更新于：2024-11-15

Bucladesine Sodium

布拉地新钠

更新于：2024-11-15

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

3',5'-cyclic AMP dibutyrate、Bucladesine、Bucladesine sodium (JAN)

+ [16]

靶点

cGMP-PDE

作用机制

cGMP-PDE抑制剂(cGMP-磷酸二酯酶抑制剂)

治疗领域

心血管疾病皮肤和肌肉骨骼疾病

在研适应症

压疮心室功能不全

非在研适应症-

原研机构

Alfresa Pharma Corp.

在研机构

Alfresa Pharma Corp.Nipro Pharma Corp.

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1984-07-24),

心室功能不全

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构

分子式C18H24N5NaO8P

InChIKeyWAOODRHZYQRSDS-JBVYASIDSA-N

CAS号16980-89-5

关联

项与布拉地新钠相关的临床试验

JPRN-jRCT2041210065 / Recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Multi-Institutional Study of Bucladesine in Patients with Severe Methylmalonic Acidemia - McAMP

开始日期2022-03-10

申办/合作机构-

CTR20233188 / Not yet recruitingN/A

评价注射用二丁酰环磷腺苷钠在中国成年健康受试者中的一项单中心、随机、开放条件下单次给药、两制剂、两周期交叉的生物等效性研究

主要研究目的：考察单次静脉泵入300mg受试制剂注射用二丁酰环磷腺苷钠和参比制剂注射用二丁酰环磷腺苷钠在中国成年健康受试者体内的药代动力学特征，初步评估两种制剂的生物等效性。次要研究目的：评价单次静脉泵入300mg受试制剂和参比制剂在中国成年健康受试者中的安全性。

开始日期-

申办/合作机构

湖南尔康制药股份有限公司

100 项与布拉地新钠相关的临床结果

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100 项与布拉地新钠相关的转化医学

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100 项与布拉地新钠相关的专利（医药）

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5,973

项与布拉地新钠相关的文献（医药）

2025-01-01·MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY

FSH increases lipid droplet content by regulating the expression of genes related to lipid storage in Rat Sertoli cells

Article

作者: Dasso, Marina Ercilia ; Riera, Maria Fernanda ; Meroni, Silvina Beatriz ; Centola, Cecilia Lucia ; Galardo, Maria Noel

Sertoli cells (SCs) are essential for appropriate spermatogenesis. From a metabolic standpoint, they catabolize glucose and provide germ cells with lactate, which is their main energy source. SCs also oxidize fatty acids (FAs), which are stored as triacylglycerides (TAGs) within lipid droplets (LDs), to fulfill their own energy requirements. On the other hand, it has been demonstrated that FSH regulates some of SCs functions, but little is known about its effect on lipid metabolism. In the present study, we aimed to analyze FSH-mediated regulation of (1) lipid storage in LDs and (2) the expression of genes involved in FAs activation and TAG synthesis and storage in SCs. SCs obtained from 20-day-old rats were cultured for different incubation periods with FSH (100 ng/ml). It was observed that FSH increased LD content and TAG levels in SCs. There were also increments in the expression of Plin1, Fabp5, Acsl1, Acsl4, Gpat3, and Dgat1, which suggests that these proteins may mediate the increase in TAGs and LDs elicited by FSH. Regarding the signaling involved in FSH actions, it was observed that dbcAMP increased LD, and H89, a PKA inhibitor, inhibited FSH stimulus. Also, dbcAMP increased Plin2, Fabp5, Acsl1, Acsl4, and Dgat1 mRNA levels, confirming a role of the cAMP/PKA pathway in the regulation of lipid storage in SCs. Altogether, these results suggest that FSH, via the cAMP/PKA pathway, regulates lipid storage in SCs ensuring the availability of substrates to satisfy their energy requirements.

2024-12-01·BIOTECHNOLOGY LETTERS

Enhanced hypoxanthine utilization for cAMP salvage synthesis efficiently by Arthrobacter sp. CCTCC 2013431 via xanthine oxidase inhibition

Article

作者: Li, Linbo ; Chen, Baofeng ; Li, Zhigang ; Li, Chang ; Tan, Hai ; Zhang, Zhonghua

When hypoxanthine was utilized as the activator for the salvage pathway in cAMP synthesis, xanthine oxidase would generate in quantity leading to low hypoxanthine conversion ratios and cell viability. To enhance cAMP salvage synthesis, fermentations with citrate/luteolin and hypoxanthine coupling added were conducted in a 7 L bioreactor and then multiple physiological indicators of fermentation with luteolin addition were assayed. Due to hypoxanthine feeding, cAMP productivity reached 0.066 g/(L·h) with 43.5% higher than control, however, cAMP synthesis, cell growth and glucose uptake all ceased at 50 h which was shortened by 22 h in comparison to control. The addition of citrate resulted in the cessation of fermentation at 61 h, on the contrary, owing to luteolin addition, cAMP fermentation performance was enhanced significantly during the whole fermentation period (72 h) with higher hypoxanthine conversion ratios and cAMP contents when compared with citrate and only hypoxanthine added batches. Multiple physiological indicators revealed that luteolin inhibited xanthine oxidase activity reducing hypoxanthine decomposition and ROS generation. ATP/AMP, NADH/NAD⁺ and NADPH/NADP⁺ were significantly increased especially at the late phase. Moreover, HPRT, PUP expression contents and corresponding gene transcription levels were also elevated. Luteolin could inhibit xanthine oxidase activity and further decrease hypoxanthine decomposition and ROS generation leading to higher hypoxanthine conversion and less cell damage for cAMP salvage synthesis efficiently.

2024-11-02·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Tissue nano-transfection of antimicrobial genes drives bacterial biofilm killing in wounds and is potentially mediated by extracellular vesicles.

Article

作者: Gallego-Perez, Daniel ; Deng, Binbin ; Jaramillo-Garrido, Shara ; Rincon-Benavides, Maria Angelica ; Topsakal, Hatice Nur Halipci ; Cuellar-Gaviria, Tatiana Z ; Rana, Pranav S J B ; Nguyen, Kim Truc ; Rima, Xilal Y ; Higuita-Castro, Natalia ; Vasquez-Martinez, Carlos A ; Combita-Heredia, Orlando ; Salazar-Puerta, Ana Isabel ; Reategui, Eduardo ; Kordowski, Mia ; McComb, David W ; Wozniak, Daniel ; Dathathreya, Kavya

The emergence of bacteria that are resistant to antibiotics is on track to become a major global health crisis. Therefore, there is an urgent need for new treatment options. Here, we studied the implementation of tissue-nanotransfection (TNT) to treat Staphylococcus aureus-infected wounds by delivering gene cargos that boost the levels of naturally produced antimicrobial peptides. The Cathelicidin Antimicrobial Peptide gene (CAMP), which produces the antimicrobial peptide LL-37, was used as model gene cargo. In vitro evaluation showed successful transfection and an increase in the transcription and translation of CAMP-coding plasmid in mouse primary epithelial cells. Moreover, we found that the extracellular vesicles (EVs) derived from the transfected cells (in vitro and in vivo) carried significantly higher concentrations of CAMP transcripts and LL-37 peptide compared to control EVs, possibly mediating the trafficking of the antimicrobial contents to other neighboring cells. The TNT platform was then used in vivo on an excisional wound model in mice to nanotransfect the CAMP-coding plasmid on the edge of infected wounds. After 4 days of daily treatment, we observed a significant decrease in the bacterial load in the CAMP-treated group compared to the sham group. Moreover, histological analysis and bacterial load quantification also revealed that TNT of CAMP on S. aureus-infected wounds was effective in treating biofilm progression by reducing the bacterial load. Lastly, we observed a significant increase in macrophage recruitment to the infected tissue, a robust increase in vascularization, as well as and an increased expression of IL10 and Fli1. Our results demonstrate that TNT-based delivery of gene cargos coding for antimicrobial compounds to the wound is a promising approach for combating biofilm infections in wounds.

项与布拉地新钠相关的新闻（医药）

2024-03-19

·生物探索

Cell | 王一国/张惠杰发现调控胆固醇稳态的新激素

引言肠道中胆固醇吸收和肝脏中从头胆固醇合成之间的相互协调对于维持胆固醇稳态至关重要，但控制这些过程的相反调节机制仍然知之甚少。2024年3月18日，清华大学王一国及南方医科大学张惠杰共同通讯在Cell 在线发表题为“A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism”的研究论文，该研究确定了一种激素胆碱，它能够抑制肝脏中的胆固醇合成，从而降低循环胆固醇水平。胆甾素是由一种功能未知的基因编码的(在人类中是C7orf50;3110082I17Rik小鼠)。它是肠道对胆固醇吸收的反应，并与孤儿G蛋白偶联受体GPR146结合，通过抑制PKA信号传导，从而抑制肝脏中srebp2控制的胆固醇合成，发挥拮抗下游作用。因此，研究结果表明，胆固醇-GPR146轴介导肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。这种被发现的激素，胆固醇素，有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。胆固醇稳态由多种组织协调，以维持膳食胆固醇吸收、重新合成和胆道清除和排泄之间的平衡。血液中胆固醇水平升高，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，有助于动脉粥样硬化的发展，被认为是心血管疾病(CVD)的重要危险因素。膳食胆固醇和胆道胆固醇均由肠细胞顶端表面的Niemann-Pick型C1样1 (NPC1L1)蛋白吸收。随后，被吸收的胆固醇被包装成乳糜微粒，释放到淋巴管中，并最终进入循环。携带的甘油三酯(TGs)被外周组织水解和吸收，乳糜微粒残留物被肝脏吸收，肝脏是胆固醇合成的主要部位。肝脏中内源性合成和外源性获得的胆固醇都以载脂蛋白B (APOB)的形式分泌到血液中，其中含有非常低密度脂蛋白(VLDLs)，循环中的VLDLs进一步代谢为低密度脂蛋白。LDL颗粒通过LDL受体(LDLRs)从血浆中清除。外周组织中过量的胆固醇可以以含有apoa1的高密度脂蛋白(HDLs)的形式被运输回肝脏。此外，肝脏中多余的胆固醇通过胆汁分泌以游离胆固醇或胆汁酸(BAs)的形式排出。从头合成胆固醇是一个消耗能量的过程，在一系列酶的控制下，乙酰辅酶A (CoA)生成胆固醇。其中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)是限速酶，其活性在转录和转录后水平均受控制。SREBP2是调控HMGCR及其他参与胆固醇合成和摄取的基因表达的主转录因子。胆固醇的生物合成和摄取是通过一种感知细胞胆固醇水平的负反馈机制严格调节的。当细胞缺乏胆固醇时，SREBP2 及其护送蛋白 SREBP 裂解激活蛋白（SCAP）在外壳蛋白复合物II（COPII）囊泡中从内质网（ER）转运到高尔基体。在高尔基体中，SREBP2被位点1和位点2蛋白酶依次切割。SREBP2的N端结构域被这种切割释放，进入细胞核，在那里它作为转录因子增强参与胆固醇合成和摄取的基因的表达。相反，当细胞胆固醇水平升高时，胆固醇分子与SCAP结合，触发其与胰岛素诱导基因(INSIG)的相互作用。这种相互作用将SREBP保留在内质网中，并阻止随后SREBP的激活和参与胆固醇代谢的基因的表达。这一机制有助于维持胆固醇稳态。尽管胆固醇水平对胆固醇稳态的调节已经被很好地理解，但对胆固醇以外的其他信号如何影响胆固醇合成的理解仍然有限。模式图（Credit: Cell）该研究发现了一种肠道分泌激素胆固醇素，并提出了几条证据来支持胆固醇素-GPR146轴对高胆固醇血症和动脉粥样硬化的保护作用。研究发现，在NPC1L1的促进下，胆固醇在肠细胞中的吸收触发胆固醇素的分泌。随后，胆固醇素与GPR146结合，导致cAMP/PKA-ERK1/2信号级联被抑制，srebp2控制的肝脏胆固醇合成下调。该研究为肠道和肝脏在胆固醇代谢中复杂的相互作用提供了有价值的见解，胆固醇-GPR146轴介导。原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-5责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

孤儿药

2023-12-01

·药渡Daily

2000万特应性皮炎患者殷切期盼的曙光何时来临？

近日，先声药业与康乃德生物就创新药IL-4Rα单抗Rademikibart订立独家许可与合作协议一事引起市场较大关注。关注点上，除了老牌药企与新兴Biotech的又一典型合作案例之外，IL-4R靶点和特应性皮炎这两个标签也是引起关注的重大因素。毕竟针对特应性皮炎，到目前为止，市场还极度未被满足。不过，乐观的局面正在快速形成，相信不久的将来，对特应性皮炎患者来说，将迎来诸多振奋人心的曙光。巨大的需求未被满足特应性皮炎（AD）是临床上常见的慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，发病机制主要为遗传、环境、免疫及氧化应激等，常自婴幼儿期起病，病情易持续及反复，严重影响患者生活质量。关于特应性皮炎的确切病因和发病机制尚不明确，目前普遍认为与多种因素的综合作用有关，包括遗传因素、免疫失调、环境因素、感染、精神因素等有关。遗传因素被认为是特应性皮炎致病的最强风险因素，众多研究显示，父母患特应性皮炎的子女发病率较高。与其相关致病基因主要有皮肤屏障、固有免疫反应及特异性免疫反应相关基因，功能丧失的丝聚蛋白基因突变早期被认为是主要诱发风险因素。特应性皮炎发病机制来源：安信证券研报从免疫学机制上看，特应性皮炎涉及的主要免疫反应为Th1/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。在特应性皮炎急性期，以Th2型占优势，活化的Th2细胞通过释放白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等细胞因子诱导B细胞产生免疫球蛋白E（IgE），使IgE水平增高；产生的IL-5细胞因子延长嗜酸粒细胞生存时间，引起系统嗜酸性粒细胞的升高，加重皮肤局部炎症反应。IL-4和IL-13可下调角质形成细胞（KCs）中丝状蛋白的表达，加剧表皮屏障功能障碍；也可放大致痒性细胞因子IL-31介导的感觉神经信号，在炎症过程中起着关键作用。在特应性皮炎慢性期，以Thl型占优势，Thl细胞产生干扰素γ（IFN-γ）、TNF-β、IL-2、IL-12、IL-18等细胞因子参与细胞介导的炎症反应。特应性皮炎慢性期迁延不愈还可能与IL-12和IFN-γ表达增加、IFN-γ诱导KCs的凋亡有关。据统计，中国一般人群的特应性皮炎患病率为7.8%，未来我国特应性皮炎的患病率可能以0.6%的速度逐年增长，数量由2016年的2114万人增长到2020年的2182万人，预计2030年将达到2210万人。中国按疾病严重性划分的特应性皮炎患病人数（单位：百万人）来源：安信证券研报但是在特应性皮炎的治疗方案上，目前仍然以局部外用糖皮质激素，口服糖皮质激素和免疫抑制剂为主，缺乏有效且安全的手段。2020年6月，IL-4R抗体药物度普利尤单抗在国内上市，疗效显著，但价格较高，渗透率较低，特应性皮炎的治疗到目前为止，仍存在巨大的临床需求。竞速开启度普利尤单抗（Dupilumab，商品名Dupixent）由赛诺菲和再生元共同研发，2017年，美国FDA批准了度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的成年患者，这是美国FDA批准的首个抗IL-4Rα单抗，也是首个用于治疗中重度特应性皮炎的生物制品。作为唯一一款获批上市的IL-4Rα全人源单抗，度普利尤单抗上市首年即实现销售额2.51亿美元。此后，度普利尤单抗又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症，2022年全年实现销售82.93亿欧元，同比增长58%，2023上半年销售48.78亿欧元，增长36.4%，跻身全球畅销药TOP10排行榜中。2020年6月，度普利尤单抗被国家药监局批准用于治疗成人中重度特应性皮炎，是新版医保目录中唯一一个治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。根据药渡数据，2022年，度普利尤单抗在国内的销售额达8.13亿元，同比增长1.55倍。度普利尤单抗在国内的销售趋势来源：药渡数据上文提到，特应性皮炎涉及的主要免疫反应为Th1/Th2平衡失调引起细胞因子的分泌异常。Th2主要通过分泌细胞因子IL-4（白细胞介素-4）、IL-5、IL-9和IL-13发挥作用。其中L-4是发挥关键作用的细胞因子：它可以诱导产生更多细胞因子，启动2型炎症反应。此外，IL-4和IL-13还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导B细胞中免疫球蛋白M（IgM）同种型转换为免疫球蛋白E（IgE）以启动炎症信号通路。总之IL-4和IL-13是2型免疫反应的重要调节因子，如果能阻断这一通路，就能抑制过强的免疫反应。IL-4Rα为IL-4和IL-13共用的一个受体亚基。抗IL-4Rα单抗通过靶向IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13与受体结合，达到同时抑制IL-4/IL-13通路信号传导的目的，实现“双靶点”的创新作用机制。IL-4 Rα的生物学功能来源：参考资料3因此，特应性皮炎也成了多款IL-4R单抗研发的首选适应症。国内方面，康诺亚的IL-4R单抗Stapokebart（CM310）目前特应性皮炎适应症已处于临床III期；本文开头提到的康乃德的Rademikibart（CBP-201）、三生国健的SSGJ-611、智翔金泰的GR1802、康方生物的曼多奇单抗、麦济生物的Comekibart、荃信生物的QX005N、恒瑞医药的SHR-1819、正大天晴的TQH2722等IL-4R单抗也已先后进入临床II期。今年以来国产IL-4R研发进展不断，2023年10月康诺亚发布了Stapokibart针对特应性皮炎的III期临床数据，2023年8月和11月，三生国健和康乃德先后发布了SSGJ-611和Rademikibart针对特应性皮炎的II期数据。国内IL-4R单抗治疗特应性皮炎在研管线来源：民生证券研报除了针对IL-4R靶点外，在特应性皮炎的治疗上还有多种创新疗法，并且都已取得不错的进展和疗效反馈。多条技术路线并进全球范围内，目前针对中重度特应性皮炎的创新治疗药物除了IL-4R单抗之外，还有JAK抑制剂、PDE-4抑制剂等，治疗效果显著。JAK抑制剂作用机制JAK是细胞质酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。在炎症发生时，JAK被过度激活，细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAK发生聚集，临近的JAK互相磷酸化而被激活，反过来促进疾病进展。JAK抑制剂通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。PDE4抑制剂作用机制PDE4是磷酸二酯酶家族重要成员之一，能够选择性的水解环磷酸腺苷（cAMP），主要分布于各种炎性细胞内，包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。PDE4抑制剂使PDE水平下降，cAMP升高，激活蛋白激酶A，抑制NFκB和NF-AT通路，抑制促炎细胞因子产生，可参与调节多种免疫细胞介导的炎症反应。其具有明显抗炎、抗过敏、抗血小板活化作用，用于治疗哮喘、慢阻肺、抑郁症、银屑病等多种疾病，被认为是作用于细胞内靶点的新抗炎药。特应性皮炎相关治疗药物作用机制来源：安信证券研报国内市场上，针对中重度特应性皮炎已有上文提到的IL-4R单抗度普利尤单抗以及JAK抑制剂乌帕替尼、阿布昔替尼，PDE4抑制剂克立硼罗软膏获批上市。治疗特应性皮炎适应症的在研JAK抑制剂包括了恒瑞医药的艾玛昔替尼（已申报上市）、泽璟制药的杰克替尼（III期）以及威凯尔的VC005、长森药业的LW402、凌科药业的LNK01001等。恒瑞医药的艾玛昔替尼在III期临床中研究达到了预设的共同主要终点和所有关键次要终点，有望成为国产首款获批的JAK抑制剂，临床数据显示：16周时接受口服一天一次8mg或4mg艾玛昔替尼片单一疗法的12岁及以上中重度特应性皮炎患者达到IGA 0/1应答及EASI 75应答的比例显著高于安慰剂组；在皮肤瘙痒方面，艾玛昔替尼最快可在用药2天后起效，治疗1周至16周，艾玛昔替尼8mg和4mg组最严重瘙痒数字评分改善≥4分的受试者比例均显著高于安慰剂组。国内JAK抑制剂治疗特应性皮炎在研管线来源：安信证券研报治疗特应性皮炎适应症的在研PDE4抑制剂包括大冢制药的OPA-15406软膏（III期）、中昊药业/天济药业的本维莫德乳膏（III期）、合肥医工的HY-072808软膏（II期）等。国内PDE4抑制剂治疗特应性皮炎在研管线来源：安信证券研报结语多项临床研究表明，JAK抑制剂相对IL-4R单抗治疗中重度特应性皮炎效率更高、速度更快，但长期用药情景下使用IL-4R单抗安全性可能更好；此外，在针对轻中度特应性皮炎的治疗中PDE4抑制剂克立硼罗软膏显示出良好的疗效，可以说，在治疗特应性皮炎的前景上，已经展现出非常乐观的局面。而且这一局面将很快就能到来，目前只需静待花开。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料各大上市公司官网、公告、年报等安信证券、民生证券研报等《从百亿欧元到市值腰斩，IL-4Rα单抗药物研发的冰与火之歌》，美柏医健，2022-04-22《新药接连！艾玛昔替尼、盐酸杰克替尼等国产JAK抑制剂助力特应性皮炎》，伊顿健康，2023-07-27

细胞疗法

100 项与布拉地新钠相关的药物交易

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