OKI-219

目前JPM会议已有两天，整体没什么大的新闻，传闻比较大的两个收购还是没落地（艾伯维300亿收购RVMD，礼来150亿收购ABVX）。就先放一边聊一下其他的，等大会开完到时整体梳理下。 前几天，在其他平台看到一位博主分析一家医药公司。它主攻是乳腺癌新药研发，和之前提过的OLMA、CELC几家布局的赛道很相似。 乳腺癌作为女性高发疾病，治疗需求一直很强烈，市场空间自然不小。出于好奇，去简单查了查，还是发现一些值得关注的点。 先简单说一下背景。乳腺癌全球每年新发230多万例，其中HR+（激素受体阳性）、HER2-（HER2阴性）型占大头，大概70%。这些癌细胞像“贪婪的吃货”，靠PI3K/AKT/mTOR通路获取营养和能量。PIK3CA基因突变（编码PI3Kα亚型）是罪魁祸首，发生率36-40%，让通路超速运转，导致癌细胞疯狂增殖、存活，还可能转移。全球PIK3CA突变的晚期患者有25-40万，传统内分泌药（如他莫昔芬）用久了，癌细胞会“耍赖”耐药。这时，PI3K抑制剂就像“关电源”的高手，能堵住突变信号，帮内分泌药（如氟维司群）重振雄风，延长无进展生存期（PFS）。 靶点机制详解：为什么这些药能“精准打击”？ PI3K通路像细胞里的“信号灯塔”：正常时，它接收生长因子信号，激活AKT和mTOR，帮助细胞分裂、代谢。但PIK3CA突变后，灯塔“失控”，癌细胞不停“绿灯”通行，忽略“红灯”停下。突变常见类型有H1047R（占1/3）、E545K、E542K等，导致下游AKT磷酸化增强，mTOR活跃，癌细胞抗饿、抗死，还能诱导激素抵抗。 这些药物的机制都是抑制PI3Kα，但“聪明度”不同：Alpelisib 诺华的老将，α选择性抑制剂，50倍强于其他亚型。它直接堵住PI3Kα信号，减少AKT磷酸化，但对野生型（正常）PI3Kα也“下手重”，容易引起高血糖（因为正常PI3Kα管胰岛素信号）、皮疹、腹泻。口服，每天300mg，半衰期8-9小时，常和氟维司群联用。Inavolisib 罗氏的新宠，高选择性抑制突变PI3Kα，还能“降解”它，避免正常细胞受累。机制上，它维持通路抑制，减少野生型干扰，高血糖率低（26% 3/4级）。每天9mg口服，常三联（加帕博西尼+氟维司群），适合一线。Zovegalisib Relay的全变异体选择性抑制剂，覆盖多种PIK3CA突变（如H1047R、E545K），对野生型抑制少，安全性高。机制是别构位点结合，精准“关灯”，减少下游mTOR激活。口服，每天两次600mg，常和氟维司群联用，最新数据显示在ESR1突变或SERD预处理患者中也有效。OKI-219 Onkure的潜力股，专攻H1047R突变，80倍以上选择性于野生型，还能穿脑（对脑转移友好）。机制是别构结合突变型，抑制AKT磷酸化，促进肿瘤退行，几乎不碰正常PI3Kα，所以早期数据无高血糖。口服，每天两次，最高900mg，正测试和氟维司群、曲妥珠单抗等联用。 简单比喻：癌细胞是“电灯泡”，突变PI3K是“坏开关”。老药如Alpelisib砸整个电路板，新药如OKI-219和Zovegalisib只修坏开关，省电又安全。 临床试验数据对比：谁更有效，谁更温和？ 试验数据是硬指标，Alpelisib和Inavolisib已获批，Zovegalisib和OKI-219在1/3期。重点看mPFS（中位无进展生存期）、ORR（客观缓解率）、OS（总生存期），还有亚组如ESR1突变（常见耐药）、SERD预处理（已用氟维司群等）。 Alpelisib的SOLAR-1（3期，572人）：mPFS 11月 vs. 安慰剂5.7月，OS 39.3 vs. 31.4月。但高血糖37% 3/4级，停药率25%。 Inavolisib的INAVO120（3期，325人）：mPFS 15月 vs. 7.3月，OS 34 vs. 27月（HR 0.67）。最新OS数据降低死亡风险33%，延缓化疗约2年。亚组：ESR1突变类似获益。 Zovegalisib的ReDiscover（1/2期，118人+氟维司群臂，2025年10月截止）：mPFS 10.3月整体，11.4月2L。ORR 39%（可测量），47% 2L。亚组亮眼：ESR1突变ORR 60% vs. 无28.6%；SERD预处理ORR 43.8% vs. 无33.3%。mPFS在这些难治组也稳（ESR1突变8.8月，SERD预处理11.4月）。副作用低级为主，无严重高血糖。Phase 3 ReDiscover-2正招募。 OKI-219的PIKture-01（1期，~70人已剂量）：2024年底初步数据耐受佳，仅1级TRAEs，无高血糖/剂量限制毒性。单药和氟维司群臂成熟数据+三联（加曲妥珠单抗+图卡替尼，或利博西尼+氟维司群）初始数据预计2026 Q1。亚组待更新，但预临床在H1047R模型肿瘤缩小明显。 直观对比（基于2025-2026数据）： 药物 关键试验 mPFS（整体/2L） ORR（整体/亚组） OS（月） 常见副作用（3/4级） 亚组亮点（ESR1突变/SERD预处理） Alpelisib SOLAR-1 (3期) 11.0 / - 月 27% / - 39.3 高血糖37%、皮疹10% 一致获益，但毒性高 Inavolisib INAVO120 (3期) 15.0 / - 月 25% / ESR1类似 34.0 高血糖26% 减死亡风险33%，延缓化疗2年 Zovegalisib ReDiscover (1/2期) 10.3 / 11.4 月 39% / ESR1 60%、SERD 43.8% 待更新 低级为主，无严重高血糖 难治组mPFS稳，ORR高 OKI-219 PIKture-01 (1期) 待2026 Q1 待更新 / - 待更新 1级为主，无高血糖 H1047R专攻，脑转移潜力 从数据看，Inavolisib疗效顶尖，但Zovegalisib和OKI-219安全性更优，尤其亚组表现（ESR1突变患者耐药多）。Alpelisib虽先发，但副作用拉后腿。总体，新药强调“突变选择性”，减少野生型干扰，未来可能颠覆格局。 市场与公司：销量、潜力与催化剂 Alpelisib销量稳：2023约4.87亿美元，2024约5.9亿，2025约3.85亿。Inavolisib2024起步5000万美元，2025预计3亿，峰值预计23亿。 Onkure Therapeutics的OKI-219开发史：2020发现，2023 IND，2024入1期。2025年扩展三联，2026 Q1数据若亮眼，市值或翻倍到2-5亿，甚至10亿（参考Relay zovegalisib数据后估值涨）。 催化剂：2026上半年OKI-219 数据；中旬2期启动/伙伴合作；Zovegalisib 3期读出；Inavolisib OS更新/FDA扩展。 写在最后 乳腺癌治疗越来越精准，这些PI3K抑制剂让患者多了一种选择。Alpelisib和Inavolisib已成标杆，但OKI-219的高选择和安全性，或许会成为黑马。