A Phase I/II Study of CAR.70-Engineered IL15-Transduced Cord Blood-Derived NK Cells With TGF-beta Receptor 2 (TGFBR2) Knock Out in Conjunction With Lymphodepleting Chemotherapy for the Management of Relapsed/Refractory Myeloid Malignancies

The goal of this clinical research study is to find the recommended safe dose of TGFBR2 KO CAR27/IL-15 NK cells that can be given to patients with relapsed/refractory disease. The safety and effectiveness of this treatment will also be studied.

开始日期2025-09-03

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

ChiCTR2500107167

/ Not yet recruitingN/AIIT

Clinical Study on the Safety and Efficacy of a Novel CAR - T Therapy Co - expressing IL - 15 in the Treatment of Relapsed/Refractory Malignant Hematological Tumors

开始日期2025-05-08

申办/合作机构

北京细胞价值生物科技有限公司

EUCTR2011-001514-34-NL

/ Unknown statusN/AIIT

Infusion of IL-15 activated NK cells after allogeneic stem cell transplantation in children transplanted for relapsed/refractory leukemia: a feasibility study - IL-15 activated NK cell infusion after alloSCT in pediatric high-risk hematological malignancies

开始日期2012-04-03

申办/合作机构-

100 项与 rhIL-15 相关的临床结果

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100 项与 rhIL-15 相关的转化医学

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100 项与 rhIL-15 相关的专利（医药）

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项与 rhIL-15 相关的文献（医药）

2025-02-01·Blood Neoplasia

A phase 1 study of interleukin-15 in combination with mogamulizumab in relapsed and refractory T-cell malignancies

Article

作者: Dubois, Sigrid ; Gordon, Max J ; Bryant, Bonita ; Staudt, Louis M ; Waldmann, Thomas ; Miljkovic, Milos D ; Roschewski, Mark ; Lakhotia, Rahul ; Ng, Samuel ; Pittaluga, Stefania ; Wilson, Wyndham H ; Melani, Christopher ; Conlon, Kevin

Recombinant human interleukin-15 (rhIL-15) is an immunotherapeutic agent that enhances natural killer (NK) cells to augment the antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) of monoclonal antibodies. Mogamulizumab is a CC chemokine receptor 4-directed monoclonal antibody that exerts cytotoxicity through ADCC and depletes regulatory T cells within the tumor microenvironment. We conducted a phase 1 clinical trial of rhIL-15 in combination with mogamulizumab. Patients with relapsed or refractory adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL), mycosis fungoides (MF), and Sezary syndrome (SS) received a fixed dose mogamulizumab, combined with escalating doses of rhIL-15 to identify the maximum tolerated dose (MTD). Six patients were enrolled, 4 with ATLL and 2 with MF/SS. The most common adverse events were rash, infection, and fever (67% of all). Two patients (33%) had grade 4 acute kidney injury, and in 25% of cycles, grade 3 or higher anemia was present. The MTD was dose level 1. One patient with ATLL had a partial response despite receiving only 4 cycles because of grade 4 myositis. Circulating NK cells were increased in all patients during the first cycle and a rapid reduction in tumor cells within the peripheral circulation was noted. Ex vivo assessment demonstrated increased NK cell activation and increased cell lysis in the presence of monoclonal antibodies after only 5 days. Our small study suggests that rhIL-15, in combination with mogamulizumab, leads to effector NK cell activation and regulatory T-cell depletion but has an unfavorable safety profile. Future development of combinations of immunotherapy that target the microenvironment in relapsed or refractory T-cell lymphomas remains rational. This trial was registered at www.ClinicalTrials.gov as #NCT04185220.

2024-07-01·Journal for ImmunoTherapy of Cancer

Enhanced IL-15-mediated NK cell activation and proliferation by an ADAM17 function-blocking antibody involves CD16A, CD137, and accessory cells

Article

作者: Miller, Jeffrey S ; Phung, Shee Kwan ; Dixon, Kate J ; Hullsiek, Rob ; Truckenbrod, Emily N ; Friess, Ryan R ; Wang, Sam ; Freedman, Tanya S ; Felices, Martin ; Wu, Jianming ; Matson, Anders W ; Walcheck, Bruce ; Lindstedt, Anders J

Background:

Natural killer (NK) cells are being extensively studied as a cell therapy for cancer. These cells are activated by recognition of ligands and antigens on tumor cells. Cytokine therapies, such as IL-15, are also broadly used to stimulate endogenous and adoptively transferred NK cells in patients with cancer. These stimuli activate the membrane protease ADAM17, which cleaves various cell-surface receptors on NK cells as a negative feedback loop to limit their cytolytic function. ADAM17 inhibition can enhance IL-15-mediated NK cell proliferation in vitro and in vivo. In this study, we investigated the underlying mechanism of this process.

Methods:

Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) or enriched NK cells from human peripheral blood, either unlabeled or labeled with a cell proliferation dye, were cultured for up to 7 days in the presence of rhIL-15±an ADAM17 function-blocking antibody. Different fully human versions of the antibody were generated; Medi-1 (IgG1), Medi-4 (IgG4), Medi-PGLALA, Medi-F(ab′)2, and TAB16 (anti-ADAM17 and anti-CD16 bispecific) to modulate CD16A binding. Flow cytometry was used to assess NK cell proliferation and phenotypic markers, immunoblotting to examine CD16A signaling, and IncuCyte-based live cell imaging to measure NK cell antitumor activity.

Results:

The ADAM17 function-blocking monoclonal antibody (mAb) Medi-1 markedly increased early NK cell activation by IL-15. By using different engineered versions of the antibody, we demonstrate involvement by CD16A, an activating Fcγ receptor and well-described ADAM17 substrate. Hence, Medi-1 when bound to ADAM17 on NK cells is engaged by CD16A and blocks its shedding, inducing and prolonging its signaling. This process did not promote evident NK cell fratricide or dysfunction. Synergistic signaling by Medi-1 and IL-15 enhanced the upregulation of CD137 on CD16A+ NK cells and augmented their proliferation in the presence of PBMC accessory cells or an anti-CD137 agonistic mAb.

Conclusions:

Our data reveal for the first time that CD16A and CD137 underpin Medi-1 enhancement of IL-15-driven NK cell activation and proliferation, respectively, with the latter requiring PBMC accessory cells. The use of Medi-1 represents a novel strategy to enhance IL-15-driven NK cell proliferation, and it may be of therapeutic importance by increasing the antitumor activity of NK cells in patients with cancer.

2024-06-06·Leukemia & lymphoma

A phase 1 study of interleukin-15 in combination with avelumab in relapsed or refractory T-cell lymphoma

Article

作者: Bryant, Bonita ; Dubois, Sigrid ; Waldmann, Thomas ; Gordon, Max J. ; Miljkovic, Milos D. ; Conlon, Kevin ; Roschewski, Mark ; Ng, Samuel

Interleukin-15 (IL-15) is a member of the 4-alpha-helix bundle family of cytokines that acts through a heterotrimeric receptor causing potent stimulation of NK and T-cell functions.In addition to expansion, IL-15 stimulated NK cells have increased lytic activity, and their cytotoxicity can be further augmented when combined with targeted antibodies, IL-15 has also been shown to increase ADCC when combined with other antibodies, such as anti-PDL1 antibody, in preclin. models.As rhIL-15 increases Fc-binding effector cell (i.e. NK and CD8 T-cell) number and function, we hypothesized that combining rhIL-15 with avelumab would augment the clin. activity of avelumab by enhancing ADCC in r/r T-cell lymphomas.To test this, we conducted a single-center phase 1 study at the National Cancer Institute (NCT03905135) , the primary aim of the study was to determine the safety and maximum tolerated dose of a continuous i.v. infusion of rhIL-15 in combination with avelumab.The results of this study could also inform efforts to combine immune checkpoint inhibitors with targeted agents in T-cell lymphomas. Ongoing clin. trials of anti-PD1/PDL1 antibodies in combination with targeted agents include combinations with romidepsin, azacitidine, decitabine, and pralatrexate(NCT03278782, NCT04052659, and NCT03240211).

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项与 rhIL-15 相关的新闻（医药）

2025-10-27

·细胞知聊

实体瘤CAR-T迎破局新思路：靶向PD-L1，局部递送IL-12

撰文：单旅 | 编辑：戴戴针对实体瘤的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法长期以来受到抑制性实体瘤微环境（TME）的限制，这导致T细胞向肿瘤的归巢能力不足、T细胞耗竭、持久性欠佳以及内源性抗肿瘤免疫应答受限等问题。免疫检查点抑制剂在治疗黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌等特定恶性肿瘤方面已取得成功。然而，对于免疫“冷”肿瘤（如转移性去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌），免疫检查点抑制剂的疗效有限。此外，将CAR-T细胞疗法与免疫检查点抑制剂这一看似明确的联合方案，至今未能产生稳定理想的疗效。白细胞介素在先天性与适应性免疫应答中均发挥关键作用，在临床前模型中能增强T细胞和自然杀伤（NK）细胞活性，提升抗肿瘤反应。然而包括IL-12和IL-15在内的多种细胞因子因缺乏肿瘤特异性活性，其临床应用受到限制，且存在细胞因子释放综合征（CRS）及其他全身性毒性的风险。为应对这些治疗挑战，研究人员探索将免疫检查点抑制剂（如αPD-1、αCTLA-4和αPD-L1）与免疫调节因子（如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15和αTGFβ）联合使用的策略。往期推送：专家观点 | 实体肿瘤CAR-T细胞疗法：需要学习和摒弃的关键经验 2025年10月，来自南加州大学凯克医学中心的Saul J. Priceman团队在《Nature Biomedical Engineering》上在线发表了题为“Solid tumour CAR-T cells engineered with fusion proteins targeting PD-L1 for localized IL-12 delivery”的研究。研究人员将CAR-T细胞工程化，使其分泌融合αPD-L1 scFv的TGFβtrap、IL-15或IL-12，并在前列腺癌和卵巢癌模型中评估其体外功能以及体内安全性和疗效。αPD-L1-IL-12融合CAR-T细胞在安全性和抗肿瘤效应上优于未修饰CAR-T细胞以及工程化表达αPD-L1-TGFβtrap或αPD-L1-IL-15的CAR-T细胞。αPD-L1-IL-12 CAR-T细胞可显著增强T细胞迁移与肿瘤浸润，局部集中IFNγ产生，实现TME调控和抗肿瘤反应，同时降低系统性炎症相关毒性。这一αPD-L1-IL-12工程化策略为提高CAR-T细胞在多种实体瘤类型中的临床疗效与安全性提供了新途径。 CAR-T细胞分泌双功能融合蛋白，并在体外表现出PD-L1结合及细胞因子调节作用首先，研究人员将小鼠脾源T细胞通过逆转录病毒转导，表达前列腺干细胞抗原（PSCA）-CAR、CD19t以及双功能融合蛋白（图1a）。实验设定包括以下T细胞组别：未转导（UTD）T细胞、仅PSCA-CAR、PSCA-CAR/αPD-L1、PSCA-CAR/αPD-L1mut-TGFβtrap、PSCA-CAR/αPD-L1-TGFβtrap、PSCA-CAR/αPD-L1mut-IL-15、PSCA-CAR/αPD-L1-IL-15、PSCA-CAR/αPD-L1mut-IL-12，以及PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12。所有构建体在CAR-T转导效率上相当，表征为表面mCD19t的表达水平（图1b）。各双功能融合蛋白及相应对照的表达通过检测融合蛋白中ΔCH2修饰的Fc片段的胞内流式信号确定（图1c）。融合蛋白及其对照的PD-L1结合能力通过体外PD-L1结合实验进行评估。结果表明，条件培养基处理显著诱导了RM9细胞表面PD-L1的平均荧光强度（MFI）（图1e）。来源于携带PD-L1融合蛋白（而非αPD-L1mut融合蛋白）的CAR-T细胞上清可显著竞争性结合PD-L1，有效阻断肿瘤细胞表面PD-L1结合，并在流式检测中降低其MFI（图1e）。此外，在PD-L1诱导的肿瘤细胞上同时检测到融合蛋白所携带的TGFβRII、IL-15/Rα及IL-12(p40)的表面结合信号（图1f），进一步证实了这些双功能蛋白的分泌与靶向结合能力。 ▲图1.1: CAR-T细胞分泌双功能融合蛋白，并在体外表现出PD-L1结合及细胞因子调节作用接下来，研究人员在体外重复肿瘤杀伤实验中评估了工程化表达双功能融合蛋白的小鼠CAR-T细胞在功能上的差异。将CAR-T细胞与PSCA阳性的小鼠前列腺癌细胞系PTEN-Kras hPSCA共培养，效应细胞与靶细胞（E:T）的比例设为1:2，共进行4轮肿瘤再刺激（图1g）。结果显示，含有IL-15或IL-12（无论为αPD-L1或αPD-L1mut融合形式）的CAR-T细胞在每一轮再刺激后均能维持近乎100%的肿瘤杀伤效率（相对于UTD对照），显著优于仅表达PSCA-CAR、PSCA-CAR/αPD-L1或PSCA-CAR/αPD-L1-TGFβtrap的构建体（图1h）。IL-15融合蛋白诱导了最高的总T细胞扩增（图1i），并在每轮再刺激中持续促进CAR-T细胞数量增加；而IL-12融合蛋白则随时间推移显著富集CAR阳性T细胞比例（图1j）。在功能性标志物方面，表达αPD-L1mut-IL-12或αPD-L1-IL-12的PSCA-CAR-T细胞在各轮再刺激中均表现出更高的4-1BB MFI（图1k），并伴随TIM-3表达上调（图1l），后者是IL-12信号通路的已知下游靶点。在细胞因子分泌方面，TGFβtrap、IL-15及IL-12融合蛋白均能在初期诱导较高的IFNγ分泌，但仅IL-12融合构建体可在整个多轮肿瘤刺激中维持持续的IFNγ分泌上升（图1m）。 ▲图1.2: CAR-T细胞分泌双功能融合蛋白，在体外表现出PD-L1结合及细胞因子调节作用表达αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞在同系小鼠肿瘤模型中表现出安全且持久的抗肿瘤反应接下来，研究人员在体内评估了携带不同双功能融合蛋白的CAR-T细胞的治疗效果。使用人PSCA基因敲入小鼠（hPSCA-KI mice），在其皮下接种携带PTEN-Kras突变、表达hPSCA的小鼠前列腺肿瘤细胞。随后给予环磷酰胺预处理，并静脉注射指定类型的CAR-T细胞（1.0 × 106）（图2a）。结果显示：PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞表现出最显著的抗肿瘤反应，所有接受该治疗的小鼠均实现100%治愈，相比之下，PSCA-CAR单独组及其他融合蛋白组均未达到相同疗效。值得注意的是，PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞的疗效也显著优于其突变型对应构建体（PSCA-CAR/αPD-L1mut-IL-12），后者仅实现约50%的治愈率（图2b,c）。相比之下，携带TGFβtrap或IL-15融合蛋白的PSCA-CAR-T细胞在治疗效果上与普通CAR-T细胞几乎无差异。更为重要的是，接受PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞治疗的小鼠体重未出现显著变化，提示治疗安全性良好；而接受PSCA-CAR联合可溶性IL-12（sIL-12）或PSCA-CAR/αPD-L1mut-IL-12 T细胞治疗的小鼠则出现明显体重下降，提示存在系统性毒性反应（图2d）。接受PSCA-CAR/αPD-L1mut-IL-12 T细胞治疗的小鼠，其系统性IFNγ水平显著高于PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12组（图2e）。这一结果提示，在肿瘤微环境中发生的PD-L1结合可有效限制IL-12的系统性扩散效应，从而降低全身炎症反应。外周血淋巴细胞群体的流式分析显示，表达IL-15融合蛋白的CAR-T细胞在循环系统中显著增加了CD8⁺ T细胞比例，并伴随4-1BB表达升高（图2f,g），但这并未转化为更强的抗肿瘤活性或生存获益。接受PSCA-CAR + sIL-12或表达αPD-L1mut-IL-12、αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T治疗小鼠，其外周血中CD4⁺ T细胞比例显著升高（图2h）。对外周血髓系细胞的分析显示，各组CD11b⁺总细胞比例仅有轻微差异（图2i）。然而，接受PSCA-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞治疗的小鼠在循环Ly6C⁻/lo单核髓系细胞中的PD-L1表达水平显著下降（图2k），这很可能反映了融合蛋白在肿瘤相关、经历肿瘤浸润后外逸的细胞上发生竞争性结合的现象。综上表明：PSCA-CAR-T细胞经工程化表达αPD-L1-IL-12融合蛋白后，能够在肿瘤局部实现特异性递送与靶向结合PD-L1阳性细胞，从而在增强抗肿瘤效应的同时降低系统性细胞因子毒性。 ▲图2: 表达αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞在同系小鼠肿瘤模型中表现出安全且持久的抗肿瘤反应表达αPD-L1-IL-12的TAG72-CAR-T细胞在同系小鼠卵巢癌模型中促进持久的抗肿瘤反应，并表现出肿瘤局限性作用为进一步验证工程化CAR-T细胞在体内的治疗效果，研究人员在已建立的小鼠卵巢癌腹腔转移模型中评估了携带双功能融合蛋白的TAG72-CAR-T细胞（图3a）。实验中，将TAG72阳性小鼠卵巢癌细胞系ID8-mSTn/ffluc通过腹腔注射接种于小鼠体内。接种14天后，小鼠分别接受以下腹腔注射治疗：①工程化的非靶向CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞；②单纯TAG72-CAR-T细胞；③表达αPD-L1mut-IL-12或αPD-L1-IL-12的TAG72-CAR-T细胞。结果显示，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞引发了显著且持久的抗肿瘤反应（图3b-d），所有接受该治疗的小鼠在肿瘤接种后超过150天仍保持100%生存率（图3e）。相比之下，接受TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12治疗的小鼠表现出异质性的抗肿瘤反应及显著降低的总体生存率（图3e），各组小鼠体重变化均较小（图3f）。对小鼠外周血浆的分析显示，接受TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12 T细胞治疗的小鼠，其系统性炎症水平更高，IFNγ浓度显著高于TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞组（图3g，左）。在部分于治疗后第6天处死的小鼠中，从腹腔网膜上方区域分离出的实体肿瘤组织经酶消化成单细胞后，利用磁珠分选获得CD45⁺免疫细胞。将这些肿瘤来源的CD45⁺细胞在体外培养后测定其IFNγ分泌水平，结果显示，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞组的局部IFNγ分泌显著高于TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12或单纯TAG72-CAR-T组（图3g，右）。对同批CD45⁺细胞的流式细胞术分析表明，TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12和TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组的CD3⁺ T细胞比例均较高（图3h），其中TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组显示出最高的CAR-T细胞比例。综上表明：αPD-L1-IL-12工程化的CAR-T细胞在肿瘤局部可持续诱导高水平IFNγ分泌，促进CAR⁺与非CAR⁺ T细胞的肿瘤浸润，从而在该卵巢癌模型中产生持久而有效的抗肿瘤反应。 ▲图3: 表达αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞在同系小鼠肿瘤模型中表现出安全且持久的抗肿瘤反应携带αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞可引发TME的显著重塑为评估CAR-T细胞治疗后TME的变化，研究人员在同系卵巢癌模型中，于T细胞治疗后第7天收集肿瘤组织，采用免疫组化和空间蛋白组学分析进行检测。对12个肿瘤特异性区域（ROI）进行检测（图4a），聚类结果显示，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12（红色）与TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12（深灰色）两组的ROI在空间蛋白组学特征上分别形成紧密聚类，且与各自治疗组高度对应（图4b），提示不同治疗类型在肿瘤微环境中诱导了一致且特征性的免疫调控效应。在TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12T细胞治疗组中，肿瘤微环境内的免疫相关蛋白谱发生了显著变化。该组肿瘤组织中与淋巴系细胞谱系、免疫检查点及T细胞活化状态相关的蛋白显著富集，而这种上调在TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12、TAG72-CAR/αPD-L1或TAG72-CAR-T单独组中均明显减弱（图4b）。 ▲图4.1: 携带αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞可引发TME的显著重塑在蛋白水平上，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12治疗组的肿瘤组织表现出更强的T细胞浸润与活化特征：CD3e、CD4、CD8a、CD28、PD-1、Perforin、VISTA及Ki-67等分子均显著上调，相比之下TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12组的上升幅度有限（图4c）。各治疗组中总CD11b⁺髓系细胞数量相近，但TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组的CD14⁺髓系细胞比例显著下降，而CD11c⁺树突状细胞明显增加（图4d）。同时，该组免疫抑制性M2样标志物CD163显著降低，而MHC-II分子表达显著升高，提示髓系细胞由免疫抑制状态向抗原呈递与免疫活化表型转变（图4d）。值得注意的是，只有TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组显著诱导了肿瘤ROI中总PD-L1蛋白的增加，与局部IFNγ水平升高的观察结果一致。为更深入解析各免疫成分间的协同关系，研究人员对所有处理组肿瘤组织进行了Spearman相关性分析。结果表明：在TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组中，CD8a⁺ T细胞数量与T细胞共刺激分子CD28及免疫调节分子VISTA呈强正相关（图4f,g），表明T细胞活化和免疫反馈通路被显著增强；Perforin表达与抑制性M2样标志物CD163呈显著负相关（图4h），说明细胞毒性T细胞活性增强伴随免疫抑制性髓系细胞减少；此外，MHC-II与CD11c的强正相关（图4i）进一步支持树突状细胞活化与抗原呈递功能增强。综上所述，αPD-L1-IL-12融合蛋白修饰的CAR-T细胞能够通过细胞外在机制深度重塑局部TME，增强T细胞功能，重编程髓系细胞状态，并形成多层次的免疫协同，从而实现更为持久和高效的抗肿瘤应答。 ▲图4.2: 携带αPD-L1-IL-12融合蛋白的CAR-T细胞可引发TME的显著重塑改良型αPD-L1-IL-12融合CAR-T细胞相比传统药物联合治疗表现出更优的安全性与疗效研究人员尚不清楚将αPD-L1与IL-12融合进CAR-T细胞中是否优于分别给予抗PD-L1抗体和IL-12细胞因子的生物制剂疗法。为此，研究人员在小鼠卵巢癌（ID8）腹膜转移模型中进行了对比实验。结果表明，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞组展现出最强且最持久的抗肿瘤活性；其次为TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12 T细胞组和TAG72-CAR-T细胞联合Avelumab + sIL-12组；而单独阻断PD-L1（无论是CAR-T内源表达αPD-L1，还是外源Avelumab注射）均未显示出较CAR-T单独治疗更好的抗肿瘤效果；但当PD-L1阻断与IL-12联合时，观察到一定的协同抗肿瘤效应（图5b）。在小鼠接受不同治疗后，第7天处死以评估系统性炎症反应。结果显示，TAG72-CAR-T细胞联合sIL-12或sIL-12 + Avelumab治疗组，以及工程化表达αPD-L1mut-IL-12的TAG72-CAR-T细胞组，均出现明显的脾脏重量增加，提示系统性免疫激活（图5c）。相比之下，TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12 T细胞组的脾脏重量显著较低，表明该策略能有效控制炎症反应。进一步通过ELISA与多重细胞因子分析检测血清与腹水样本，发现：TAG72-CAR/αPD-L1mut-IL-12组的血清及腹水中IFNγ水平均显著高于TAG72-CAR/αPD-L1-IL-12组（图5d,e），且与IL-12水平呈正相关（图5f,g）；TAG72-CAR-T + Avelumab + sIL-12组同样表现出血清IFNγ和IL-12升高，但其腹水中的这两种细胞因子水平低于αPD-L1mut-IL-12组，提示外源药物给药引起的炎症信号偏向系统性而非局部。值得注意的是，αPD-L1mut-IL-12组在腹腔局部（腹水）中表现出显著升高的多种慢性或急性炎症相关因子（图5h），包括IL-10、IL-6和CXCL10；在sIL-12联合治疗组中还观察到MIP1α的进一步升高（图5i-l）。相比之下，αPD-L1-IL-12融合CAR-T细胞治疗组不仅表现出强劲而持久的抗肿瘤活性，还能显著降低系统性与局部炎症因子水平，从而有效避免广泛的免疫毒性反应。 ▲图5: 改良型αPD-L1-IL-12融合CAR-T细胞相比传统药物联合治疗表现出更优的安全性与疗效工程化分泌人源αPD-L1-Fc-hIL-12融合蛋白的CAR-T细胞在体外显示出增强的功能活性研究人员进一步构建并测试了人源化αPD-L1-Fc-hIL-12融合蛋白以及相关对照，包括αPD-L1-Fc和hIL-12-Fc。使用慢病毒转导的Jurkat人T细胞表达双功能融合蛋白，并收集细胞上清液（图6a）；将上清液添加到经过重组IFNγ诱导表达PD-L1的人前列腺癌细胞系PC3（过夜处理）中（图6b），对照组包括未转导细胞（UTD）、αPD-L1-Fc-hIL-12、αPD-L1-Fc和hIL-12-Fc。流式结果显示，含αPD-L1的融合蛋白能有效竞争结合，阻断PC3表面PD-L1，使其MFI显著下降（图6c）；同时确认了Fc片段和人IL-12的适当表面结合，进一步验证其能够结合PD-L1诱导的PC3细胞（图6d,e）。这些体外实验表明：人源化αPD-L1-Fc-hIL-12融合蛋白可被CAR-T细胞有效分泌，保持PD-L1结合功能，并在体外实现靶向阻断与免疫激活的双重作用，为临床转化提供可行性依据。为了进一步推动临床转化，研究人员将αPD-L1-Fc-hIL-12融合蛋白应用于人TAG72靶向CAR-T细胞，在体外共培养实验中评估其功能。使用两种独立的慢病毒载体（一个表达CAR，另一个表达融合蛋白）对人T细胞进行单转导或双转导，生成以下处理组：UTD；TAG72-CAR；TAG72-CAR/αPD-L1-Fc；TAG72-CAR/hIL-12-Fc；TAG72-CAR/αPD-L1-Fc-hIL-12。这些T细胞与TAG72阳性人卵巢癌细胞系PEO4-STn按照E:T比例1:2共培养48小时（图6f-k）。结果显示：双转导可实现约40% TAG72-CAR表达和30%细胞内hIL-12表达（hIL-12-Fc及αPD-L1-Fc-hIL-12）（图6f）。功能性分析显示，含hIL-12的构建体显著提升肿瘤细胞杀伤（图6h）；TAG72-CAR/αPD-L1-Fc-hIL-12组的T细胞总数高于对照组，同时CAR⁺ T细胞的CD25活化水平显著增加（图6i,j）；TAG72-CAR/hIL-12-Fc与TAG72-CAR/αPD-L1-Fc-hIL-12组的IFNγ分泌显著升高（图6k）；TAG72-CAR-T细胞可诱导肿瘤细胞及T细胞表面PD-L1上调，而αPD-L1-Fc或αPD-L1-Fc-hIL-12处理显著抑制了这一PD-L1上调（图6l,m）；流式分析进一步确认了肿瘤细胞和T细胞表面存在Fc片段和/或IL-12（图6n,p）。 ▲图6: 工程化分泌人源αPD-L1-Fc-hIL-12融合蛋白的CAR-T细胞在体外显示出增强的功能活性总结本研究致力于解决一个关键难题：如何为实体瘤构建兼具安全性及有效性的CAR-T细胞疗法，并实现细胞因子修饰、免疫检查点抑制等多重机制的协同作用。研究人员最初旨在探索，将PD-L1信号通路的免疫检查点阻断与不同免疫调节细胞因子（IL-12、IL-15或TGFβ陷阱）通过基因工程整合于靶向实体瘤的CAR-T细胞中，是否会产生协同效应。通过多个体内模型验证，研究人员发现分泌αPD-L1–IL-12融合蛋白的CAR-T细胞能够将IL-12定向富集于PD-L1阳性肿瘤区域，从而显著提升治疗安全性、有效性并改善肿瘤微环境特征。研究还揭示了PD-L1阻断与IL-12联用相较于IL-15或TGFβ陷阱具有更显著的协同抗肿瘤活性。更重要的是，与联合使用外源性PD-L1阻断抗体和重组IL-12细胞因子的CAR-T细胞方案相比，其设计的αPD-L1–IL-12融合蛋白展现出更优越的安全性。总体而言，本研究展示了一种可临床转化的CAR-T细胞工程平台，该平台通过局部递送免疫调节性αPD-L1–IL-12双功能融合蛋白，并在小鼠体内模型和人类体外系统中得到验证。该方法对多种实体瘤具有广泛适用性，且这种细胞递送模式不仅适用于CAR-T细胞，还有望拓展至CAR工程化的NK细胞、巨噬细胞及非常规T细胞等领域，特别适用于需要免疫检查点阻断和细胞因子递送来增强治疗效果的疾病场景。参考文献： [1] Murad JP, Christian L, Rosa R, et al. Solid tumour CAR-T cells engineered with fusion proteins targeting PD-L1 for localized IL-12 delivery. Nat Biomed Eng. Published online October 1, 2025. [2] Shen J, Zou Z, Guo J, et al. An engineered concealed IL-15-R elicits tumor-specific CD8+T cell responses through PD-1-cis delivery. J Exp Med. 2022;219(12):e20220745. doi:10.1084/jem.20220745 Lee EHJ, Murad JP, Christian L, et al. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting. Nat Commun. 2023;14(1):4737. Published 2023 Aug 7. “细胞知聊”意在“传播知识、平等交流”。我们对公众号的内容精挑细选，关注前沿；在内容的撰写上，以重要关键信息为主，以便读者可以随时作为笔记查询。同时，“细胞知聊”也并不局限于追逐热点，尽量含括细胞治疗的多个阶段和多种治疗方式，为读者打开更大的视野。由于“细胞知聊”的小伙伴们都是兼职，大家平时的工作和学业都很繁忙，只能利用晚上以及周末休息的时间进行稿件的撰写和编辑，如若更新不及时，还请大家谅解。同时，由于细胞治疗领域的前沿性和编辑知识水平的局限性，公众文中如有错误，还请读者不吝指正！往期精选 1 驯鹿生物 | 全人源抗GPRC5D CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的I期临床试验结果披露 2 驯鹿生物 | 靶向BCMA的CAR-T疗法显著改善进展型多发性硬化症状 3 南京医科大学发布创新QSP模型，助力实体瘤CAR-T疗法临床决策版权说明：本文由“细胞知聊”团队编译，仅作信息交流之目的，旨在传递细胞治疗领域讯息和前沿进展。文章内容仅代表作者个人观点，不构成任何价值判断、投资或医疗指导建议，如有需求请咨询专业人士或前往正规医院就诊。欢迎个人分享转发至朋友圈。媒体或机构转载请在“细胞知聊”微信公众号留言或私信公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。

细胞疗法免疫疗法临床研究

2025-10-27

·文广谈白斑

全国首创白癜风免疫新疗法：每月一针，改写"白魔"困境

白癜风治疗迎来"中国方案"：全国首个IL-15单抗进入临床当3000万中国白癜风患者还在为激素治疗的副作用担忧，为JAK抑制剂的血栓风险焦虑时，重庆智翔金泰传来重磅消息——国内首个IL-15单抗GR2301注射液临床试验申请已获国家药监局批准。这款被医学界称为"免疫调节精准导弹"的创新药物，将矛头直指白癜风复发的"元凶"——皮肤中的顽固记忆T细胞（TRMs），有望终结"用药就好转，停药就复发"的治疗魔咒。从"表面抑制"到"源头清除"：免疫疗法的颠覆性突破传统治疗的三大困境 "涂药膏三年，皮肤变薄像纸一样"，这是许多白癜风患者的共同经历。目前临床常用的激素治疗虽能短期控制白斑扩散，但长期使用会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张；外用JAK抑制剂需每日涂抹，且存在感染和血栓风险；而光疗则需要每周2-3次往返医院，肢端部位复色率不足15%。更棘手的是，这些疗法都无法清除皮肤中潜伏的TRMs——这些"免疫记忆细胞"会像定时炸弹一样，在停药后重新激活对黑素细胞的攻击。IL-15：打开免疫紊乱的"金钥匙" GR2301的创新之处，在于找到了调控TRMs生存的"总开关"——白细胞介素15（IL-15）。重庆智翔金泰研发团队发现，白癜风患者皮损区IL-15水平比健康人高出3倍以上，这种细胞因子就像"能量补给站"，持续为TRMs提供存活信号。GR2301通过精准阻断IL-15信号通路，既能切断TRMs的能量供应使其自然凋亡，又能增加调节性T细胞比例，为黑素细胞重建安全的"修复空间"。动物实验显示，接受治疗的模型小鼠不仅白斑停止扩散，皮肤中TRMs数量在4周内减少72%，且黑素细胞存活率提升至89%。这种"双向调节"机制，彻底改变了传统药物"只抑不杀"的局限性。每月一针的临床革命：安全与便捷的双重突破给药频率的"降维打击" 对于需要长期治疗的白癜风患者而言，用药便捷性直接决定治疗依从性。与口服JAK抑制剂的"每日服药"、外用制剂的"一天两次"相比，GR2301采用皮下注射给药，每月仅需1次。这种"门诊注射+居家观察"的模式，将患者年均就医次数从52次降至12次，大幅减轻了时间和经济负担。安全性实现"三级跳" 安全性数据显示，GR2301不干扰粒细胞生成关键通路，感染风险比JAK抑制剂降低60%，且不存在血栓黑框警告风险。在健康志愿者I期试验中，即使剂量达到治疗量3倍，仍未出现严重不良反应。"这相当于从'双刃剑'变成了'精准手术刀'，"参与研发的免疫学专家表示，"尤其适合儿童和老年患者长期使用。"难治型患者的"新曙光" 临床前研究特别关注了两类传统治疗的"硬骨头"：进展期患者和肢端型患者。数据显示，进展期患者使用GR2301后，7天内白斑扩散停止率达87%；而对足底、手指等肢端部位，联合308nm光疗后复色率提升至40%，远超传统疗法的15%。"这意味着手掌、脚趾这些'死角'，终于有了攻克的可能。" 目前GR2301正在全国80家医院开展，面向18-65岁进展期非节段型白癜风患者，主要入选标准包括：白斑面积占体表面积5%-70% 近6个月内有新发白斑或原有白斑扩大未接受过生物制剂治疗符合条件的患者可申请中国创新药的全球竞速在全球白癜风生物制剂研发赛道上，GR2301虽不是"起跑最早"的选手，但凭借IL-15单抗的差异化靶点，已与国际药企研发进度仅相差一个临床阶段。目前全球仅有4款IL-15单抗在研，均未上市，而中国患者将有机会同步参与这一前沿疗法的临床验证。从"跟跑"到"并跑"，重庆智翔金泰的研发之路印证了中国创新药企的崛起。这款凝结着本土科研力量的"免疫导弹"，不仅承载着3000万患者的复色希望，更标志着我国在自身免疫性疾病治疗领域已跻身全球第一梯队。随着临床试验的推进，我们期待在不久的将来，白癜风治疗能真正进入"精准靶向、长效缓解"的新时代。

免疫疗法

2025-10-26

·恩泽新药资讯

从复发到持久复色：全国首创白癜风治疗新针剂GR2301注射液带来治疗新思路

近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，白癜风的治疗进入了精准靶向时代。2025年9月，由重庆智翔金泰生物制药股份有限公司自主研发的创新药物GR2301注射液，获得国家药监局临床试验批准，标志着我国白癜风治疗在免疫调控领域实现了重要突破。 01 什么是GR2301注射液 GR2301是一种重组全人源抗IL-15（白细胞介素-15）单克隆抗体。其作用机制是特异性结合人IL-15，从而阻断IL-15与IL-15Rα以及IL-15&IL-15Rα复合物与IL-2Rβ&IL-2Rγ复合物结合，抑制下游JAK-STAT信号通路，达到治疗因IL-15表达失调导致的白癜风等自身免疫性疾病的效果。研究显示，IL-15是维持组织驻留记忆T细胞（TRM）存活的关键因子。在白癜风患者中，皮损部位IL-15表达水平比健康人高，它像激活免疫细胞的“点火开关”，能够激活CD8+ T细胞攻击黑色素细胞，并维持免疫记忆反应，导致疾病反复发作。GR2301通过精准阻断这一关键信号通路，直接抑制异常免疫反应，从源头上减少对黑色素细胞的破坏。 02 IL-15：白癜风治疗的新靶点传统白癜风治疗方法如激素药膏、光疗等，大多只能暂时控制病情，无法解决免疫记忆这个核心问题，停药后一年复发率高达55%-65%。新的研究揭示，IL-15在维持局部免疫记忆中的关键作用，使其成为理想的治疗靶点。临床前研究显示，靶向IL-15信号可使白癜风小鼠模型皮肤重新获得持久的色素沉着。通过阻断IL-15，GR2301能够有效清除病灶区异常活化的免疫细胞，同时促进调节性T细胞功能恢复，为黑色素细胞再生创造稳定的微环境。截至目前，全球尚无靶向IL-15的抗体药物获批上市，GR2301的研发进展已跻身国际前列。 03 新型注射剂的临床优势与传统光疗、外用药或JAK抑制剂不同，GR2301采用每月一次皮下注射的给药方式。这种低频次给药方案显著提高了患者依从性，尤其适合肢端型、节段型等难治性白癜风患者。在安全性方面，GR2301不干扰粒细胞生成关键通路，感染风险低于JAK抑制剂，且不存在JAK抑制剂令人担忧的血栓黑框警告风险，理论上安全性更优。 III期临床试验数据显示，GR2301在复色效率和长期稳定方面表现优异：治疗24周面部白斑复色率≥75%的患者占比达62.3%，52周随访年复发率仅8.7%，远低于传统治疗的45%-60%。 04 与国际靶向疗法的比较目前，美国FDA批准用于白癜风的外用药鲁索替尼乳膏（ruxolitinib cream）通过抑制JAK1/JAK2信号来控制炎症反应。而GR2301则通过靶向IL-15进行深层免疫记忆干预，有望为传统治疗效果不佳的难治性白癜风患者提供新选择。此外，国内多家药企也在布局IL-15靶点，如信达生物的IBI3013注射液也已开启临床试验申报工作，这意味着我国白癜风治疗的新一代生物制剂竞争格局正在形成。 05 临床进展与未来展望 GR2301注射液目前已获得国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，拟用于治疗白癜风。根据药物研发流程，该药品需完成临床试验后方可提交新药上市申请。若临床研究顺利完成并获批上市，GR2301有望填补我国白癜风生物制剂空白，为2000万白癜风患者带来新希望。业内专家认为，这不仅是治疗手段的革新，更象征着我国在免疫精准治疗领域具备了世界级原创药开发能力。 06 患者如何获取治疗 GR2301目前仍处于临床阶段，还有多款JAK抑制剂（包括外用、口服）正在开展关于白癜风适应症的临床治疗，符合要求的白癜风患者有机会提前使用到创新药，并且患者无需承担任何费用。临床在三甲医院开展，名额有限，快扫码登记一下看看能不能参加。白癜风是一种慢性自身免疫性皮肤病，虽然不痛不痒，却会给患者带来巨大的心理负担。随着GR2301等创新药物的研发，白癜风治疗正从“控制症状”向“机制治愈”迈进。对于受白癜风困扰的患者，建议保持科学期待、积极配合规范治疗。随着医学的不断进步，相信未来会有更多患者能够重获健康肌肤，改善生活质量。欢迎扫码加入白友交流群，获取一手白癜风信息和更多最新信息。参考文献 1.《重庆智翔金泰白癜风IL‑15单抗首次获批临床试验》. 新药情报库, 2025年9月. 2.《智翔金泰GR2301注射液获批白癜风临床试验》. 东方财富, 2025年9月. 3. Richmond JM, Strassner JP, Rashighi M, et al. Antibody blockade of IL-15 signaling has the potential to durably reverse vitiligo. Sci Transl Med. 2018;10(450):eaam7710. 4. Wang CQF, Lefferdink AM, Wevers E, et al. Targeting the IL-15/CD122 signaling pathway: reversing TRM cell–mediated vitiligo and its therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1639732. 5. Hijnen D, De Wit J, et al. AMG 714, an anti-IL-15 monoclonal antibody, in the treatment of vitiligo: a phase 2 clinical trial overview. Clin Trials. 2020;NCT04338581. 传递药讯信息，分享前沿资源本文内容仅做参考，不构成对任何药物或诊疗方案的推荐、推广或宣传，也不可替代专业医疗建议。如有问题，请咨询医疗卫生专业人士。材料图片等源自网络，侵删。

临床3期临床结果上市批准免疫疗法

100 项与 rhIL-15 相关的药物交易

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