Hunan Er-Kang Pharmaceutical Co., Ltd.

中文摘要 目的   探究应用DEAE Sephadex A-50凝胶吸附法从去冷沉淀血浆上清液（cryoprecipitate reduced plasma supernatant，CRPS）分离纯化人凝血酶原复合物（human prothrombin complex concentrate， PCC）的可行性。 方法   采用凝胶吸附法从CRPS中连续制备3批次PCC制品，对该工艺中PCC原液、半成品和成品的人凝血因子Ⅸ（human coagulation factor Ⅸ, FⅨ）效价回收率、杂蛋白含量、干热病毒灭活效果进行检测分析；对PCC成品进行检定分析和稳定性试验。 结果   以CRPS中FⅨ效价为100%，凝胶吸附工艺中PCC原液、半成品、成品的FⅨ效价回收率分别为（65.0±2.1）%、（56.3±4.2）%、（40.3±1.8）%；原液中杂蛋白含量较低；干热处理前后各项质量指标均合格。PCC成品检定显示，其物理、化学、效价与FⅨ比活性、活化凝血因子活性等质量指标均满足中国药典2020年版三部要求。加速和长期稳定性试验的各项质量指标检测结果与0个月相比虽有所浮动，但均合格。 结论   采用DEAE Sephadex A-50凝胶吸附法可成功从CRPS中分离纯化出PCC。 正文 人凝血酶原复合物（human prothrombin complex concentrate，PCC）是由维生素K介导、在肝脏内合成的糖蛋白。PCC制剂主要由人凝血因子（human coagulation factor ，F）Ⅱ、FⅦ、FⅨ和FⅩ 4种凝血因子组成，临床上常被用于乙型血友病、肝功能损伤等凝血功能障碍疾病的辅助治疗。 DEAE Sephadex A-50凝胶为弱碱性阴离子交换剂，在pH7.2~7.4的环境中能吸附大部分酸性蛋白，且该凝胶的蛋白结合能力强、稳定性好。本研究拟用该凝胶吸附方法分离纯化去冷沉淀血浆上清液（cryoprecipitate reduced plasma supernatant，CRPS）中的PCC，根据中国药典2020年版三部（药典三部）的要求检测相关质量指标，并对成品进行加速和长期稳定性试验，考察各项质量指标的变化情况，为PCC储存环境和有效期的研究提供依据。 1 材料与方法 1.1 样品 3批次CRPS（批号：1、2、3）均由国药集团上海血液制品有限公司制备并提供。 1.2 主要试剂与仪器 氯化钠购自江苏省勤奋药业有限公司；枸橼酸钠购自湖南尔康制药股份有限公司；吐温80购自德国Merck公司；磷酸三丁酯（tri-n-butyl phosphate，TNBP）、盐酸、醋酸和氢氧化钠均购自国药集团化学试剂有限公司；醋酸钠购自上海试四赫维化工有限公司；氨基酸购自上海味之素氨基酸有限公司；DEAE SephadexTM A-50型凝胶购自美国GE公司；GB150-1998型吸附罐A和吸附罐B均购自上海日泰医药设备工程有限公司；Pellicon-2型超滤系统购自美国Millipore公司；ACL TOP-300型全自动凝血仪购自美国沃芬公司。 1.3 PCC的制备 1.3.1　凝胶吸附　按照质量比1 000∶3将每批次CRPS和凝胶干粉加入吸附罐A中，搅拌吸附后排出滤液。然后用洗涤液（10 mmol/L枸橼酸钠溶液和100 mmol/L氯化钠溶液）反复洗涤吸附后的凝胶以去除杂蛋白，再使用解离液（10 mmol/L 枸橼酸钠和1 000 mmol/L氯化钠）将目标蛋白与凝胶分离。目标蛋白溶液经超滤脱盐得PCC，再加入有机溶剂/去污剂混合物灭活剂（质量分数50% 吐温80和15% TNBP），24~26 ℃灭活6 h。将灭活处理后的PCC转移至吸附罐B中，按照1 000 g CRPS 加入1 g凝胶干粉的比例，搅拌吸附后排出滤液，然后用洗涤液去除杂蛋白和残留的灭活剂，用解离液处理获取目标蛋白。 1.3.2　成品制备　对目标蛋白进行第2次超滤脱盐，得PCC原液。收集超滤滤液，加入氨基酸将pH调至7.0，即得PCC半成品。再将其除菌分装至模制瓶中，经冻干后置于80 ℃恒温箱中持续保温72 h进行干热病毒灭活，即得PCC成品。 1.4 凝胶吸附工艺检测 1.4.1　FⅨ效价回收率检测　采用药典三部通则3519的一期法测定凝胶吸附试验中CRPS、PCC原液、PCC半成品、PCC成品的FⅨ效价，以CRPS中FⅨ效价为100.0%，根据下列公式计算3批次中各级FⅨ效价回收率，并计算其均值。 1.4.2　杂蛋白含量检测　采用免疫散射浊度法对3批PCC原液中的IgG、IgA、IgM、人血白蛋白（human albumin，ALB）和纤维连接蛋白（fibronectin，Fn）等杂蛋白含量进行检测。 1.4.3　干热病毒灭活效果　采用1.4.1的方法分别测定3批次干热灭活处理前的PCC冻干品和经80 ℃干热灭活处理72 h后的PCC成品的FⅨ效价，干热灭活处理后FⅨ效价应为8.0~14.0 国际单位（international unit，IU）/mL；采用药典三部通则0731的第一法检测二者中的蛋白质含量，并计算其对应的FⅨ比活性，即FⅨ效价与蛋白质含量的比值，FⅨ比活性应不低于0.5 IU/mg蛋白质；肉眼观察二者的外观，加入20~30 ℃灭菌注射用水，轻轻摇动复溶后再次进行观察，干热灭活处理前后制品的外观均应为白色或灰绿色疏松体，加入20~30 ℃灭菌注射用水复溶后，均应为无色、淡黄色、淡蓝色或黄绿色澄明液体，可带轻微乳光；检测二者加入20~30 ℃灭菌注射用水的复溶时间，应在15 min内完全溶解；采用灯检法检查二者的可见异物指标，不得检出金属屑、玻璃屑、长度＞2 mm的纤维、最大粒径＞2 mm的块状物以及静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物、无法计数的微粒群或摇不散的沉淀，以及在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。 1.5 PCC成品检定 1.5.1　物理检测　3批PCC成品的外观、复溶时间和可见异物指标检测及可接受标准参照1.4.3，渗透压摩尔浓度采用药典三部通则0632的冰点下降法检测，可接受标准：渗透压摩尔浓度为240～450 mOsmol/kg。 1.5.2　化学检测　按照药典三部的要求，采用通则0832库伦滴定法检测PCC成品的水分含量，应≤3.0%；采用通则0631电位法检测PCC成品pH值，应为6.5～7.5；采用通则3110火焰光度法检测PCC成品钠离子含量，应≤160 mmol/L；采用通则3108高效液相色谱法检测PCC成品枸橼酸离子含量，应≤25 mmol/L；采用通则3205气相色谱法检测PCC成品TNBP残留量，应≤10 μg/mL；采用通则3203比色法检测吐温80残留量，应≤100 μg/mL；采用通则3123高效液相色谱法检测氨基酸含量，应为0.10~0.30 mol/L。 1.5.3　效价和比活性检测　按1.4.1方法测定3批次PCC成品的FⅨ效价，并按照1.4.3的方法计算FⅨ比活性，要求FⅡ效价≥8.0 IU/mL，FⅦ效价≥5.3 IU/mL，FⅨ效价在8.0~14.0 IU/mL，FⅩ效价≥8.0 IU/mL。 1.5.4　其他项目检测　根据药典三部要求检测PCC成品的人凝血酶活性、凝血因子活性、无菌性、异常毒性、热原、HBV表面抗原（hepatitis B surface antigen， HBsAg）。将3批PCC成品分别和人纤维蛋白原充分混合后，肉眼观察判断其人凝血酶活性， PCC成品应无凝块或纤维蛋白析出；向PCC成品加适量pH 7.5的三羟甲基氨基甲烷缓冲液，至FⅨ效价为 20 IU/mL，并检定其活化的凝血因子活性，供试品稀释液凝固时间均应≥150 s；采用薄膜过滤法对PCC成品进行无菌检查，供试品管应澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长；采用小鼠试验法进行异常毒性检查，7 d观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，7 d后每只小鼠体重应增加；采用家兔法进行热原检查， 3只家兔注射供试品后的体温变化均＜0.6 ℃且升温总和＜1.3 ℃为合格；采用ELISA检测HBsAg，应为阴性。 1.5.5　稳定性试验 1.5.5.1　加速稳定性试验　将3批PCC成品于（25±2） ℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置6个月，第0、3和6个月月末分别取样，采用药典三部通则3519的一期法检测样品FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ效价，检测方法及结果标准参照1.4.3和1.5.3。 1.5.5.2　长期稳定性试验　将3批PCC成品存放于（5±3） ℃、相对湿度（60±10）%条件下24个月，第0、12和24个月月末分别取样，按1.5.5.1方法检测样品FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ效价，检测方法及结果标准参照1.4.3和1.5.3。 1.6 统计学分析 使用Excel 2020软件对实验数据进行统计分析，数据用均值±标准差表示。组间比较采用单因素方差分析，P＞0.05表示差异无统计学意义。 2 结果 2.1 FⅨ效价回收率 各工艺阶段FⅨ效价回收率呈递减趋势，以CRPS的FⅨ效价为100%，PCC原液、PCC半成品和PCC成品回收率分别为（65.0±2.1）%、（56.3±4.2）%和（40.3±1.8）%，见图1。这表明凝胶吸附过程中超滤截留、凝胶吸附、干热处理等操作对FⅨ效价均会造成一定损失。 2.2 杂蛋白含量 对PCC原液样品进行杂蛋白检测分析，结果如表1所示，IgG、IgA、IgM、ALB和Fn含量分别为≤0.6 、≤0.5 、＜0.2 、＜0.4 和≤0.2 g/L。各种杂蛋白残留量均保持较低的水平，表明2次凝胶吸附和超滤操作能够去除PCC中的大部分杂蛋白，降低了蛋白质含量，从而获得较高比活性的制品。 2.3 干热病毒灭活效果 各指标的检测结果见表2。3批次干热处理后PCC成品的FⅨ效价均在8.0~14.0 IU/mL之间，FⅨ比活性均不低于0.5 IU/mg蛋白质，且二者干热处理前后的检测值间的差异不具有统计学意义，F值分别为6.63、1.80，P值均＞0.05。干热处理前后制品的外观均为白色疏松体，复溶时间均小于10 min，可见异物检查正常，均未出现金属屑、玻璃屑、长度超过2 mm的纤维、以及白色絮状物或颗粒等现象。表明干热处理对PCC制品的质量影响不显著。 2.4 PCC成品检定 2.4.1　物理检测结果　物理检测实验结果显示，3批PCC成品的外观成型均较好，为白色疏松体；复溶时间均在10 min以内，复溶后均为淡蓝色溶液且乳光较轻；可见异物检测中未发现絮状物或蛋白颗粒现象；渗透压摩尔浓度为（375.0±4.6） mOsmol/kg。 2.4.2　化学检测结果　对3批PCC成品进行化学检定，结果显示水分含量为（1.0±0.2）%、pH值为7.0±0.1、钠离子含量为（73.0±7.0） mmol/L、枸橼酸离子含量为（15.3±0.6） mmol/L、TNBP残留量为（0.3±0.4） μg/mL、吐温80残留量为（42.7±12.6） μg/mL、氨基酸含量为（0.2±0.0） mol/L。以上各指标的检定结果均符合药典三部标准，见表3。 2.4.3　效价与FⅨ比活性检测结果　对3批PCC成品的检测结果显示，FⅡ效价为（14.5±1.1） IU/mL，FⅦ效价为（10.8±1.2） IU/mL，FⅨ效价为（10.4±0.4） IU/mL，FⅩ效价为（13.9±0.4） IU/mL，FⅨ比活性计算结果为（0.7±0.1） IU/mg，见表4。各指标检测结果均符合药典三部的要求。 2.4.4　其他项目检测结果　3批PCC成品和人纤维蛋白原充分混合后均未观察到有凝块或纤维蛋白析出；活化凝血因子活性检查结果显示凝固时间为（394.9±18.6） s，均在150 s以上；无菌检查结果显示3批PCC成品的试管均澄清，无菌生长；异常毒性检查结果显示小鼠均无异常反应并健存，且体重增加；热原检查结果显示3只家兔升温值分别为（0.1±0.1） ℃、（0.2±0.1） ℃和（0.3±0.2） ℃，均＜0.6 ℃，且升温总和分别为（0.6±0.1） ℃、（0.6±0.2） ℃和（0.6±0.0） ℃，均＜1.3 ℃；ELISA显示，HBsAg结果均为阴性。 2.4.5　稳定性研究结果 2.4.5.1　加速稳定性试验结果   各指标检测结果均合格。FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ效价指标检测结果如表5所示，与0个月相比虽有所浮动，但均合格。FⅡ效价均≥8.0 IU/mL，FⅦ效价均≥5.3 IU/mL，FⅨ效价均在8.0~14.0 IU/mL之间，FⅩ效价均≥8.0 IU/mL。对效价进行单因素方差分析，比较批次间的差异性，结果显示差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。 2.4.5.2　长期稳定性试验结果   FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ效价指标检测结果如表6所示，与0个月相比虽有所浮动，但均合格。FⅡ效价均≥8.0 IU/mL，FⅦ效价均≥5.3 IU/mL，FⅨ效价均在8.0~14.0 IU/mL之间，FⅩ效价均≥8.0 IU/mL。对效价进行单因素方差分析，比较批次间的差异性，结果显示差异均无统计学意义（P值均＞0.05）。 3 讨论 PCC的制备技术主要包括无机盐吸附法和离子交换吸附法，采用无机盐吸附法制备的PCC虽能满足临床需求，但原料血浆中的枸橼酸盐或柠檬酸盐会干扰PCC的吸附，且被无机盐处理过的血浆难以制备ALB、人免疫球蛋白等其他产品，不利于血浆的综合利用。目前由新乡华兰生物工程股份有限公司、上海莱士血液制品股份有限公司等生产的市售PCC产品主要通过凝胶吸附法获得，其具体制备工艺以及PCC成品的FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ含量各不相同。 本研究采用DEAE Sephadex A-50凝胶吸附法从CRPS中连续分离纯化并制备3批次PCC，在比较各阶段过程品的同时，根据药典三部要求对成品各项质量指标进行检测，并开展稳定性研究。首先分析了各工艺阶段的FⅨ效价回收率，结果表明，各级回收率均有损失，且逐级降低，可能原因为超滤过程存在的膜污染和浓差极化现象、除菌过滤过程中的高强度压差、以及冻干和干热处理等因素均会造成蛋白活性损失。然后对原液中的杂蛋白含量进行了检测与分析，发现凝胶吸附结合超滤工艺能实现较低的杂蛋白残留量。研究中还对干热处理前/后PCC制品的质量变化做了比较，结果发现FⅨ效价和比活性均有下降趋势。干热处理常用于凝血因子类产品的病毒灭活工艺，虽然已被证实可以灭活脂包膜和非脂包膜病毒，但对制品活性也会造成一定影响。对干热处理前/后FⅨ效价和比活性做单因素方差分析，结果表明差异不具有统计学意义。本研究还对PCC成品进行了检定分析，结果发现各项指标检测结果均满足药典三部规定，证明该工艺能去除绝大部分的化学物质残留，其中FⅨ的效价和比活性分别为（10.4±0.4） IU/mL和（0.7±0.1） IU/mg，与已有报道相仿。另外对各批次间FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ效价的差异性进行了统计学分析，结果表明均不具有统计学意义。 综上所述，本研究采用DEAE Sephadex A-50凝胶吸附法从CRPS中成功制备出安全、稳定的PCC制品，为未来PCC的商业规模化生产奠定了基础。 作者 刘环1  张良1  曹璟1  杨帆1  方明阳2  江砚芳1 1国药集团上海血液制品有限公司血液制剂室，上海 200051；2国药集团昆明血液制品有限公司血液制剂室，昆明 650212 通信作者：江砚芳， Email：jiangyanfang@sinopharm.com 引用本文：刘环, 张良, 曹璟, 等. 人凝血酶原复合物的分离纯化工艺 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(4): 241-246.   DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20241216-00088 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

「  本文共：20条资讯，阅读时长约：10分钟 」今日头条1.恒瑞医药与GSK达成最高120亿美元授权交易。7月28日，恒瑞医药公告称，与GSK（葛兰素史克）达成协议，恒瑞将呼吸系统创新药HRS-9821（PDE3/4抑制剂）及11个早期项目的海外权益许可给GSK，获5亿美元首付款，潜在里程碑金额总计120亿美元。这是中国创新药出海最大交易之一。2.恒瑞医药带动创新药板块涨停潮。受GSK合作消息影响，恒瑞医药A/H股分别涨停及涨超24%，海思科、联环药业等十余只医药股跟涨，创新药板块市值单日激增超千亿元。创新药研发进展1.痛风新药研发进入“井喷期”。高尿酸血症（“第四高”）患者近2亿，推动痛风药市场2030年达108亿元。恒瑞URAT1抑制剂SHR4640、金赛药业IL-1β单抗等国产1类新药密集上市，挑战外资垄断。2.礼来GLP-1药物替尔泊肽在华获批新适应症。用于联合胰岛素治疗2型糖尿病，可减少胰岛素用量并降低体重，巩固礼来在中国代谢病市场地位。3.热景生物研发基孔肯雅病毒快速检测试剂盒。胶体金法可实现15分钟定性检测，目前处于科研试剂阶段，未获医疗器械注册证。创新药出海动态1.石药集团潜在50亿美元对外授权交易推进中。正与多家机构磋商三项管线授权，首付款及里程碑金额或创年度新高。2.翰森制药GLP-1/GIP双激动剂出海协议生效。授予Regeneron海外权益，首付款8000万美元+最高19.3亿美元里程碑付款。3.迈威生物IL-11靶向疗法出海。许可CALICO海外权益，获2500万美元首付款+5.71亿美元里程碑款。政策与行业动向1.国家医保局召开创新药支持座谈会。强调支持“临床真获益”的创新药，拟开放医保数据助力研发立项，避免靶点内卷。王广基、徐兵河等院士参会。2.药监局优化创新药临床试验审批。拟将符合要求的临床申请审评时限压缩至30个工作日，加速源头创新药进入临床。3.商业健康险创新药目录首次纳入医保调整。形成“先商保后医保”梯度准入模式，解决创新药入院最后一公里问题。企业动态与市场表现1.药明康德上半年净利同比增101.92%。营收207.99亿元，上调全年收入指引至425亿-435亿元，海外订单驱动增长。2.国药现代两子公司获药品注册证书。盐酸咪达普利片（高血压）和亚叶酸钙注射液（抗癌辅助）获批，丰富心血管及肿瘤管线。3.百济神州泽布替尼全球收入56.92亿元。Q1美国市场贡献40.41亿元，同比增长61.9%，在75国获批成国产抗癌药出海标杆。行业趋势与分析1.国产创新药从“跟跑”转向“全球原研”。2024年中国在研同类首创药占全球24%，仅次于美国，恒瑞、百利天恒等企业布局突破性技术。2.痛风药市场技术路线竞争白热化。URAT1抑制剂、IL-1β单抗、小核酸药物三足鼎立，丽珠集团YJH-012成国内首款临床痛风RNAi药物。3.NewCo模式成创新药出海新路径。恒瑞GLP-1项目通过成立Hercules公司实现“股权+里程碑”收益，加速早期管线国际化定价。4.呼吸系统药成BD新热点。除恒瑞PDE3/4抑制剂外，正大天晴同类产品进入III期临床，海思科处于II期，赛道竞争升温。5.2025年创新药企迎盈亏平衡拐点。自2018年集采转型后，头部企业如翰森制药创新药收入占比达77.3%，行业进入兑现期。股市资讯7月28日A股医药公司涨幅TOP 3尔康制药（300267）+15.43%主要影响因素：创新药板块普涨，资金净流入1.50亿元，换手率25.40%广生堂（300436）+13.68%主要影响因素：创新药概念活跃，主力资金净流出5572万元（板块内分化）。恒瑞医药（600276）+10.00%主要影响因素：与GSK达成125亿美元创新药授权协议，首付款5亿美元。7月28日A股医药公司跌幅TOP 3易明医药（002826）-3.13%主要影响因素：高换手率（27.24%），资金净流出9033万元。神州细胞（688520）-1.14%主要影响因素：资金净流出1.02亿元，创新药板块内部分化。常山药业（300255）-0.28%主要影响因素：主力资金净流出1.23亿元，板块内最大净流出个股。7月28日港股医药公司涨幅TOP 3恒瑞医药H股（01276.HK）+24.54%主要影响因素：同源A股利好带动，GSK授权交易刷新国内首付款纪录。三生制药（01530.HK）+12.13%主要影响因素：与辉瑞PD-1/VEGF双抗授权生效，额外获1.5亿美元款项。复宏汉霖（02696.HK）+11.73%主要影响因素：创新药BD热潮延续，板块整体走强。7月28日港股医药公司跌幅TOP 3根据2025年7月28日的港股市场数据，医药医疗板块整体表现强势，未出现明显跌幅，反而多只医药股延续涨势（如恒瑞医药、药明康德等）。评审动态7月新药上市申请NDA（申请类型为新药或进口，不包括仿制&已有国家标准）7月25日新药临床试验申请INDEND

☝ 点击上方 一键预约 ☝  最新最热的医药健康新闻政策☝ ☝ 点击查看峰会活动议程 ☝ ☝ 一场始于2019年10月的调查，历时五年半之久，揭开了一家医药企业滥用市场支配地位的内幕。该案涉及 “三硅酸镁原料药”的垄断问题。这并非孤例，原料药领域已成为反垄断利剑反复挥向的焦点。国家市场监管总局7月18日发布的一则公告，揭开了我国医药领域反垄断的又一典型案例。山东省市场监督管理局对潍坊中源医药有限公司涉嫌滥用市场支配地位行为的处罚决定正式对外公布，罚没金额合计超过3765万元。控制原料药销售违法事实国家药监局网站查询结果显示，2014年1月至2019年9月国内具备三硅酸镁原料药生产资质的企业有上海青平药业有限公司(以下简称上海青平)、河北利鑫制药有限公司(以下简称河北利鑫)、亚宝药业集团股份有限公司(以下简称亚宝)、三门峡赛诺维制药有限公司(以下简称三门峡赛诺维)4家。其中，河北利鑫因环保问题搬迁厂房，于2016年10月停产；亚宝主要为自产自用；三门峡赛诺维自取得生产资质以来未批量生产。三硅酸镁原料药主要用于生产胃药和降血压药。2014年1月至2019年9月，潍坊中源医药有限公司通过包销、大量采购等方式，控制了中国三硅酸镁原料药销售市场的货源。(1)2014年1月至2019年9月，当事人与上海青平签订《销售协议》(以下简称包销协议)，包销了上海青平对医药行业销售的三硅酸镁原料药。(2)2014年以来，当事人通过自行采购和医药经销企业代为采购、销售，控制部分河北利鑫生产的三硅酸镁原料药。根据包销协议约定，上海青平不得自行向制剂生产企业销售，其他三硅酸镁原料药生产企业停止生产或自产自用，制剂生产企业无法直接向三硅酸镁原料药生产企业采购所需要的原料药，不得不转向当事人采购三硅酸镁原料药。2014年1月至2019年9月，当事人实施了不公平高价、拒绝交易、附加不合理交易条件等滥用市场支配地位的行为。当事人不断提高三硅酸镁原料药销售价格，2018年、2019年市场最高价格是包销前的约30倍，原料药成本的大幅上涨增加了制剂生产企业的成本，压缩了其利润空间，甚至导致部分制剂生产企业退出相关制剂市场；当事人对部分制剂生产企业拒绝交易，导致制剂生产企业用于生产同一制剂的其他原料药过期报废、相应制剂品种停产，给制剂生产企业造成巨大损失;强制回收制剂严重损害了制剂生产企业的经营自主权。山东省市场监督管理局对潍坊中源医药有限公司涉嫌滥用市场支配地位行为进行处罚，罚没金额合计超过3765万元。原料药垄断的“黑名单”与沉重代价潍坊中源医药案绝非孤例。近年来，国家反垄断执法机构对原料药垄断行为重拳出击，形成了一份长长的“黑名单”和处罚清单，特列举典型案例：扑尔敏原料药案 (2018年)：河南九势制药股份有限公司和湖南尔康医药经营有限公司滥用在中国扑尔敏原料药市场的支配地位，实施以不公平高价销售商品、没有正当理由拒绝交易和搭售行为，罚没款共计1243.14万元。此案是早期具有代表性的原料药垄断案。冰醋酸原料药案 (2019年)：成都华邑药用辅料制造有限责任公司、四川金山制药有限公司、广东台山新宁制药有限责任公司三家冰醋酸原料药生产企业达成并实施垄断协议，罚没款共计1283.38万元。 此案涉及横向垄断协议。葡萄糖酸钙原料药案 (2020年)： 山东康惠医药有限公司、潍坊普云惠医药有限公司、潍坊太阳神医药有限公司三家经销企业滥用在中国注射用葡萄糖酸钙原料药销售市场的支配地位，实施垄断行为。该案因其情节严重、性质恶劣、影响广泛，创下当时原料药领域反垄断处罚纪录，罚没款高达3.255亿元！此案是滥用市场支配地位的典型案例，处罚力度极大。巴曲酶原料药案 (2025年初)：国家市场监管总局对上海某生物技术有限公司滥用巴曲酶原料药销售市场支配地位行为作出行政处罚，责令停止违法行为，没收违法所得，并处罚款，合计约2700万元。这是今年公布的最新一起重大原料药垄断案件，表明执法高压态势丝毫未减。这些案例清晰地勾勒出原料药垄断的典型模式： 控制关键原料药供应渠道后，实施不公平高价、拒绝交易、限定交易、搭售等行为，严重排除、限制竞争，推高原料药和下游成品药价格，最终损害患者利益和国家医保基金。潍坊中源医药案以及前述一系列重罚案例，传递出极其清晰且强烈的监管信号：无论是像潍坊中源案这样长达五年的复杂调查，还是对葡萄糖酸钙案开出数亿元的天价罚单，都彰显了监管部门对铲除原料药垄断“毒瘤”的坚定决心和能力。除了个案处罚，国家层面正通过完善法律法规（如《反垄断法》修订强化法律责任）、发布行业指南、加强常态化监管、探索供应保障机制等多措并举，致力于构建预防和遏制原料药垄断的长效机制，保障关键原料药的稳定供应与合理价格。(来源：蒲公英Ouryao）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看