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近日，阿斯利康宣布，其AKT抑制剂Truqap（capivasertib）在全人群或携带特定标志物改变的亚组患者的III期临床试验中，联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）均未达到总生存期（OS）的双重主要终点。
Capivasertib是一款FIC的AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。
此次这项研究为一项CAPItello-290 III期临床试验，旨在评估Truqap化疗组合在特定TNBC患者中的潜在一线治疗效果。研究共涉及923例患者，并且特别评估了两个主要终点：（1）整体患者的OS；（2）携带PIK3CA、AKT1或PTEN生物标志物变异的肿瘤患者亚组的OS改善情况。
值得注意的是，2023年11月，Truqap已被FDA批准治疗HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌。阿斯利康一直很看重该药。此次阿斯利康在其公告中并未提供具体数据，只透露Capivasertib化疗组合在总研究人群或携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突变的患者亚组中，均未能显著提高总生存期。
公司对此结果“感到失望”，但将继续在整个Truqap临床开发项目中进行深入研究。
AKT抑制剂前景几何？
AKT，又称磷酸激酶B（PKB），是PAM信号通路中的关键分子。PAM信号通路即磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，是细胞内重要的传导通路之一，发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。而处于PAM信号通路中心节点的AKT，更是目前抗肿瘤治疗的研究热点。
虽然AKT被誉为“宝藏靶点”，但是由于AKT抑制剂作用机制复杂，影响因素众多，其研发进展并不顺利。GSK、默沙东、礼来等均未尝试成功，目前只有阿斯利康的Truqap获批上市。那么国内这一领域研发进展如何？
根据公开资料，国内目前仅有8款AKT抑制剂进入临床阶段，南京正大天晴、海昶生物、来凯医药、恒瑞医药、珍宝岛等有布局。正大天晴的NTQ1062是一款 AKT 抑制剂，2023年9 月 ，据 CDE 显示，南京正大天晴递交的 NTQ1062片临床试验申请获得默示许可，联合氟维司群用于标准治疗失败的局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者的治疗。
海昶生物的HC0301是利用其自主研发的QTsomeTM核酸递送技术，成功将反义寡核苷酸Archexin包裹在脂质纳米颗粒内，进而研发出的一款新型AKT抑制剂。HC0301可特异性结合AKT mRNA，进而降低AKT蛋白表达，已获FDA批准进入临床II期。
来凯医药同样看好AKT抑制剂与氟维司群的联用价值。来凯医药旗下AKT抑制剂afuresertib已展现出了令人惊喜的Ib期研究成果。在afuresertib联合氟维司群在标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的研究中，afuresertib联合氟维司群对这类患者的PFS达到了7.3个月，与氟维司群单药历史数据相比，几乎翻了近一倍。在ORR上，afuresertib+氟维司群达到了30%。在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变亚组患者中，afuresertib+氟维司群的ORR和DCR分别达45.4%、82%，中位PFS为7.3个月。
恒瑞医药的HRS7415 主要通过抑制 AKT 影响底物蛋白磷酸化，调节下游信号通路，进而抑制细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。HRS7415 于2021 年 10 月首次获批临床，并于 2022 年 3 月首次启动临床，正在开展一项针对晚期恶性肿瘤 的I 期临床试验。
现阶段，AKT抑制剂赛道竞争并未形成焦灼之势，除Truqap获批上市外，其余均处于早期研究阶段，国内外差距不大。AKT抑制剂未来的研究方向主要在于提高激酶选择性、降低给药剂量、扩大治疗窗口。因此，探索高效和选择性更好的AKT抑制剂是未来的研究方向。
参考资料：
1、Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, et al. CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
2、Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer? Front Pharmacol. 2021 Apr 29;12:662232.
3、The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review). Int J Oncol. 2018 Dec; 53(6): 2319–2331.
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来源：CPHI制药在线
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