EA-1080

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明的非特异性慢性肠道炎症，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），常见症状为严重腹痛、腹泻、营养不良等。  IBD的确切病因尚不明确，但普遍认为是由遗传、环境、免疫系统和肠道微生物组之间复杂的相互作用引起的。根据美国CDC数据，当前全球约有600-800万IBD患者，且这一数字还在增长。而且IBD具有极高的复发率，大多患者在接受治疗后会出现复发或者耐药，目前IBD患者仍有着巨大的未满足临床需求。  近两年，各大药企针对炎症性肠病新药项目交易不断，加速布局新靶点、新机制药物，或将改变这一难治性疾病的治疗格局。  表1. 2023-2024年IBD领域交易汇总 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 默沙东 Prometheus 收购 TL1A抗体PRA023（临床Ⅲ期） 108亿美元 2023年4月 罗氏 Telavant 收购 TL1A抗体RVT-3101（临床Ⅱ期） 72.5亿美元 2023年10月 礼来 Morphic Holding 收购 口服α4β7抑制剂MORF-057（临床Ⅱ期） 32亿美元 2024年7月 礼来 DICE Therapeutics 收购 口服α4β7抑制剂（临床前） 24亿美元 2023年6月 阿斯利康 Quell Therapeutics 技术平台合作 Treg细胞疗法（临床前） 20.85亿美元 2023年6月 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 赛诺菲 Teva 许可交易 TL1A单抗TEV574（临床Ⅱ期） 15亿美元 2023年10月 艾伯维 OSE Immunotherapeutics 许可交易 CMKLR1单抗OSE-230（临床前） 7.13亿美元 2024年2月 安进 TScan Therapeutics 技术平台合作 TCR-T细胞疗法（临床前） 5.3亿美元 2023年5月 艾伯维 Celsius Therapeutics 收购 TREM1抗体CEL383（临床Ⅰ期） 2.5亿美元 2024年5月 艾伯维 Landos Biopharma 收购 口服NLRX1激动剂NX-13（临床Ⅱ期） 2.125亿美元 2024年3月 Genfit Celloram 许可交易 NLRP3抑制剂CLM022（临床前） 1.71亿美元 2023年7月 翰森制药 荃信生物 许可交易 IL-23单抗QX004N（临床Ⅱ期） 11.07亿人民币 2024年4月 Ensho Therapeutics 卫材 许可交易 NSHO-101/EA1080（临床Ⅰ期）NSHO-102（临床Ⅰ期） 未披露 2024年6月 资料来源：博药根据公开资料整理 TL1A 潜力新靶点，吸引众多MNC布局  从上表来看，TL1A是交易数量和交易金额最多的药物靶点，默沙东、罗氏、赛诺菲、艾伯维都看重了这一靶点。  TL1A，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一员，主要在免疫细胞中表达，通过与死亡受体3（DR3）的结合来转导下游信号参与免疫调节。  然而，TL1A/DR3信号系统的过表达会导致肠道黏膜炎症产生，促进慢性炎症、纤维化反应的发展和维持。肠道纤维化是慢性炎症的结果，也是IBD最常见的并发症之一。因此，实现抗炎、抗纤维化则很有可能有效抑制或逆转IBD的疾病进程。  表2. 2023-2024年TL1A抗体项目交易汇总 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 默沙东 Prometheus 收购 TL1A抗体PRA023（临床Ⅲ期） 108亿美元 2023年4月 罗氏 Telavant 收购 TL1A抗体RVT-3101（临床Ⅱ期） 72.5亿美元 2023年10月 赛诺菲 Teva 许可交易 TL1A抗体TEV574（临床Ⅱ期） 15亿美元 2023年10月 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 资料来源：博药根据公开资料整理 默沙东108亿美元巨额收购，成为该靶点进展最快选手。 2023年4月，默沙东斥资108亿美元收购Prometheus Biosciences，获得TL1A抗体PRA023。该药正在推进用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病和系统性硬化症相关间质性肺病，目前已经进入临床Ⅲ期研究阶段，默沙东更名为tulisokibart（MK-7240）。默沙东也因此一跃成为该靶点进展最快的选手。  罗氏72.5亿美元收购Telavant，为TL1A抗体赛道再添一把火。  2023年10月，罗氏以71亿美元，以及可能支付的1.5亿美元近期里程碑付款收购了Telavant，获得了TL1A抗体RVT-3101。目前该药处于Ⅱ期临床阶段，罗氏表示，公司将尽快开始对RVT-3101进行临床Ⅲ期试验。  赛诺菲、艾伯维相继引入TL1A抗体管线。  2023年10月，赛诺菲与Teva达成合作，15亿美元引进TL1A抗体TEV574。目前该药处于Ⅱ期临床阶段，赛诺菲将领导其Ⅲ期临床的开发。  2024年6月，艾伯维与明济生物达成合作，17.1亿美元引进TL1A抗体FG-M701。目前该药还在临床前开发阶段。  除了上述产品，目前在研TL1A药物还有辉瑞的p40/TL1A定向双特异性抗体PF-07261271，已进入临床Ⅰ期阶段。Spyre Therapeutics公司的TL1A抗体SPY002及TL1A + IL-23组合疗法SPY230、α4β7 + TL1A组合疗法SPY120也正在推进至临床研究。  表3. 全球在研TL1A靶向药物 名称 作用机制 研发企业 研发阶段 PRA023 TL1A单抗 默沙东 临床Ⅲ期 RVT-3101 TL1A单抗 罗氏 临床Ⅱ期 TEV574 TL1A单抗 赛诺菲/Teva 临床Ⅱ期 PF-07261271 p40/TL1A双抗 辉瑞 临床Ⅰ期 FG-M701 TL1A单抗 艾伯维/明济生物 临床前 SPY002 TL1A单抗 Spyre Therapeutics 临床前 SPY120 α4β7 + TL1A组合疗法 Spyre Therapeutics 临床前 SPY230 TL1A + IL-23组合疗法 Spyre Therapeutics 临床前 AMG-966 TNFα/TL1A双抗 艾伯维 已终止 资料来源：药智数据、博药根据公开资料整理 更多新药 待验证 面对IBD治疗的挑战，制药巨头们正在采取多种策略来开发新的治疗方法。除了TL1A之外，α4β7、CMKLR1、NLRX1、TREM1等靶标新药，以及新兴细胞疗法也是IBD项目交易的重要标的。 礼来瞄准口服α4β7抑制剂  α4β7 整合素是治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病的经过验证的靶点，武田的整合素α4β7抗体维多珠单抗（vedolizumab）于2014年获批上市，是欧美国际指南推荐的一线生物制剂。维多珠单抗曾在中重度溃疡性结肠炎适应症上头对头战胜自免药王修美乐，凭借其良好的临床数据，2023年销售额超过50亿美元。  但生物制剂需要通过注射给药，严重限制了可及性和可负担性。近年来，小分子口服α4β7抑制剂成为行业关注的焦点，有望替代抗体药物为患者和医生提供差异化选择。  2023年6月，礼来24亿美元收购DICE Therapeutics。DICE Therapeutics在研管线除了核心管线 IL-17口服抑制剂DC-806，还包括用于IBD治疗的口服α4β7抑制剂，目前还在临床前研究阶段。  2024年7月，礼来又以32亿美元收购Morphic Holding，其核心管线MORF-057是一种口服小分子α4β7整合素。MORF-057用于治疗溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）已进入临床Ⅱ期，Ⅱa中期试验数据疗效优异，且耐受性良好。Ⅱa中期试验数据显示，在35名中度至重度UC患者中，从基线到第12周患者的RHI评分显著降低6.4分（p=0.002），根据组织病理学测量临床缓解率为 25.7%；同时，耐受性良好，未观察到严重不良事件。  除了礼来，2024年6月，Ensho Therapeutics宣布从卫材引进小分子α4β7抑制剂，核心管线NSHO-101即将启动Ⅱ期临床研究。 艾伯维布局多个IBD新兴靶点药物  艾伯维在IBD领域的策略更为多元化。  仅2024年，艾伯维针对炎症性肠病就达成了4笔交易，获得了多个不同靶点的IBD在研新药，详情见下表。  表4. 2024年艾伯维在IBD领域的交易 买方/合作方 卖方/合作方 交易类型 IBD新药（研发阶段） 交易金额 日期 艾伯维 明济生物 许可交易 TL1A抗体FG-M701（临床前） 17.1亿美元 2024年6月 艾伯维 OSE Immunotherapeutics 许可交易 CMKLR1单抗OSE-230（临床前） 7.13亿美元 2024年2月 艾伯维 Celsius Therapeutics 收购 TREM1抗体CEL383（临床Ⅰ期） 2.5亿美元 2024年5月 艾伯维 Landos Biopharma 收购 口服NLRX1激动剂NX-13（临床Ⅱ期） 2.125亿美元 2024年3月 资料来源：博药根据公开资料整理 FG-M701是一款下一代的TL1A抗体，与第一代TL1A抗体相比，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，具备成为同类最佳的潜力。目前正处于临床前开发阶段。 OSE-230是一款潜在同类首创ChemR23（也称为CMKLR1）单抗。ChemR23是一种表达在免疫细胞亚型表面的A类GPCR蛋白，具有调节巨噬细胞和中性粒细胞功能的作用，有望为治疗慢性炎症疾病提供一种全新的机制。目前该药处于临床前开发阶段。 CEL383是一款潜在同类首创TREM1抗体。TREM1是IBD领域中一个已证实的关键致病基因，在炎症性单核细胞和中性粒细胞中均有表达。在临床前试验中，CEL383已证实能够抑制TREM1的信号传导，降低在炎症反应中起到关键作用的多种炎症介质的水平。目前，该药已完成针对IBD的Ⅰ期临床研究。 NX-13是一款口服NLRX1激动剂。NLRX1能够调节免疫代谢和炎症，可激活影响IBD发病的多种机制，NX-13具有双重作用机制（MOA），兼具抗炎和促进上皮修复功能。目前NX-13治疗UC的随机对照ⅡI期NEXUS临床试验正在美国和欧洲招募患者。  艾伯维在自身免疫疾病领域既有老药王修美乐（Humira），又有新星产品Skyrizi和Rinvoq，今年以来艾伯维在IBD领域紧密布局，不断开拓新靶点潜力新药，不仅巩固了其在自免领域的现有优势，也为未来的发展奠定了坚实的基础。 小结  IBD传统治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、氨基水杨酸等。近年来，生物制剂逐渐和靶向药逐渐成为主流，包括TNF-α单抗阿达木单抗、英夫利西单抗，IL-12抗体乌司奴单抗，α4β7抗体维得利珠单抗，JAK抑制剂乌帕替尼等，填补了部分对传统药物应答不足或不耐受的IBD患者的治疗空白。  目前，各大药企还在继续探索新靶点、新机制药物，以进一步提高IBD患者生活质量。  从研究进度来看，TL1A靶点进展最快，其中默沙东的TL1A抗体PRA023已进入临床Ⅲ期，罗氏的TL1A抗体RVT-3101和赛诺菲的TL1A抗体TEV574也已进入临床Ⅱ期。此外，礼来的口服α4β7抑制剂MORF-057也已进入临床Ⅱ期。艾伯维布局了多个新靶点药物，包括CMKLR1单抗OSE-230、TREM1抗体CEL383等，不过都还处于临床前或早期临床阶段，尚需时间验证其治疗潜力。  我们期待看到更多创新药物的问世，为患者带来更有效、更安全的治疗选择。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 游游 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

The New Jersey-based biotech has arrived with a portfolio of oral α4β7 integrin inhibitors from Tokyo-based EA Pharma. Ensho Therapeutics has emerged with an inflammatory disease therapy portfolio from Eisai’s GI subsidiary EA Pharma, including a phase 2-ready clinical program in ulcerative colitis (UC). The New Jersey-based biotech acquired a portfolio of oral α4β7 integrin inhibitors from Tokyo-based EA Pharma in a global licensing deal that was announced separately from the biotech’s unveiling. Ensho now has the right to develop, manufacture and commercialize the assets worldwide, excluding certain regions in Asia. Financial terms of the deal were not disclosed.   The heart of the licensing pact is NSHO-101—also known as EA1080—a lymphocyte homing integrin α4β7 inhibitor designed to treat inflammatory bowel disease (IBD). Currently, there aren’t any marketed orally delivered α4β7 inhibitors available for IBD, though the mechanism has been validated by Entyvio, an approved monoclonal antibody targeting α4β7 for UC and Crohn’s disease. Both conditions are included under the IBD umbrella. Ensho said it had nominated NSHO-101 as its lead asset based on results of a phase 1 clinical program, which demonstrated a favorable safety and pharmacokinetic profile. The early-stage trial had evaluated single and multiple ascending doses of NSHO-101 in 184 healthy male participants.    The biotech is planning a phase 2 study in UC for the asset, with an intended launch slated for the first half of next year. Ensho will conduct the studies in collaboration with EA Pharma and is on the line to pay the Eisai subsidiary an undisclosed amount if certain milestones are achieved, plus tiered royalties. “We are thrilled to acquire this portfolio of oral selective α4β7 integrin inhibitors derived from AJM300, an oral α4 inhibitor that has been approved in Japan for induction therapy in UC,” Ensho founder, president and CEO Neena Bitritto-Garg said in a June 27 release. “This, along with my history with Eisai and EA Pharma’s impeccable standards for continuous improvement in drug development, led me to found Ensho around this portfolio,” Bitritto-Garg added. “We believe NSHO-101 could be a transformational alternative therapy for patients who continue to suffer from IBD despite multiple lines of therapy.” Bitritto-Garg has clocked in previous work at Eisai, EA Pharma’s parent company, regarding business development and helping manage the company’s partnership with Biogen for early Alzheimer’s disease treatment Leqembi. The founder won’t hold the helm for long though, with Bittoo Kanwar, M.D., former chief medical officer of Telavant (acquired by Roche), set to take the top spot July 1. Starting the same day is Ensho Chief Scientific Officer Andy Whitney, Ph.D., who has spent time across Applied Molecular Transport, BridgeBio Pharma, Gilead and CGI Pharmaceuticals. Emily Weng, who has also worked at Roivant’s Telavant and Applied Molecular Transport, will join Ensho as chief data science officer. The biotech has also recruited Suzanne Vyvoda, also an alum of Telavant, Applied Molecular Transport and Gilead, as chief operating officer.