Post-operative Topical Administration of Fibrosis Inhibiting Compound FS2 in a Double- Blind, Randomized, Vehicle-controlled Study Evaluating the Safety and Mitigation of Cutaneous Scarring in Skin Graft and Donor Sites in Burn Patients

The goal of this study is to see how an ingredient called kynurenic acid (which we named "FS2") affects scar formation in people with burn injuries that need skin graft surgery. A cream with FS2 will be used on both the area where the skin graft was placed and the area where the skin was taken (donor site). The cream will be applied after the skin has healed. This study will help us understand if FS2 is safe and effective for mitigating skin scar formation in burn patients.

开始日期2025-12-01

申办/合作机构

BirchBioMed, Inc.

[+1]

NCT02340325

/ Completed临床1期IIT

The Safety of Topically Delivered FS2 in Humans. Phase 1 Clinical Trial

Background Scarring typically occurs after trauma, burn injury or surgery. Hypertrophic scarring presents as raised, red and itchy lesions which variably respond to various treatment modalities, such as corticosteroids, pressure garments, laser therapy, the use of silicone sheets and radiotherapy.
Kynurenine, or "Fibrostop 1" (FS1), and its further breakdown products, such as kynurenic acid, or "Fibrostop 2" (FS2), are endogenous products found in many systems and have shown potential in reducing scar formation in animal studies.
The aim of study is to evaluate the safety and tolerability of FS2 cream applied to the skin of healthy human subjects.

开始日期2015-05-01

申办/合作机构-

100 项与犬尿喹啉酸相关的临床结果

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100 项与犬尿喹啉酸相关的转化医学

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100 项与犬尿喹啉酸相关的专利（医药）

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3,839

项与犬尿喹啉酸相关的文献（医药）

2026-12-31·Virulence

Compound probiotics alleviate Escherichia coli -induced diarrhea in calves by modulating tryptophan and bile acid metabolism of the fecal microbiota

Article

作者: Zhang, Shixia ; Zhong, Jingyan ; Han, Lihao ; Wang, Wenjia ; Tang, Jilang ; Zhang, Xiyue

Calf diarrhea, particularly that caused by diarrheagenic Escherichia coli, has become a major issue affecting the sustainable development of the calf farming industry. Although the use of traditional antimicrobial agents can alleviate symptoms, challenges such as antibiotic resistance, drug residues, and intestinal microbiota dysbiosis urgently need to be addressed. Therefore, this study investigates the mechanism by which compound probiotics alleviate diarrheagenic Escherichia coli-induced diarrhea in calves. Compound probiotics were administered to calves with diarrheagenic Escherichia coli-induced diarrhea, and their effects on growth performance, intestinal microbiota structure, and metabolic profiles were evaluated. The results showed that compound probiotic intervention significantly improved calf growth performance and weight gain. Integrated 16S rRNA sequencing and metabolomics analyses revealed that compound probiotic intervention markedly modulated the intestinal microbiota, particularly by increasing the abundance of the genus Blautia, while also improving tryptophan and bile acid metabolic pathways. Furthermore, fecal microbiota transplantation experiments conducted in both calves and antibiotic-induced microbiota depletion mouse models confirmed the regulatory effects of compound probiotics on the intestinal microbiota, especially with respect to tryptophan and bile acid metabolism. Compound probiotic intervention regulated key metabolites, including kynurenic acid, taurodeoxycholic acid, and ursodeoxycholic acid, which were positively correlated with Blautia, and significantly reduced inflammation by downregulating pro-inflammatory factors and upregulating anti-inflammatory factors, thereby alleviating diarrheagenic Escherichia coli-induced diarrhea in calves. Overall, this study provides new insights into the application of probiotics in intestinal health management and highlights the significant potential of compound probiotics as an alternative to antibiotics for the treatment of calf diarrhea.

2026-07-01·JOURNAL OF AFFECTIVE DISORDERS

Plasma neurotransmitter-related metabolite alterations in adolescent major depressive disorder with and without psychotic features

Article

作者: Wu, Yuanzhen ; Zheng, Yi ; Xu, Gaoyang ; He, Fan ; Huang, Huanhuan ; Shao, Wen ; Luo, Jie ; Qi, Yanjie

BACKGROUND:

Whether adolescent major depressive disorder (MDD) with psychotic features has a distinct peripheral metabolite signature remains uncertain. We compared targeted plasma neurotransmitter-related metabolites in psychotic MDD, non-psychotic MDD, and healthy controls.

METHODS:

We enrolled 220 adolescents (53 psychotic MDD, 67 non-psychotic MDD, 100 controls) and quantified 14 metabolites spanning tryptophan, glutamate-GABA, and catecholamine pathways using LC-MS/MS. Age- and sex-adjusted ANCOVA tested group effects on metabolites, biologically informed ratios, and pathway composites with false-discovery rate (FDR) control. Nested cross-validated classifiers evaluated out-of-sample group separability. For psychotic vs non-psychotic contrasts, we reported design sensitivity and Two One-Sided Tests (TOST) equivalence testing (smallest effect size of interest |d| < 0.30).

RESULTS:

Versus controls, both MDD subgroups showed lower kynurenic acid and kynurenic acid/kynurenine, higher glutamine, higher glutamate/(serotonin+homovanillic acid), and lower serotonin/homovanillic acid (all FDR < 0.05). The tryptophan composite declined from controls to non-psychotic to psychotic MDD, and the GABA composite was lower in psychotic MDD versus controls. No metabolite or ratio survived FDR correction between psychotic and non-psychotic MDD. With n = 53 vs 67, 80% power corresponded to approximately d ≈ 0.52, and TOST did not support equivalence at |d| < 0.30. Classifiers distinguished pooled MDD vs controls (best AUC = 0.917; balanced accuracy = 0.861) but were near chance for psychotic vs non-psychotic MDD (best AUC = 0.592).

CONCLUSIONS:

Targeted plasma metabolomics identified a robust case-control signature in adolescent MDD, centered on tryptophan-pathway and excitation/monoamine balance measures. Within this panel, evidence for a distinct psychotic-feature subtype signature was limited, and small subtype differences remain possible.

2026-06-01·BRAIN RESEARCH

Role of ventrolateral orbital cortex 5-HT2A receptors in formalin-induced secondary mechanical allodynia and hyperalgesia

Article

作者: Zhao, Yulong ; Huo, Fuquan ; Yuan, Xiaocui ; Jia, Hong ; Liu, Hua ; Zhang, Beilei ; Hai, Ruping ; Yan, Xiangji

BACKGROUND:

Formalin injection in hindpaw of rat produced acute nociceptive behaviors (flinching and licking/lifting) followed by secondary mechanical allodynia and hyperalgesia. Our previous study suggests that 5-HT_2A receptors in the ventrolateral orbital cortex (VLO) are involved in Formalin produced acute nociceptive behaviors, but it is not clear whether 5-HT_2A receptors are involved in secondary mechanical allodynia and hyperalgesia. The purpose of this present study is to unveil the role of 5-HT_2A receptors in the VLO and the underlying mechanisms in formalin-induced secondary mechanical allodynia and hyperalgesia.

RESULTS:

The expression level of 5-HT_2A receptors were significantly increased in the VLO tissues at 6 days after formalin injection. Microinjection of the 5-HT_2A receptors agonist DOI into the VLO decreases formalin-induced secondary mechanical allodynia and hyperalgesia in the ipsilateral paw, but not contralateral paw, which was antagonized by pre-treatment with 5-HT_2A receptors antagonist Ketanserin. Furthermore, the antinociceptive effect of DOI was blocked by the phospholipase C (PLC) inhibitor U73122 and the protein kinase C (PKC) inhibitor Chelerythrine, or the non-selective glutamate receptor antagonist Kynurenic acid. respectively. And the antinociceptive effect of DOI was blocked by pre-treatment with GABA in the ventrolateral periaqueductal grey (PAG).

CONCLUSIONS:

These data suggest that 5-HT_2A receptors in the VLO are involved in mediating the antinociceptive effect of formalin-induced long-lasting hypersensitivity. The possible mechanism underlying this effect is that 5-HT_2A receptors activation regulate glutamatergic neuron transmission via the Gq-PLC-PKC pathway, leading to activation of VLO neurons projecting to the PAG. This could activate the PAG brainstem descending inhibitory system and depression of nociceptive information transmission at the spinal cord level.

项与犬尿喹啉酸相关的新闻（医药）

2026-04-24

·今日头条

缺血性卒中中色氨酸代谢的新见解：一个具有前景的治疗靶点（下）

4.色氨酸代谢在缺血性脑卒中中的作用氨酸代谢紊乱主要通过氧化应激与炎症免疫这两个相互关联的机制，参与缺血性脑卒中的病理生理过程。这些过程并非孤立存在 —— 犬尿喹啉酸（KYNA）、喹啉酸（QA）以及肠道来源的吲哚类代谢物等可同时调控多条通路，且它们在脑卒中不同阶段的动态变化决定了疾病进展。深入研究并阐明这些关联与相互作用，能够为开发更有效的缺血性脑卒中治疗策略提供全新思路与方法。 4.1 色氨酸代谢与氧化应激氧化应激是缺血性脑卒中后脑组织损伤的主要诱因。在缺血状态下，大脑会产生过量的活性氧（ROS）与活性氮（RNS），破坏细胞结构与功能。色氨酸代谢（尤其是犬尿氨酸通路）与氧化应激密切相关。缺血性脑卒中发生后，色氨酸分解代谢增强，使色氨酸代谢流向犬尿氨酸通路。这会导致血清中犬尿喹啉酸（KYNA）水平降低、喹啉酸（QA）水平升高。犬尿氨酸途径是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）唯一的从头合成途径，而NAD+在神经、内分泌和免疫功能以及炎症性疾病中发挥关键作用（CastroPortuguez and Sutphin, 2020）。该途径的异常激活与多种免疫相关疾病相关（Tsuji等人，2023）。炎症会促使色氨酸代谢进入犬尿氨酸途径，而该途径又会通过生成NAD+调节炎症反应，为免疫细胞提供能量并减轻氧化应激（Savitz，2020）。此外，犬尿氨酸本身还能减少促炎细胞因子的产生，缓解炎症反应（Wirthgen等人，2018）。犬尿喹啉酸（KYNA）是犬尿氨酸通路的关键代谢产物，由犬尿氨酸经犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）催化生成。星形胶质细胞通过 LAT 转运体摄取外周犬尿氨酸，将其转化为 KYNA 并释放到细胞外（Fukuwatari，2020）。KYNA 是离子型谷氨酸受体的广谱拮抗剂，作用受体包括AMPA 受体、NMDA 受体和红藻氨酸受体，其中对 NMDA 受体的抑制作用最强。它还可通过α7 烟碱型乙酰胆碱受体调节胆碱能传递（Schwarcz 等，2012）。作为内源性抗氧化物质，KYNA 能够减少 NMDA 受体介导的钙离子内流，从而抵御兴奋性毒性，维持神经元稳态（Reyes Ocampo 等，2014）。然而，脑卒中后IDO 与 KMO 表达上调，会加速 KYNA 向其他代谢物转化，使其神经保护作用减弱，进而增加神经元的损伤易感性。相反，喹啉酸（QA）会促进氧化应激与神经毒性。它可与铁形成复合物，诱导神经元和星形胶质细胞产生活性氧（ROS）并发生凋亡（Dehhaghi 等，2022）。QA还会造成DNA氧化损伤，导致聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）过度激活，进而使ATP与NAD+耗竭（Dehhaghi等，2019）。此外，QA会增加神经元谷氨酸释放，并抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，造成胞外谷氨酸蓄积，进一步加重神经毒性（Guillemin，2012）。KYNA与QA之间的平衡对NMDA受体功能至关重要；这种平衡的破坏会导致神经功能障碍（Shen 等，2023）。 4.2色氨酸代谢与炎症免疫缺血性脑卒中发生后，大脑会启动炎症反应以清除坏死细胞并修复组织。然而，过度的炎症反应会加重脑损伤。色氨酸代谢主要通过犬尿氨酸通路和5-羟色胺通路调控这一过程。在犬尿氨酸通路中，色氨酸被代谢为KYNA、QA、NAD+等具有免疫活性的物质。这些代谢物可影响免疫细胞活性、抑制 T 细胞增殖、减少促炎细胞因子释放，从而调控炎症反应。KYNA 与 5-HIAA是 GPR35 的内源性配体，激活 GPR35 可抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症，并减少巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α），提示这些代谢物具有抗炎作用（Im, 2023）。脑卒中后IDO 与 TDO表达上调，会增强犬尿氨酸通路活性，使犬尿氨酸等抗炎代谢物增多。但该通路过度激活可能引发免疫抑制，增加感染风险。此外，KYNA可激活芳香烃受体（AHR），进而导致免疫抑制（Moroni et al., 2012）。在 5色胺通路中，5T及其特定受体（如 5-HT2A 受体）可促进血小板聚集与血管收缩，升高血栓形成风险（Moerland et al., 2011）。5-色胺转运体（SERT）基因多态性也与缺血性脑卒中风险相关（Damsbo et al., 2019）。研究显示，脑卒中患者血小板 SERT 水平降低、5-HT2A 受体密度升高，使血小板聚集能力增强（Saccaro et al., 2022）。图 2 色氨酸代谢在缺血性脑卒中中的作用缺血性脑卒中发生后，色氨酸分解代谢增强，IDO、TDO等关键酶活性升高，使色氨酸更多流向犬尿氨酸通路，导致血清中KYNA 水平下降、QA 水平上升。作为色氨酸代谢通路中的兴奋性与抑制性神经递质，QA 与 KYNA在调控活性氧（ROS）水平、维持神经元兴奋-抑制平衡中发挥关键作用。此外，QA 升高会抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，造成微环境中谷氨酸浓度过高，进一步加重神经毒性。KYNA与 5-羟色胺通路代谢物5-HIAA可激活GPR35，抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症反应，从而减少巨噬细胞释放TNF-α。 5. 色氨酸代谢作为缺血性脑卒中治疗靶点的研究进展目前，缺血性脑卒中的一线治疗包括静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）与机械取栓术（MT）（Powers 等，2019）。然而，治疗时间窗狭窄成为缺血性脑卒中新药研发亟待解决的难题。靶向色氨酸代谢已成为一种极具潜力的治疗策略，旨在通过调控犬尿氨酸通路、5-羟色胺通路与吲哚通路，减轻卒中所致损伤并促进神经功能恢复。其核心靶点包括限速酶、代谢物受体及肠道菌群。但这类策略向临床转化仍面临重大挑战，主要包括药物跨血脑屏障递送困难、潜在脱靶效应，以及安全调控人体菌群的复杂性。抑制犬尿氨酸通路中的关键酶是主要研究方向之一。TDO、IDO1 和 IDO2催化色氨酸降解的起始与限速步骤。越来越多证据表明，TDO 在肿瘤、脑部疾病及移植领域是一个潜在治疗靶点（Yu 等，2016）。TDO 是一种含血红素蛋白，作为犬尿氨酸通路第一步反应的催化酶，可将氧引入色氨酸的吲哚结构，并催化其转化为犬尿氨酸。除 TDO 外，IDO1 和 IDO2 同样是该通路的起始酶。IDO1可被 IFN-γ 等炎症介质上调，并通过耗竭局部色氨酸诱导 T 细胞无能及调节性 T 细胞转化（Wu 等，2018）。IDO 抑制剂1-甲基-DL-色氨酸（1-MT）已被广泛研究，其 L 型异构体在体外可有效抑制 IDO 酶活性，而 D 型异构体则能在同种异体反应中促进 T 细胞增殖（Moon 等，2015）。然而，IDO 抑制剂在疾病治疗中的疗效仍存在争议，且其在体内的免疫调节作用可能与脱靶效应相关（Günther 等，2019）。此外，这类抑制剂在卒中后人体脑部复杂炎症环境中的疗效与特异性，以及能否充分穿透血脑屏障（BBB），仍是尚未完全解决的主要转化障碍。调节肠道菌群是另一条颇具潜力但也极为复杂的途径。“微生物组–肠–脑轴”通过神经、代谢、内分泌和免疫通路实现双向信号传递（Cox and Weiner, 2018）。缺血性脑卒中会改变肠道菌群组成，而肠道菌群又可通过免疫调控影响卒中预后（Pluta et al., 2021; Singh et al., 2016）。啮齿类动物模型研究显示，广谱抗生素会耗竭保护性菌群，从而加重卒中结局（Winek et al., 2016）；而将年轻小鼠的粪便菌群移植（FMT）给老年受体，则可通过调节免疫与代谢谱改善恢复情况（Lee et al., 2020）。尽管临床前研究已取得显著进展，但将这些成果转化应用于临床仍面临诸多挑战（Novelle et al., 2025）。同样，一些天然化合物如补气活血通脑汤、安宫牛黄丸、葛根抗性淀粉等，在动物模型中被证实可通过纠正菌群失调、增加有益菌丰度减轻卒中损伤（Liu et al., 2024b; Zhang et al., 2022; Lian et al., 2023）。然而，这些结论主要来自临床前研究，向人体转化仍存在巨大难题：包括个体间肠道菌群高度异质性、免疫低下卒中患者接受 FMT 的安全性，以及中药制剂标准化以满足严格临床试验要求等。芳香烃受体（AHR）是一种多种色氨酸代谢物的配体激活型转录因子，因其在神经炎症中的作用而备受关注。AHR 激活可调控小胶质细胞功能；在急性脑卒中中抑制 AHR，能够减少促炎型小胶质细胞并促进神经发生，进而改善小鼠的功能预后（Perry 和 Holmes，2014；Chesnokova 等，2016）。此外，中药制剂丹参川芎嗪注射液被证实可激活 AHR 通路，减轻 MCAO 大鼠的脑损伤（Zhou 等，2024）。尽管这些研究结果颇具前景，但仍存在关键问题。AHR 信号在炎症反应与细胞稳态中具有双重性且呈环境依赖性，这引发了对潜在脱靶效应及干预时机精准把控的担忧。研发具备良好安全性、可穿透血脑屏障且适用于临床的 AHR 调节剂，仍是一项持续推进的工作。总之，尽管靶向色氨酸代谢为缺血性脑卒中提供了多维度的治疗潜力，但相关证据目前仍主要停留在临床前阶段。要走向临床应用，必须对转化障碍进行更严谨的评估，包括：血脑屏障穿透性、药物特异性、菌群干预在异质人群中的可重复性，以及更深入理解这些通路在卒中康复全程的时间动态变化。未来研发的关键，是优先选择机制明确、生物利用度高、安全性强的干预策略。表 3 色氨酸代谢作为缺血性脑卒中治疗靶点的研究进展 6. 结论与展望尽管以色氨酸代谢作为缺血性脑卒中治疗靶点的研究已取得进展，但仍存在诸多难题与待解问题。目前的研究多以小样本量为基础，易导致结果偏倚与不确定性，且主要聚焦于缺血性脑卒中后的短期变化，缺乏长期随访数据。因此，为更准确地评估色氨酸代谢在缺血性脑卒中中的作用，需要开展大样本队列研究或随机对照试验来验证现有结论。同时，大样本研究还可探索色氨酸代谢在不同人群与亚组中的异质性，为个体化治疗奠定基础。此外，应建立长期随访机制，追踪缺血性脑卒中患者的康复情况、复发率、死亡率等指标，从而更全面地认识卒中后不同阶段色氨酸代谢的动态变化。这将有助于评估色氨酸代谢对卒中长期预后的影响，并为制定长期治疗策略提供依据。众所周知，色氨酸代谢涉及犬尿氨酸通路、5羟色胺通路、吲哚通路等多条通路，相互作用网络复杂。这些通路之间的交叉调控及其与其他代谢通路的关联，增加了研究难度。现有研究大多仅关注单一通路或代谢物，缺乏对整体代谢网络的全面认识。因此，未来研究需采用代谢组学、蛋白质组学、基因组学等更先进的技术与方法，揭示缺血性脑卒中中色氨酸代谢的复杂机制、其与其他代谢通路的相互作用，以及三者对卒中发生与进展的共同影响。通过整合不同代谢通路的信息，可更全面地阐明缺血性脑卒中的代谢基础，并为多靶点治疗药物的研发提供思路。鉴于肠道菌群在色氨酸代谢中的关键作用，调节肠道菌群结构有望成为缺血性脑卒中的新型治疗手段。益生菌、粪菌移植等方法可改善肠道菌群的组成与功能，进而调控色氨酸代谢通路的活性。

2026-03-08

·通往合成生物学之路

2026 ACS Catal. | 含 C-端酰胺的犬尿烯酸连接二肽的酶促合成

一：基本信息文章题目：Enzymatic Synthesis of Kynurenic Acid-Linked Dipeptides with C-Terminal Amide文章 DOI 号：10.1021/acscatal.6c00080期刊名称：ACS Catalysis通讯作者：Zhuan Zhang（张转）通讯作者工作单位： • 张转：中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，国家卫生健康委抗微生物药物生物技术重点实验室，中国医学科学院合成生物学与药物创新重点实验室，天然药物活性物质与功能国家重点实验室。二：研究背景犬尿烯酸 (Kynurenic acid, KYNA) 是一种内源性兴奋性氨基酸受体阻滞剂，在既往研究中已展现出显著的神经保护等生物学活性。为了进一步提升其药理效价与受体选择性，药学界对 KYNA 的酯类和酰胺类衍生物进行了广泛的探索，特别是带有 C-端酰胺 (C-terminal amidation) 的多肽共轭物，因其能提升受体亲和力及改善药代动力学特性，成为了极具潜力的结构修饰方向。然而，目前亟待解决的核心科学问题在于合成技术瓶颈。现有的 KYNA 酰胺衍生物合成严重依赖多步纯化学反应，不仅需要使用严苛的试剂，且大部分多取代的 KYNA 商业前体极其昂贵或根本无法获得。虽然利用酶催化介导酰胺键的合成（如利用转氨酶或脂肪酶）在工业上极具前景，但迄今为止，科学界尚未发现能够直接招募 KYNA 形成酰胺键的非核糖体肽合成酶 (Nonribosomal peptide synthetases, NRPSs) 或是特异性的反式酰基转移酶，这极大限制了该类药效分子的绿色、高效获取。作者开展此项研究的切入点正是基于突破上述化学合成与现有生物催化工具的双重局限。研究团队意图通过深度的全基因组水平挖掘，直接从具有庞大次级代谢潜力的微生物源中定位出能天然合成 KYNA 酰胺衍生物的生物合成机器。通过解析这一未知酶促级联系统，不仅旨在阐明一种能够发生非典型成环与裂解重排的罕见生物合成学机制，更期望能将其开发为一个具有广泛底物宽容度的生物催化通用平台，从而为新型抗神经退行性疾病先导药物的大规模定制铺平道路。三：研究思路步骤 1：双探针生物信息学挖掘：利用 KYNA 初级代谢途径中的限速酶结合 NRPS 进行双重干实验数据检索，从海量基因组中精准锁定潜在的候选生物合成基因簇 (kaz)。步骤 2：体内异源重构与新骨架确证：将候选基因簇在构巢曲霉中进行完整表达，通过大规模发酵与波谱学手段，发现并确证具有全新 C-端酰胺特征的 KYNA 连接二肽实体。步骤 3：生化解构与中间体捕捉：通过逐步共表达基因簇片段，结合体外微粒体孵育湿实验，追踪并确证二酮哌嗪类中间体的生成与被细胞色素 P450 酶的特异性氧化。步骤 4：机理解析与能量计算：结合稳定同位素原位饲喂湿实验与密度泛函理论干实验计算，从微观热力学层面解释氧化中间体自发开环并重排生成线型酰胺二肽的绝对选择性机理。步骤 5：底盘应用与底物拓展：将此组装线作为生物催化工厂，饲喂多样化的商业化色氨酸与氨基酸前体，验证该系统的底物宽容度，并构建非天然 KYNA 酰胺衍生物库。四：研究方法基因组挖掘 (Genome mining): 将参与色氨酸降解为 KYNA 的限速酶（如 IDO）作为靶向序列探针，通过公共数据库比对，搜寻与其物理连锁的 NRPS 基因群。异源表达与分离纯化 (Heterologous expression and purification): 在构巢曲霉中重组外源基因簇以激活次级代谢产物的合成，通过色谱分离获取足量单体化合物。核磁共振与高分辨质谱 (NMR and HRMS): 综合一维、二维核磁技术及精密质量数测定，解析新型多肽类衍生物及二酮哌嗪中间体的平面拓扑与空间结构。体外酶促与微粒体分析 (In vitro enzymatic and microsome assays): 利用纯化的重组甲基转移酶与提取的真菌 P450 微粒体，验证特定酶促步骤的动力学参数与中间产物的极速转化。稳定同位素标记 (Stable isotope labeling): 使用含有的前体物饲喂细胞，通过质谱质量偏移追踪产物中特定氮原子的生物化学来源。密度泛函理论计算 (Density functional theory calculations, DFT): 通过量子化学计算反应过渡态的能量势垒及反应前后的吉布斯自由能变化，用于确证重排机理的热力学可行性。五：实验设计及结果分析（一）基于双探针基因组挖掘的新型 C-端酰胺二肽发现实验目的与设计逻辑传统的 KYNA 衍生物合成主要依赖化学手段，为了开辟一条绿色的酶促合成路径，作者首先系统对比了现有的化学合成与本研究所期望的酶促方法，这在 Figure 1 中得到了直观展示。多步化学法需要使用剧烈反应试剂（如 DMAD），而作者旨在通过单一微生物宿主实现一步转化。由于已知的 KYNA 酰胺类天然产物极其稀少，作者设计了一套精妙的生物信息学干实验挖掘策略。基于已知途径中色氨酸转化为 KYNA 需要吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 这一限速步骤，作者将 IDO 序列作为核心诱饵探针，并在数据库中进一步筛选其附近同时簇集了负责酰胺键形成的非核糖体肽合成酶 (NRPS) 的候选基因组片段，试图以此在庞杂的数据海洋中锁定天然的酶促工厂。实验结果与深度解析这种结合了初级代谢与次级代谢标志物的联合干实验挖掘策略取得了精准突破。如 Figure 2 的基因簇组成图 (Figure 2A) 所示，作者在曲霉菌 Aspergillus asperescens NRRL 4770 中成功定位到了一个由六个基因组成的候选集群（命名为 kaz 簇），其中不仅包含了作为搜索探针的 IDO (KazD) 和 NRPS (KazA)，还极其紧凑地连锁了两个甲基转移酶和两个细胞色素 P450 基因。为了将这一计算机预测的潜能转化为实体物质，研究团队设计了在构巢曲霉 (Aspergillus nidulans) 中的异源表达湿实验。通过导入完整的 kazA-F 基因组，液质联用 (LC-MS) 仪器在突变株的发酵液中敏锐地捕捉到了两种全新的次级代谢物峰（Figure 2D 中的色谱图提取离子特征）。经过大规模发酵与极为严谨的波谱学解析，作者证实产物 1 正是一种非同寻常的二肽化合物，其核心不仅包含 KYNA 通过酰胺键与氨基酸相连，更在其分子尾部罕见地带有一个天然的 C-端酰胺基团；而产物 2 则是其脱酰胺类似物（由内源性酰胺酶水解产生）。这一关键事实证实了干实验预测的准确性，成功捕获了自然界首例具有 C-端酰胺的真菌 KYNA 共轭物，为后续机理解析奠定了核心物质基础。 [To the best of our knowledge, 1 and 2 represent the first KYNA linked peptides identified from fungi as well as the first KYNA conjugates with C-terminal amide to date.]（二）体内外组合重构揭示 DKP 骨架氧化及异常开环级联过程实验目的与设计逻辑在获得了惊艳的终产物后，研究的焦点立刻转向如何拆解这条由六个酶组成的装配流水线。由于化合物 1 并非直接缩合而成，作者猜测体系中必定存在复杂的修饰及重排过程。为此，研究团队设计了基因模块化共表达及体外生化重建相融合的湿实验策略。首先在体内分别表达 kazAB 或 kazABC 等截短模块以期捕获中间体，并提取具有催化活性的酶蛋白进行体外动力学确证。尤其是针对预测的 P450 氧化酶 KazC，作者专门制备了真菌微粒体 (microsome)，意图在离体可控环境（添加 NADPH 和 FAD 等辅因子）下，捕捉那些在活体细胞内因瞬态转化而无法被直接检测的高反应性中间分子，从而拼接出从单体氨基酸到复杂多肽的完整分子进化轨迹。实验结果与深度解析通过干湿实验数据的紧密咬合，一条令人震撼的非常规生物合成链条浮出水面。体内发酵湿实验表明，仅由 NRPS (KazA) 和甲基转移酶共同作用时，合成路线并不会直接停留在开链多肽，而是自发闭环积累成特征性的二酮哌嗪 (Diketopiperazine, DKP) 骨架衍生物（中间体 3 及甲基化的 5）。其中纯化的甲基转移酶 KazE 展现了对底物的极高亲和力。整个故事的真正高潮发生在 P450 氧化酶 KazC 介入之后。如 Figure 2 的催化网络图 (Figure 2B) 及相关的微粒体体外转化色谱图 (Figure 2C) 所示，当在体外体系中利用 KazC 处理 DKP 中间体 5 时，检测器捕捉到了一个短暂存在的关键羟基化中间体 6。极为特殊的是，无论是在体外缓冲液中还是在共表达株内，这个被 C7-位羟基化的 DKP 结构 6 都表现出了极端的化学不稳定性。在生理微酸性至中性环境 (pH 7.0-8.0) 刺激下，中间体 6 会发生剧烈的自发开环重排，其坚固的 DKP 核心环中的 sp3 C-N 键被不可逆地切断，最终暴露出特征性的 C-端酰胺基团，并形成了终产物 1。这一系列连续的体外验证，不仅证明了该途径并非使用常规的直链酰胺转移酶，而是利用了一套“先闭环成 DKP、再氧化触发开环”的绝妙曲线救国策略，揭示了酶学促发与非酶促自发裂解相结合的新型生物合成逻辑。 [KazC catalyzes the hydroxylation of 5 to yield 6, and 6 undergoes a pH-dependent, general acid-base catalysts-assisted DKP ring opening to afford 1.]（三）同位素追踪与计算化学解密高选择性开环重排的微观机制实验目的与设计逻辑针对 KazC 介导的羟基化 DKP 异常开环这一突破性发现，学界必定会质疑：为何羟基的引入会导致异常坚固的 DKP 骨架崩塌？为何开环后倾向于形成特定的线型二肽而非发生副反应？为了向学界提供无可辩驳的机理深度，作者巧妙构思了由活体同位素示踪湿实验与量子计算化学干实验构成的双重闭环逻辑。首先，使用含有重同位素标记的色氨酸进行原位饲喂，以从原子级别确证终产物 C-端酰胺中氮原子的确切来源；随后，利用高级别密度泛函理论 (Density functional theory, DFT) 进行微观能量的模拟计算，从化学键断裂的活化能势垒（动力学）和系统整体能量级差（热力学）两个根本维度，验证所推演的复杂自由基重排与亲核进攻反应路径的物理合理性。实验结果与深度解析这套将原子追踪与能量计算完美融合的设计，为这条非典型催化途径提供了最坚实的机制注脚。在湿实验同位素示踪中，当饲喂了双标记的色氨酸后，高分辨质谱精确捕捉到了相应产物质量数整体平移的现象，这无可辩驳地证明了终产物中游离的 C-端酰胺氮原子确实来源于色氨酸最初的 -氨基，从而坐实了 Figure 2B 中推导的原子转移流向。更为惊艳的是基于 DFT 体系的干实验计算结果。如 Figure 2B 中的精细分子能量势垒模型所示，当羟基化引发 DKP 开环生成中间态 Int II 后，由于该状态下新形成的酰胺氮原子孤对电子与紧邻的羰基发生了强烈的共振离域现象，直接削弱了其亲核性。数据计算清晰地表明，该中间体想要逆向闭环退回原结构的活化能（）远高于被分子内的 N-甲基苯胺基团直接进行亲核进攻发生分子内重排的势垒（）。更具决定意义的热力学计算显示，终产物化合物 1 的系统吉布斯自由能比前体 6 剧烈下降了 24.5 kcal/mol。这种巨大的能量“瀑布”效应，使得开环重排反应在动力学竞争与热力学稳定性上都占据了绝对的统治地位，完美地解释了这种打破常规 DKP 稳定性的非酶促重组的底层驱动力。 [Our hypothesis was further supported by density functional theory (DFT) calculations... indicating that formation of 1 is kinetically preferred.]（四）酶促机器的底物宽容度评估与先导衍生物的定制合成实验目的与设计逻辑在完整破解了这条由 NRPS 和 P450 联袂演绎的天然合成奇观后，研究团队将视角转向了该途径在现代合成生物学中的实际应用价值。为评估该途径能否作为一个通用生物催化底盘，用于大批量创制在天然界难以获取的复杂取代 KYNA 衍生物，作者设计了广谱底物饲喂湿实验。通过向携带重组通路的真菌发酵罐中投入一系列经过不同基团修饰（如卤素替换、不同侧链）的商业化色氨酸与 N-甲基氨基酸，考察前段酶 (KazAB) 的装配宽容度及后段限速酶 (KazC) 触发开环反应的普适性。随后，利用规模化制备分离，试图获取一系列兼具非天然修饰与 C-端酰胺特性的全新化合物以用于初步的成药性评价。实验结果与深度解析体外与体内的宽泛底物测试向世人展示了这座生物催化工厂惊人的杂泛性与工程化潜力。如 Figure 3 的化合物矩阵库详尽展示，该酶促系统对非天然底物具有极高的接纳度。在导入了 10 种不同的取代色氨酸和 7 种氨基酸类似物后，前段的 NRPS 模块表现出卓越的灵活性，成功将多达 8 种取代底物拼装，在体系中创造性地积累了 20 种全新的 DKP 中间体。更为关键的是，下游的 P450 氧化酶 KazC 成功克服了多种底物的空间位阻，将其中 11 种 DKP 顺利氧化并触发了裂解重排机制，最终释放出相应的 KYNA 酰胺衍生物。放大纯化使得研究者成功解除了诸如含氟、含氯修饰的特异性产物的绝对核磁结构。尽管后续使用平行人工膜渗透率测定 (PAMPA) 发现当前的修饰尚未突破血脑屏障的高渗透性瓶颈，但这种能够直接利用廉价前体高效组装极其复杂的带 C-端酰胺的立体分子的催化网络，已经确凿无疑地证明了其作为“插拔式”非天然药物发现平台的核心价值。 [Our findings provide a valuable and versatile biocatalytic platform for the efficient synthesis of KYNA amide derivatives from readily available tryptophan derivatives.]六：总体结论本项研究通过精准的干实验基因组信息挖掘与扎实的湿实验体内外表征，在曲霉真菌中首次定位并解析了一条由非核糖体肽合成酶 (NRPS) 与细胞色素 P450 协同运作的全新次级代谢级联系统。该研究不仅发现了自然界中罕见带有 C-端酰胺特征的 KYNA 连接二肽类天然产物，更突破性地揭示了其形成机理：系统并非通过传统的直链酰胺化途径，而是采用了一种将二酮哌嗪 (DKP) 骨架通过定点羟基化从而触发极度自发的不对称开环重排的奇妙策略。借由同位素示踪与量子化学计算的双重佐证，本研究在微观原子重构与宏观能量势垒上提供了无懈可击的理论支持，为人工规模化、绿色化合成高度复杂的 KYNA 酰胺类神经系统候选药物提供了一套兼具高底物宽容度与高反应特异性的生物催化底层工具箱。七：论文评价优点与创新 1. 颠覆认知的成键机制发现：在已知的主流生物化学中，肽段的 C-端酰胺化通常严重依赖于高等生物体内复杂的单加氧酶 (PAM) 系统，而本文首次证实微生物能通过制造 DKP 并让其发生 sp3 C-N 键彻底断裂来生成同样结构的产物，这一发现极大拓展了人们对生物大分子结构异构化多样性的学术视野。 2. 教科书级的干湿实验大融合：面对极高反应速率的短寿命 DKP 开环重排中间体，作者没有陷入对瞬态物质盲目分离的泥潭，而是巧妙利用同位素质量偏移锁定反应原子，然后利用高阶 DFT 量子计算准确绘制出不同反应分支的能量漏斗。这种依靠物理计算论证化学选择性的研究逻辑，极具说服力。 3. 极具转化价值的通用生物催化底盘：与许多只能特异性催化单一底物的死板酶不同，本研究所揭示的 kaz 基因簇途径展现了惊人的杂泛能力，成功催化组装出数十种带卤族等修饰的非天然先导物，极具直接用于医药工业化生物制造的前景。未来研究方向 1. P450 酶 KazC 的空间结构学解析与蛋白工程定向进化：目前仍有部分 DKP 前体无法被 KazC 氧化开环，成为了限制底物库扩大的核心瓶颈。未来迫切需要利用冷冻电镜 (Cryo-EM) 或 X 射线共结晶解析其带有底物的活性口袋构象，并利用 AlphaFold 等工具指导对其进行理性扩容突变。 2. 新型衍生物的系统性体内药理及靶向评估：本研究生成的庞大 KYNA 酰胺衍生物库，应当引入诸如 NMDA 受体高通量筛选模型或体内神经元保护性动物模型，开展深度的构效关系 (SAR) 探索，以加速将这批生物合成产物真正推向抗神经退行性疾病药物开发的临床前验证阶段。八：关键问题及回答问题 1：在 KazC 催化的反应中，为何二酮哌嗪 (DKP) 被 C7 位羟基化后，分子会单向且不可逆地发生 DKP 环断裂并重排生成线型酰胺，而不是保持原本坚固的双环结构？回答：这是一种由微观电子效应与宏观热力学双向驱动的自发“雪崩”反应。根据文中的 DFT 计算和同位素追踪双重证据，KazC 在 DKP 刚性环的 C7 位引入羟基后，诱发了 C-N 键的均裂，进而生成了一个极其关键的开环中间体（含有游离酰胺和游离羰基的 Int II）。在这个中间态下，新生成的酰胺氮原子上的孤对电子与邻近新形成的羰基发生了极为强烈的共振离域 (resonance delocalization) 效应。这种电子分布的重构导致了该氮原子的亲核攻击能力被大幅削弱，它想要“回头”重新进攻重新闭环为 DKP 的能量势垒（活化能）急剧飙升至 5.3 kcal/mol。而在分子的另一端，游离出的高亲核性的 N-甲基苯胺基团则趁虚而入，其转而攻击目标位点进行全分子重组的势垒却低得多（仅 3.2 kcal/mol）。这使得开环后的分子在动力学竞赛中不可避免地走向了彻底重排的单行道。更为致命的是热力学计算结果：彻底断环并重塑为线型二肽产物，能让整个系统释放出高达 24.5 kcal/mol 的能量（吉布斯自由能骤降），这种巨大的热力学势差如同不可逆的能量深渊，彻底锁死了羟基化 DKP 必须崩塌重组为 C-端酰胺多肽的物理宿命。问题 2：作者采用的基因组挖掘 (Genome mining) 策略在锁定候选基因簇时，相比于传统的单维度挖掘方法具有哪些核心的方法学优势？回答：传统的天然产物基因组挖掘往往只盯着组装大分子的核心结构基因（如 PKS 或 NRPS）作为单一维度探针进行全库盲扫。这种做法极易产生庞大的假阳性背景噪音，捞出大量无用或与目标无关的沉默基因簇。本研究的方法学绝妙之处在于实施了“初级与次级代谢双重靶点钳制”策略。作者首先锁定合成最终特殊功能基团 (KYNA 母核) 的最初级、也是最关键的限速修饰酶（如色氨酸-2,3-双加氧酶 TDO 或 IDO）作为主诱饵，先将拥有合成特征母核“原料储备”的特殊微生物种类筛选出来。随后，再在这些初筛出的含 IDO 序列的物理邻近基因组区间内，进行二次扫瞄，定位必须紧密伴随的“组装机”——NRPS 基因。这种将“罕见前体供应模块”与“骨架拼接模块”组合在一起当作复合分子指纹进行挖掘的手段，从算法底层极大地过滤了进化背景噪音，使得研究人员能犹如狙击手一般，在海量的 NCBI 数据库中一次性、零误差地揪出并最终活体验证了隐藏极深的 kaz 罕见功能基因簇。

2026-03-06

·知乎专栏

行业报告 | 不再只盯多巴胺：精神分裂症新药研发正在打开多条新通路

编者按：精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，影响全球上千万人口，并带来巨大的社会与经济负担。2024年，美国FDA批准百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服胶囊上市。这一里程碑式事件不仅标志着数十年来首个以全新机制治疗精神分裂症的药物问世，也进一步激发了该领域的新一轮研发热潮。为助力全球合作伙伴开发创新精神疾病疗法，药明康德作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，已构建完善的中枢神经系统（CNS）药物研发能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的完整流程。凭借深厚的技术积累与丰富经验，药明康德正加速推动全球合作伙伴的CNS药物研发进程，携手为患者带来改变生命的创新疗法。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery对精神分裂症药物研发进展进行了系统综述。本文将基于该报道并结合公开资料，对这一领域的研究进展进行梳理与介绍。在过去约70年中，几乎所有用于治疗精神分裂症的药物都通过直接或间接阻断多巴胺D2受体发挥作用。这类药物能够有效缓解幻觉、妄想等“阳性症状”，但对社会退缩、快感缺失等“阴性症状”以及认知功能损害的改善作用有限，因此许多患者仍长期处于功能障碍状态。近年来，随着对疾病遗传学和神经生物学机制认识的不断深入，研究者逐渐意识到精神分裂症具有高度生物学异质性，单一作用机制的药物往往难以全面覆盖所有症状。脑影像学研究显示，精神分裂症患者大脑皮层存在神经突触连接减少和树突棘密度降低等结构性改变，同时抑制性GABA能神经元功能下降，导致皮层兴奋—抑制平衡被打破。遗传学研究进一步揭示了疾病机制的复杂性。大规模测序研究已发现超过200个与疾病风险相关的遗传位点，其中许多基因参与突触结构、神经发育及髓鞘形成等关键生物学过程。值得注意的是，与谷氨酸能神经传递相关的基因在这些风险位点中占据较大比例，而与多巴胺系统相关的基因则相对较少。这一发现提示精神分裂症可能涉及多条神经递质通路，也为新型药物靶点的探索提供了重要线索。基于上述认识，近年来药物研发的重要方向之一是调节谷氨酸能信号通路。谷氨酸是大脑最主要的兴奋性神经递质，参与约80%的皮层—边缘系统突触活动。研究发现，谷氨酸受体NMDAR功能不足可能是精神分裂症的重要病理机制之一。围绕这一机制，研究者提出并开发了多种潜在治疗策略。例如，通过抑制甘氨酸转运体1（GlyT1）以提高突触间隙中甘氨酸浓度，从而增强NMDAR信号。代表性药物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发的iclepertin（BI425809），该药物目前已进入3期临床研究，主要用于治疗精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。此外，研究人员还尝试通过抑制犬尿氨酸转氨酶II（KATII）减少内源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，从而恢复谷氨酸信号，例如Kynexis开发的KATII抑制剂KYN-5356目前已进入2期临床试验。与此同时，一些研究还探索通过调节神经元兴奋性、减少异常谷氨酸释放等策略。另一类新兴方向则尝试通过促进突触再生和神经网络重塑，恢复皮层神经回路结构，从而改善患者的认知功能和阴性症状。除谷氨酸系统外，胆碱能信号通路也被认为在精神分裂症的病理生理中发挥重要作用。乙酰胆碱受体主要分为烟碱型受体和毒蕈碱型受体两大类。遗传学与神经病理学研究显示，这两类受体在精神分裂症患者中表达异常，因此相关受体激动剂被认为具有潜在治疗价值。其中，毒蕈碱受体激动剂展现出尤为明确的治疗前景。例如，xanomeline是一种能够激活M1和M4型毒蕈碱受体的激动剂，在改善精神症状方面显示出显著疗效。然而，在早期研究中，该药物出现了明显的外周胆碱能副作用。为解决这一问题，研究人员将其与外周作用的毒蕈碱受体拮抗剂trospium chloride联合使用，从而减少外周不良反应。该组合疗法在多项临床试验中显著降低阳性与阴性症状量表（PANSS）评分，并最终于2024年获得美国FDA批准（商品名：Cobenfy），成为近几十年来首个不依赖多巴胺D2受体阻断机制的抗精神病新药。图片来源：123RF值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研发。2023年12月，百时美施贵宝宣布与Karuna达成收购协议，从而获得这一创新疗法。在上，时任Karuna首席执行官Steve Paul博士曾分享其对精神疾病药物研发的观察与思考。Paul博士指出，自20世纪50年代氯丙嗪被发现以来，精神分裂症治疗领域长期缺乏真正具有机制创新的药物。但随着研究者对精神疾病相关神经环路及信号通路理解的不断深入，这一局面正在逐步改变。数年后，Karuna开发的创新疗法便获得批准并惠及全球患者，也从侧面印证了这一领域创新加速的趋势。而这一趋势也推动研究者不断探索新的神经生物学机制。其中，一类研究策略关注神经可塑性的调节。精神分裂症患者的认知障碍与突触功能异常密切相关，因此部分研究尝试通过增强神经可塑性来改善症状。例如，可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制剂被认为能够通过提高细胞内环鸟苷酸（cGMP）水平，增强突触可塑性并改善神经网络功能。此外，一些sGC刺激剂也在探索其对学习记忆及突触功能的潜在影响。尽管这类药物目前仍处于早期或探索性临床阶段，但为改善传统抗精神病药物难以覆盖的认知症状提供了新的研究方向。与此同时，一些研究者也在探索单胺系统之外的新型靶点。其中最受关注的是微量胺相关受体1（TAAR1）激动剂。TAAR1能够调节多巴胺和5-羟色胺神经传递，并通过与多巴胺系统的相互作用产生抗精神病效应，而无需直接阻断D2受体。代表性药物包括大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）开发的TAAR1激动剂ulotaront（SEP-363856）。该药物目前已进入3期临床研究，并在早期研究中显示出改善阳性和阴性症状的潜力。此外，越来越多研究开始关注精神分裂症患者常见的炎症反应、氧化应激以及代谢异常等问题。研究显示，患者常伴随免疫系统异常、氧化应激水平升高以及代谢紊乱，这些因素不仅可能参与疾病的发生发展，也会影响患者的长期健康。部分患者还存在较高的心血管疾病风险，而长期使用抗精神病药物也可能加重代谢异常。因此，一些治疗策略尝试通过抗氧化或代谢调节途径改善整体健康状况。例如，N-乙酰半胱氨酸可通过提高谷胱甘肽水平来减少氧化应激，而部分代谢调节药物则被探索用于控制体重增加和胰岛素抵抗。尽管这些策略多作为辅助治疗，但有望在改善患者整体预后、降低共病风险方面发挥重要作用。总体而言，精神分裂症被认为是一种具有高度生物学异质性的复杂疾病，其症状涉及多条神经环路和分子通路。过去以多巴胺D2受体为核心的治疗模式，正逐步被更加多元的神经递质与神经网络调节策略所补充。从谷氨酸系统、胆碱能系统，到神经可塑性、炎症与代谢调节，多靶点、多机制的药物研发正在不断拓展精神分裂症的治疗选择。随着遗传学和神经生物学研究的持续深入，未来精神分裂症治疗有望逐步迈向精准医学和个体化治疗时代，为患者带来更加有效且安全的治疗方案。在这一持续发展的领域中，药明康德正成为全球创新者推进精神分裂症等CNS疾病药物研发的重要合作伙伴。公司已建立多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）研究能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型具有较高预测准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的化合物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而难以进入中枢的化合物，从而帮助合作伙伴更快速地识别潜力候选分子，加速研发进程。▲药明康德“Funnel”检测模型用于小分子体外脑渗透性评估在早期筛选之外，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药研究、微透析技术、在啮齿类及大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖并分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）系统展示药物在脑内的分布情况。这些能力不仅适用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子疗法的开发，从早期筛选一直延伸至IND申报阶段。通过提供先进而可靠的CNS研发平台，药明康德持续赋能全球合作伙伴，加速创新疗法的开发与转化。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持精神疾病药物研发的持续进步，造福全球患者。参考资料： [1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454. [2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed [3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。⤵️喜欢我们的内容，欢迎关注！或者点赞、评论、分享给其他读者吧！

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