MK-2118

正如罗氏之于TIGIT靶点，如果我们要为STING药物的发展寻找“KOL”，GSK大概是其中没法忽略的一个。2018年11月，GSK在Nature发表的一项研究，揭示了非CDN STING分子以静脉注射的可能性。而在此之前，业界对于第一代STING产品的开发，由于受到CDN不稳定的特性影响，被限制在瘤内给药等局部方式。GSK的突破，很大程度上释放了STING药物的想象空间。凭借基于上述策略开发的GSK-3745417在2019年2月进入临床，GSK一度领跑细分赛道。资金和项目的涌动，证明了STING作为新型治疗靶点的崛起。灼识咨询预测，2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元，2024-2030年复合增长86%。而根据Citeline的数据，2020年全球STING药物管线超过50个，同比增长近30%。上至MNC，小到Biotech，围绕STING的交易量水涨船高。还是以GSK为例，2022年8月，这家巨头以最高14.6亿元的对价，从Mersana获得一款基于STING激动剂开发的ADC授权，彼时，该药甚至尚未启动临床研究。但现实不像业界预期的那样顺利，GSK却已显得意兴阑珊。11月披露的第三季度财报中，GSK砍掉了三条在研管线，其中之一就包括GSK-3745417。此前一天，合作方Mersana的XMT-2056刚被解除临床限制。照理说，重新开启研究有利于拿到选择权的GSK，但随着GSK-3745417的裁撤，这项ADC资产的去留也增添了更多不确定性。GSK颇为意味深长地说，它始终致力于通过专注在自己认为可以获得最佳回报的领域，来加强其管线。多年未能成药获批的STING，或许并未落在这个范围里。其实不只是GSK，越来越多早期扎入STING空白市场的先行者们纷纷收缩了投资圈。从Aduro到诺华、默沙东、BMS，不一而足的药企宣布叫停相关管线开发。尽管仍不乏探索者，但这些撤退动作是否意味着STING的市场被高估？而如果想要实现商业化的成功，药企们又需要做对什么？1先驱的“大败局”尽管STING激动剂在临床前研究中作为单药、辅助疗法显示出优效前景，但将之转化落地时，STING新药研发仍“步履蹒跚”。10月31日，Mersana透露，FDA取消了对XMT-2056用于治疗表达HER-2的晚期或复发性实体瘤患者的I期临床。这款ADC以STING激动剂为载荷，被认为是有望拓宽治疗窗口，改变ADC的竞争格局的重磅产品之一。然而，早前的3月，XMT-2056因临床受试者发生严重不良反应，先后被Mersana跟FDA叫停。Mersana对于患者死亡原因的讳莫如深，但从公开资料推测，一些从业者认为，这可能是由于XMT-2056的载荷疏水性过强，Mersana不得不选择不稳定的连接子以提高药效，这种取舍，却导致载荷还未到达肿瘤细胞内就开始过多释放，引起全身炎症因子风暴的。值得注意的是，XMT-2056所基于的STING激动剂（XMT-1616），可以说上GSK-3745417的翻版。比对二者的化学结构式，会发现重合度颇高——实在很难不让人对XMT-2056是定向授权给GSK的说法浮想联翩。风险在于，该组合的尝试，基本等同于将XMT-2056与GSK-3745417的走向捆绑。而有目共睹，自从进入I期临床以来，GSK-3745417一直未取得实质性进展。在11月1日更新的第三季度财报中，GSK先行挥刀，砍掉了这项曾开创历史的资产。按照目前的形势看，GSK有不小概率会放弃XMT-2056的选择权。这意味着，关于2022年8月达成的合作，只投入了1亿美元的沉默成本。对于家大业大的GSK，这点钱自然不算什么，但放在STING激动剂领域，该动作的分量就不言而喻了。“绊倒”在STING上的制药公司，不止GSK。2020年被Chinook收购的Aduro，曾推出首款进入临床阶段的STING激动剂ADU-S100，并吸引了诺华的青睐，后者于2015年斥资7.5亿美元引进ADU-S100，用于跟自家产品进行联合治疗的探索。可惜，ADU-S100与spartalizumab的组合在I期临床只产生9%的应答率，ADU-S100与Yervoy的组合在PD-1耐药的恶性黑色素瘤中也只有7%的应答率。诺华随后放弃了对ADU-S100的更多开发，而Aduro的股价也一蹶不振。在联合治疗上做出尝试的，还有默沙东。虽然它取得了不错的成绩，但MK-1454单药治疗不尽人意的初步数据，削弱了默沙东这款STING激动剂的前景。2月，BMS发布的财报显示，在早期研发方面，它削减了6项肿瘤资产，其中也涉及STING激动剂BMS-986301。2STING的AB面STING——干扰素基因刺激因子——的首次报道，源于2008年，迈阿密大学医学院教授Glen N. Barber开展的一项病毒感染天然免疫研究。随着机制的进一步阐明，业界认识到STING在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用，并参与机体的多个免疫环节。这对免疫检查点抑制剂（ICI）不敏感的患者，无疑是个好消息。据悉，仅有10-35%的癌症患者在临床中取得积极进展，临床亟需简洁又靠谱的免疫药物。STING的出现，不仅可以“加速”癌细胞内T细胞启动和激活，还可以同时激活ICI，如PD-L1和IDO。STING备受看好的原因部分在此，通过瞄准该靶点，研究人员希望提高ICI的临床疗效。为此，目前业界已经做了诸多类型的尝试。除了前述提及的一代产品（CDN小分子），STING靶点成药的可能还包括非CDN分子、ADC、小分子联合载体，以及工程菌。其中，由于CDN是STING的天然配体，加之cGAS-STING的分子机制阐述逐渐明晰，CDN已成为企业开发的聚焦点。CDN在治疗性疫苗佐剂、免疫治疗剂方面的潜力巨大，但与此同时，缺点也显而易见——体内的PDE会将之快速水解，以及胞浆递送与所有人类STING亚型适配问题，都会限制其能力。以Aduro的ADU-S100和默沙东的MK-1454为例，它们都只能做瘤内注射，抑瘤效果并不理想。更大的不确定性在于STING“过犹不及”的激动性。形象地说，STING激动剂就像一个弹力有限的橡皮筋，施力会使其积蓄更多弹性动能，而一旦拉力过大，橡皮筋则会断裂。已有研究发现，长期暴露于高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡，而低剂量的STING激动剂可引发强健的T细胞反应，并与免疫检查点抑制剂协同作用。因此，为避免该情况发生，研究中，应格外注意STING激动剂的剂量与给药时间。宽泛的层面上，人类STING基因分布毫无规律可循，异质性和偏倚的分布，对STING激动剂开发也一道是很难跨过的障碍。另外，STING并非“坏靶基因”，其在许多细胞类型中广泛表达。如若全身给药，可能会无差别地、系统性地激活STING，引发细胞因子风暴。总体而言，STING通路无疑为癌症患者的免疫治疗提供了一种新思路。而面对众多技术壁垒，对制药企业来说，是机遇也是挑战。如何制衡STING的AB面，是掌握赛道商机的关键所在。3突破何以可能？需要承认，STING尚未解决的问题还有很多，未来成药性也扑朔迷离，但更广阔市场吸引下，仍不乏摩拳擦掌的“猎药者”。现阶段，大部分STING在研管线尚处早期开发阶段，少数进入II期/I期临床研究。一部分企业选择关注STING激动剂的技术路线、系统给药与递送技术，以提升药物治疗窗口，突出核心竞争力。默沙东经历MK-1454的单药失败后，仍然看好这一靶点，开发了非CDN STING激动剂MSA-2，并在小鼠肿瘤模型上实现了突破：单独使用MSA-2（口服）已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到了一定的效果，MSA-2与PD-1抗体连用，更实现了100%的生存率。而卫材正进行I/Ib期临床的E7766，是一种大环桥联STING激动剂。在肝脏肿瘤小鼠模型中，该要可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发；Scripps研究所的非CDN小分子STING激动剂SR-717；Synlogic表达dacA蛋白的大肠杆菌SYNB1891；允许全身性静脉给药TAK-676，是武田新型合成STING激动剂，目前在美国开展3项I期临床。值得一提的是NBTXR-3，由Nanobiotix开发的注射用氧化铪纳米颗粒水性悬浮液，通过一次性肿瘤内注射给药并通过放射疗法激活，在肿瘤内储存高能量，进而触发DNA损伤和细胞破坏来杀死肿瘤细胞。7月，强生与Nanobiotix达成合作协议，以超18亿美元的总额，重金押注NBTXR-3。联拓药业于2020年引进了NBXTR-3的大中华区、新加坡、韩国、泰国等国家的权益。根据10月6日OncLive公布的NBTXR-3治疗头颈部鳞状细胞癌患者的I期数据，该药表现出了良好的疗效和安全性。除以上提到的差异路线，与PD-1/(L)1联合疗法，是最便捷提升实力的方式之一。默沙东MK-1454正转向联合pembrolizumab，用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。数据表明，该组合产生了令人鼓舞的疗效。无独有偶，SNX281联合PD-1研究中，在MC38、CT26和B16-F10等肿瘤模型中均显示出显著疗效。此外，TAK-676、MK-2118也在I期试验中评估与PD-1联用疗效。部分行业人员认为，STING主战场在更广阔的领域。当前STING药物竞争主要集中在肿瘤领域，但接二连三的临床研究折戟，也提醒药企转换视线。近年来，相关基础研究密集发布，STING凭借免疫领域的核心地位，已被证实与多种疾病的发生发展密切相关。8月3日，一篇非肿瘤向的STING文章登刊Science，该研究在结构分析的基础上，发现人类STING的激活可以诱导高尔基体氢离子外流，从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。也有案例指示，在心血管疾病、自身免疫性疾病等治疗中，STING展现出巨大潜力。但总体而言，靶向STING疗法的开发都尚处于早期阶段。随着研究的深入展开，希望STING靶向疗法能多点开花，收获更多的进展和突破，为医药界带来更多惊喜。参考文献：1.GSK loses its STING as part of phase 1 cleanout；fiercebiotech2.Aduro stung as Novartis drops work on STING drug；fiercebiotech3.ESMO18: Merck’s STING agonist lacks bite on its own；fiercebiotech4.Study finds a surprising new role for a major immune regulator；medicalxpress5.STING丨先天免疫新靶点的抗癌之路；网易6.新型STING激动剂研发进展一览；智慧芽新药科讯7.研报8.STING蓄势待发，数十亿美元市场，谁将分得第一块蛋糕；药时代