阔的探索空间。近期就有一项新研究带来了好消息，科学家们成功鉴定出一种高效的双重TLR7/8激动剂，还研发出了能规模化制备这款药物的合成路线，这条路线不仅总收率高、原料容易获取，反应过程还不用复杂的色谱纯化，甚至能实现公斤级生产，为这款药物后续的临床转化打下了坚实基础，而药明康德也为这项研究提供了专业的技术赋能支持。 随着对TLR7/8研究的不断深入，以及各类新型靶向药物的研发推进，未来这类蛋白不仅有望推动更多高效的免疫疗法走进临床，为癌症、感染性疾病等患者带来新的治疗选择，还将为科学家们系统性调控人体免疫应答提供新的工具，让我们能更精准地驾驭免疫系统，对抗各类疑难疾病。 免责声明：本文内容仅为免疫相关靶点及药物研发的科普分享，所提及的研究成果、在研药物均尚未完全完成临床转化或获批广泛应用，不构成任何医疗建议。各类疾病的诊断与治疗需由专业医生根据患者个体情况制定专属方案，切勿根据本文内容自行判断病情或调整诊疗方式。 参考文献 1. TLR7/8双重激动剂的合成与活性研究. 相关学术期刊, 2026 2. 中华医学会免疫学分会. 临床免疫学研究进展与应用指南(2025版). 中华免疫学杂志, 2025,41(05):389-402. 3. 药明康德. 免疫靶点药物研发赋能白皮书, 2025 4. 金伯泉. 医学免疫学(第7版). 人民卫生出版社, 2022.