GPR35

03月25日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：早发性大肠癌，免疫治疗，真菌组，化疗耐药性，细菌胞外囊泡，液体活检，环状RNA，代谢，UCSD，诺维信，GSK，Sosei，益普生，Lucid，Oobli。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 早发结直肠癌研究：基因关联与环境因素分析 Annals of Oncology——[50.5] ① 纳入6176例早发性结直肠癌（EOCRC）病例和65829例对照进行全基因组关联分析；② 发现两个与EOCRC风险相关的新风险位点(1p34.1和4p15.33)，及息肉相关的DNA修复基因MUTYH中的一个有害编码变异(rs36053993, G396D)，可增加EOCRC的风险；③ 大多数与EOCRC相关的遗传易感性来自于非编码信号，这些信号在胃肠道细胞中的表观遗传标记中富集；④ 确定新的EOCRC易感基因，且除了TGFβ、SMAD、BMP和PI3K信号通路外，胰岛素信号通路和免疫/感染相关通路在EOCRC中发挥重要作用；⑤ 体型和代谢因素（如体脂百分比、腰围、腰臀比、基础代谢率和空腹胰岛素）、较高的饮酒量和较低的教育程度与的EOCRC风险增加或有因果关联；⑥ 本研究表明遗传易感性对EOCRC具有影响，还建议通过改变生活方式和代谢目标分层评估个体风险，为个性化筛查策略或其他干预措施提供了依据。 【原文信息】 Genome-wide association study and Mendelian randomization analyses provide insights into the causes of early-onset colorectal cancer 2024-02-24 , doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.008 国内团队：抗PD1+长程放化疗，可用于局部进展期直肠癌治疗 Signal Transduction and Targeted Therapy——[39.3] ① 首都医科大学的张忠涛、姚宏伟和四川大学的He Wei团队合作发表一项2期临床结果，发现在局部晚期直肠癌（LARC）患者中使用长程放疗+卡培他滨+特瑞利珠单抗作为新辅助治疗，随后进行总直肠系膜切除来实现根治性切除，结果显示该策略具有潜在的治疗价值且耐受性良好；② 纳入50名微卫星稳定（MSS）/错配修复有效（pMMR）的LARC患者，其中40%（20/50）实现病理学完全缓解，而30%、18%、4%的患者分别达到了1级、2级、3级肿瘤退行；③ 56%的患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中52%为I-II级，4%为III级；④ 临床试验的结果支持PD-1阻断剂加长程化放疗在局部晚期直肠癌新辅助治疗中的应用，建议进行更大规模的随机对照研究以进一步验证这些发现。 【原文信息】 Efficacy and safety of PD-1 blockade plus long-course chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (NECTAR): a multi-center phase 2 study 2024-03-11 , doi: 10.1038/s41392-024-01762-y 国内团队JAMA子刊：pMMR直肠癌或将拥有新型治疗策略 JAMA Surgery——[16.9] ① 北京大学肿瘤医院的武爱文和裕策生物的罗海涛团队合作发表文章，发现对于高风险pMMR（有效错配修复）直肠癌患者，采用全程新辅助治疗（TNT）联合化疗免疫疗法后进行加长程放化疗的方案是安全且有效，需要进行更长期的随访和更大规模的临床研究来验证这种创新方案；② 25名患者入组，22名完成TNT治疗方案，7名患者（33.3%）实现病理完全缓解，12名患者（48%）达到临床完全缓解，4名患者选择观望；③ 21名患者中实现R0切除（100%），主要病理反应率为38.1%（8/21）；④ TNT+化疗免疫疗法后肿瘤缩小50%或更多，或临床完全缓解的患者中，具有较高的LRP1B突变比例；⑤ LRP1B突变与较高的肿瘤突变负荷和新抗原负荷相关，高肿瘤突变负荷的患者都从治疗中获益；⑥ 最常见的不良事件是恶心（80%，20/25），25名患者中有9名（36%）出现3级毒性反应。 【原文信息】 Total Neoadjuvant Therapy With PD-1 Blockade for High-Risk Proficient Mismatch Repair Rectal Cancer 2024-02-21 , doi: 10.1001/jamasurg.2023.7996 毛文君+刘宁宁：真菌组与癌症（观点） Trends in Cancer——[18.4] ① 南京医科大学附属无锡人民医院毛文君和上海交大刘宁宁讨论了肿瘤内真菌组，从预测的角度进行肠道真菌组研究，总结了真菌组驱动的癌症研究的最新发现、研究趋势、前景应用和潜在挑战；② 肿瘤内真菌组的研究主要集中在相关性和因果关系上，而肠道真菌组的研究主要集中在预测上；③ 真菌通过影响多种免疫细胞和调节细胞因子在肿瘤进展中发挥重要作用，单界差异丰富的真菌可以作为癌症诊断、免疫治疗反应和放疗反应的真菌生物标志物，甚至可以作为治疗靶点；④ 真菌的低生物量特征放大了样品收集、处理或分析过程中引入的任何潜在污染的影响；⑤ 开展纵向研究以监测个体真菌组动态，整合多组学数据以获取真菌组的生物学信息，并从分类分析转向功能研究，将揭示微生物相互作用的复杂性以及潜在的因果关系。 【原文信息】 Into the era of mycobiome-driven cancer research 2024-03-16 , doi: 10.1016/j.trecan.2024.02.009 国内团队：脱硫弧菌如何介导CRC化疗耐药？ EBioMedicine——[11.1] ① 江南大学附属医院肿瘤诊疗中心茆勇、Wang Fang团队揭示了肠道微生物脱硫弧菌在介导结直肠癌（CRC）化疗耐药性中的作用；② CRC患者中，脱硫弧菌的高丰度与FOLFOX化疗的疗效不佳相关；③ 脱硫弧菌肠道定植可减弱FOLFOX的化疗效果；④ 脱硫弧菌治疗可提高血清S-腺苷甲硫氨酸（SAM）水平，SAM通过驱动甲基转移酶样3（METTL3）的表达，降低CRC细胞对FOLFOX的敏感性，从而促进了CRC肿瘤的生长和转移；⑤ 本研究表明脱硫弧菌及其代谢产物通过METTL3介导CRC对FOLFOX化疗的耐药性。 【原文信息】 Desulfovibrio desulfuricans and its derived metabolites confer resistance to FOLFOX through METTL3 2024-03-13 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105041 实体瘤患者肠菌胞外囊泡的功能分析 Journal of Advanced Research——[10.7] ① 本研究通过对比实体瘤患者与健康对照组的肠道菌群来源的细菌胞外囊泡（bEVs）的蛋白质组和菌群组成，揭示了bEVs在实体瘤患者中的独特功能和潜在作为癌症诊断或治疗标志物的可能性；② 相比对照组，实体瘤患者bEVs和粪便中的菌群多样性和丰富度降低，但bEV蛋白质组更为多样化且富含与氨基酸和碳水化合物代谢、核苷酸结合和氧化还原酶活性相关的蛋白；③ 使用粪便bEVs（100%）进行样本的元数据分类比使用粪便样本（93%）更准确；④ 这些发现强调了在功能性癌症研究中，结合传统的肠道微生物组分析和bEVs的重要性，为癌症的诊断和治疗提供了新的研究方向。 【原文信息】 Gut microbiome-derived bacterial extracellular vesicles in patients with solid tumours 2024-03-06 , doi: 10.1016/j.jare.2024.03.003 Sicence子刊：新型外泌体收集方法助力肿瘤液体活检 Science Advances——[13.6] ① 本研究设计了一套基于声波驱动的离心圆盘，并与miRNA检测集成，可实现从患者血浆样本中快速分离迅速分离和浓缩外泌体并进行肿瘤miRNA标志物检测的ASCENDx平台；② 该平台集成的等离子体双金属纳米星通过表面增强拉曼散射技术实现了富集外泌体的无标记检测；③ 使用临床患者血浆样本基于ASCENDx平台处理后，通过RT-qPCR验证了其结直肠癌miRNA标记物的富集；④ ASCENDx平台基于多重标志物检测患者血浆样本中循环外泌体miRNA，具有95.8%的灵敏度和100%的特异性。 【原文信息】 Acoustic separation and concentration of exosomes for nucleotide detection: ASCENDx 2024-03-08 , doi: 10.1126/sciadv.adm8597 国内团队：环状RNA抑制结直肠癌发展机制 Advanced Science——[15.1] ① 青岛市市立医院付涛团队揭示了环状RNA circFBXW4通过调节miR-338-5p/SLC5A7轴抑制结直肠癌（CRC）进展机制，为治疗CRC提供了靶点；② CRC组织和细胞系中circFBXW4显著下调，且与CRC的恶性特征和患者总生存率密切相关；③ 过表达circFBXW4显著抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而敲低circFBXW4则产生相反效果；④ 机制上，circFBXW4通过与miR-338-5p竞争性结合，阻止其与目标SLC5A7相互作用，从而抑制CRC的进展。 【原文信息】 CircFBXW4 Suppresses Colorectal Cancer Progression by Regulating the MiR-338-5p/SLC5A7 Axis 2024-03-10 , doi: 10.1002/advs.202300129 肠癌发生或与血液脂质代谢有关 EBioMedicine——[11.1] ① 本研究揭示了诊断前循环脂质代谢物与较低结直肠癌风险之间的关联，为理解脂质代谢与结直肠癌发展之间的潜在联系提供了新见解；② 纳入1591例结直肠癌病例和1591名正常对照，通过靶向质谱测量了97种脂质代谢物的循环浓度；③ 24种脂质代谢物与结直肠癌风险呈负相关，其中羟基鞘脂（SM (OH) C22:2）和酰烷基磷脂酰胆碱（PC ae C34:3）的浓度每增加一倍，结直肠癌风险分别降低40%和29%，这些关联在多种比较后仍然显著；④ 26种磷脂酰胆碱和所有鞘脂的脂质模式，及30种磷脂酰胆碱，与结直肠癌风险呈弱的负相关。 【原文信息】 Association between pre-diagnostic circulating lipid metabolites and colorectal cancer risk: a nested case-control study in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) 2024-02-26 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.105024 肠上皮代谢扰动如何影响肠道炎症和肿瘤发生？（综述） Trends in Cell Biology——[19] ① 肠上皮由肠道内的动态单细胞层组成，允许从宿主分离腔内内容物，同时执行营养吸收、屏障维持和危险信号传导；② 肠道上皮通过代谢营养物质，不仅维持自身功能，还促进宿主与微生物的共生；③ 环境因素、宿主-微生物相互作用显著影响肠道上皮代谢，进而影响炎症性肠病和结直肠癌的发展；④ 肠上皮代谢的异常调控是肠道炎症和肿瘤疾病的标志性特征，其外部或内部的干扰可促进实验性肠炎和肿瘤形成。 【原文信息】 Epithelial metabolism as a rheostat for intestinal inflammation and malignancy 2024-02-09 , doi: 10.1016/j.tcb.2024.01.004 UCSD与诺维信合作开展HMOs研究 ① 近日，UCSD（加州大学圣地亚哥分校）宣布与诺维信在母乳低聚糖（HMOs）上开展合作研究；② 双方合作旨在树立工业界与学术界合作典范标准，加速人类获取HMOs相关科学知识；③ HMOs是母乳中第三大营养成分，对婴幼儿健康至关重要，新研究表明，HMOs对其它年龄段人群也大有益处；④ 未来，诺维信将提供初始资金，资助5个有关HMOs和益生菌的研究。 【原文信息】 UC San Diego and Novonesis join forces to pioneer Human Milk Oligosaccharide researc 2024-03-20 , Novozyme GSK退货Sosei口服IBD小分子药HTL0027477 ① 3月21日，Sosei Heptares公司发布公告称，已从GSK手中重新获得HTL0027477（原GSK4381406）的全部所有权；② HTL0027477是一种潜在“同类最快”口服GPR35激动剂，目前正在开发用于治疗炎症性肠病（IBD）；③ HTL0027477由Sosei Heptares公司使用其专有的基于结构的药物设计（SBDD）平台设计开发，并于2020年授权给GSK；④ GSK在改变其免疫学研究战略和失去免疫学研究领导地位后，决定取消该项目的优先地位并停止了其开发。 【原文信息】 Sosei Heptares Regains Full Ownership from GSK of HTL0027477, a Clinic-ready, First-in-Class Oral GPR35 Agonist for Inflammatory Bowel Disease 2024-03-21 , Sosei Heptares 益普生odevixibat胶囊的上市申请获受理 ① 3月22日，Ipsen（益普生）宣布其odevixibat胶囊的上市申请获中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，并被纳入优先审评；② odevixibat是一种强效非体循环回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，每日一次，胶囊形式服用；③ 该药可以阻断肠胆汁酸经过肠肝循环回流入肝，从而减轻肝脏内及循环内的胆汁酸浓度，用于治疗6个月或以上患者的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）；④ 目前，odevixibat胶囊治疗胆管闭锁的2项国际多中心3期临床研究正在中国进行中，odevixibat针对罕见儿童胆汁淤积性肝病胆道闭锁也正处于后期开发阶段；⑤ 此前，odevixibat已在美国和欧盟获批用于治疗PFIC患者，获FDA批准用于治疗儿童和成人Alagille综合征（ALGS）患者。 【原文信息】 益普生罕见病创新疗法在中国申报上市！ 2024-03-22 , 药明康德 Lucid公布EsoGuard产品临床研究积极结果 ① 3月21日，Lucid Diagnostics公司对外公布，旗下食管癌癌前病变筛查产品EsoGuard在临床验证试验中取得积极结果；② 111名志愿者接受了EsoGuard筛查，EsoGuard产品的灵敏度和特异性分别为92.9%和72.2%；③ EsoGuard产品的阴性预测值和阳性预测值分别为98.6%和32.5%；④ 此次研究，EsoGuard产品的特异性比先前研究偏低，原因包括受试者人群平均年龄偏大，吸烟人数比例偏高等。 【原文信息】 Lucid Diagnostics Announces Positive Data from the First Prospective Clinical Validation Study of EsoGuard® Esophageal Precancer Testing in a Screening Population 2024-03-21 , Lucid Diagnostics Oobli新型甜味蛋白获FDA GRAS认证 ① Oobli公司宣布，已收到FDA 的“无疑问”信函；② FDA认为，Oubli Fruit甜味蛋白被普遍认为是安全的（GRAS），可作为食品和饮料中的甜味剂；③ Oubli Fruit甜味蛋白是一种甜味蛋白；④ 甜味蛋白能够提供类似于糖的甜味，但不会影响血糖、胰岛素和肠道菌群等。 【原文信息】 Oobli receives FDA ‘no questions’ letter for sweet protein 2024-03-21 , Food Business News 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，RZN，Johnson，NL，九卿臣，Richard，Alex Zhang 点击阅读过去10天的日报： 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控 0318 | NEJM双发：大肠癌无创检测取得新突破 0317 | Cell子刊：多组学+长追踪，深度解析人体菌群动态和与宿主的互作 0316 | 国内团队34页综述详解：用饮食干预对抗疾病 0315 | 顶刊小高潮：王良静等Cell重磅突破，Science三文聚焦肠菌

GPR35 is a novel target with an established genetic association to IBDUK regulatory approval received to commence first-in-human studiesReturn of rights follows change in immunology research strategy by GSK Tokyo, Japan and Cambridge, UK, 21 March 2024 – Sosei Group Corporation (“Sosei Heptares” or “the Company”; TSE: 4565) announces it has regained full ownership from GSK of HTL0027477 (formerly GSK4381406), a clinic-ready, highly selective, first-in-class, oral GPR35 agonist in development as a potential new treatment for Inflammatory Bowel Diseases (IBD). GPR35 is an important orphan G protein-coupled receptor (“GPCR”) with an established genetic association to IBD, for which there remains significant unmet need for millions of sufferers worldwide. HTL0027477 was designed by Sosei Heptares using its proprietary structure-based drug design (SBDD) platform and licensed to GSK in 2020. Since then, HTL0027477 has been advanced through a joint development program, generating promising mechanistic, preclinical efficacy and safety data suggesting that it may have the potential to improve intestinal barrier function and reduce visceral pain in gastrointestinal indications such as ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. The UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (“MHRA”) gave approval in mid-2023 for HTL0027477 to be investigated in first-in-human studies. The process to regain rights to the program was initiated in late 2023 following a decision by GSK to deprioritize and discontinue its development following changes to both its immunology research strategy and immunology research leadership. The decision was not based on any scientific, preclinical or safety data related to the candidate. Sosei Heptares regained full ownership of the HTL0027477 program including associated intellectual property licensed by Sosei Heptares to GSK, and preclinical data generated under the partnership for no upfront payment. Sosei Heptares expects to determine the optimal strategy for further clinical development of the program, which could include in-house development and re-partnering. Matt Barnes, President of Heptares Therapeutics and Head of UK R&D, commented: “The return of the GPR35 agonist program, with its first-in-class mechanism of action and potential to address major unmet needs in IBD worldwide, is a strong addition to our growing clinical pipeline. This exciting program has already delivered highly promising preclinical data that support its potential as a new therapy for IBD and is poised to enter a Phase 1 clinical trial. This presents a clear opportunity for Sosei Heptares to further advance this program while determining the optimal path forward for further development and commercialization.” -ENDS- About Sosei Heptares Sosei Heptares is a fully integrated biopharmaceutical company focused on bringing life-changing medicines based on world-class science to patients globally. Our vision is to become one of Japan’s global biopharmaceutical champions. Our global business combines our world-leading GPCR-targeted StaR® technology, structure-based drug design and early development capabilities in the UK with a highly experienced clinical development capability and a commercial operation in Japan. We are leveraging these capabilities to generate and advance a broad and deep pipeline of novel medicines across multiple therapeutic areas, including neurology, immunology, gastroenterology and inflammatory diseases. We intend to develop these opportunities for patients in Japan and globally both internally and through our partnerships with global biopharmaceutical companies and emerging technology companies. Sosei Heptares operates from key locations in Tokyo and Osaka (Japan), London and Cambridge (UK), Basel (Switzerland) and Seoul (South Korea). “Sosei Heptares” is the corporate brand and trademark of Sosei Group Corporation, which is listed on the Tokyo Stock Exchange (ticker: 4565). Sosei, Heptares, the logo and StaR® are trademarks of Sosei Group companies. For more information, please visit https://soseiheptares.com/LinkedIn: @soseiheptaresco | X: @soseiheptaresco | YouTube: @soseiheptaresco Enquiries: Sosei Heptares – Media and Investor RelationsKentaro Tahara, VP Investor Relations and Corporate Strategy Shinichiro Nishishita, VP Investor Relations, Head of Regulatory DisclosuresMaya Bennison, Communications Manager+81 (0)3 5210 3399 | +44 (0)1223 949390 | IR@SoseiHeptares.com MEDiSTRAVA Consulting (for International Media)Mark Swallow, Frazer Hall, Erica Hollingsworth+44 (0)203 928 6900 | SoseiHeptares@medistrava.com Forward-Looking StatementsThis press release contains forward-looking statements, including statements about the discovery, development, and commercialization of products. 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正文共： 4890字 5图预计阅读时间： 13分钟冷冻电镜技术（Cryo-EM）的应用，犹如微观世界的科技巅峰，为科学家提供了前所未有的机会可以细致入微地观察蛋白质微观传感器，这不仅让我们更深入地理解人体细胞之间的通讯机制，还为激素和药物反应的研究提供了巨大的推动力。尤其值得注意的是，对于全球数百万人影响深远的疾病，如糖尿病、肥胖症和高血压病，这项技术为药物发现带来了革命性的变革。G 蛋白偶联受体（GPCRs）是一个庞大而多样的跨膜蛋白家族，已知的GPCR受体超过800多个，在多个生理过程中（包括内分泌代谢途径）发挥着至关重要的作用。作为细胞表面最大的受体家族，GPCR代表了细胞与环境之间的重要接口，能够将来自外部的各种信号（如光子、味觉、嗅觉、神经递质和激素）转化为细胞内部的响应。随着结构生物学的不断进步，尤其是X射线晶体学的先驱，再加上近年来冷冻电子显微镜技术的迅猛发展，我们对于GPCR跨膜信号传导的认识日益深刻。值得一提的是，在过去的十年里，冷冻电子显微镜技术的迅猛进步彻底改变了结构生物学的面貌，为我们提供了对蛋白质结构和功能，特别是GPCR的深入洞察。自2017年首次通过低温电子显微镜解析的GPCR结构亮相以来，冷冻电镜在GPCR研究领域的应用迅速扩展。近日，中国科学院上海药物研究所的徐华强/段佳团队在《Nature Reviews Endocrinology》杂志上发表了一篇题为“Cryo-electron microscopy for GPCR research and drug discovery in endocrinology and metabolism”的综述。该综述深刻探讨了冷冻电镜（Cryo-EM）在理解和开发以GPCRs为靶点药物的革命性影响。文章着重介绍了GPCR配体识别、受体激活、G蛋白偶联、arrestin蛋白募集以及GPCR激酶调控的一般结构特征和原理。其中，特别强调了偏向性配体对于GPCRs信号的精确调控，为治疗内分泌和代谢疾病的药物研发提供了个性化治疗策略的可能性。此外，综述指出在不同位点受到不同别构配体调节的GPCRs为药物开发和治疗策略提供了新的启示。这一研究对于推动内分泌和代谢疾病药物领域的发展具有重要的指导作用。 一 冷冻电镜加速GPCRs信号传导机制的研究GPCR的激活通过一系列牵涉到多种细胞内信号传导分子的步骤来启动细胞内信号级联反应。在参与GPCR信号传导的关键组分中，G蛋白起着关键作用，它们充当分子开关，负责将信号从受体传递到下游效应器。根据Gα亚基的序列同源性，G蛋白可分为四个亚家族：Gs/olf，Gi/o，Gq/11和G12/13，每个亚型都能激活特定的下游效应器。G蛋白以其特有的序列同源性细致地调控信号传导。除了G蛋白，GPCR信号通路还受到阻遏蛋白（arrestin）和激酶（GRKs）的调控。Arrestin作为适配体与磷酸化的GPCR相互作用，引发受体的脱敏、内化和启动替代信号级联。研究表明，GPCR含有与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），这些变异可能影响受体的激活、脱敏或内化过程，从而导致代谢性疾病的严重发展。GRK对激活的GPCR进行磷酸化，促进arrestin的招募，进而调节GPCR信号。G蛋白、arrestin和GRK之间的这种相互作用有助于微调和调节GPCR介导的信号事件。G蛋白和arrestin的偶联是调控GPCR不同生物反应的关键机制，也是GPCR靶向药物发挥疗效的重要途径（见图1）。这些组分之间的动态相互作用确保了对GPCR信号的精确时空调控，使其能够协调多种生理过程。在GPCR研究的新兴领域中，一个重要方向是鉴定和开发偏向性配体，它们能够选择性地激活或抑制由GPCR介导的特定下游信号通路。相较于非偏向性配体，偏向性配体通过专门作用于所需的信号通路，在GPCR药物发现中具有明显的优势。这种精确、有针对性的调控方式使偏向性激动剂能更有效地发挥药理作用，为调节GPCR功能提供了一种更为精密的途径。图1 GPCR受体下游不同信号传导机制在过去的7年里，我们见证了GPCR结构生物学领域的显著进展，主要得益于冷冻电镜技术的引入，这是一项强大的技术，能够可视化近原子结构的细节。冷冻电镜技术的出现彻底改变了对GPCR的研究，因为它能够以高分辨率确定这些膜蛋白在不同功能状态下的结构，包括与拮抗剂结合的失活状态、无配体的静息状态（apo结构）以及与激动剂和别构配体结合的部分或完全激活状态，为我们理解它们的功能和进行药物发现提供了巨大的潜力。冷冻电镜在GPCR结构生物学方面的杰出成就之一是解析了不同类型GPCR的大量结构。自冷冻电镜问世以来，通过这一技术解析的GPCR结构数量呈指数级增长，已超过650个，超过了X射线晶体学解析结构数量的30%以上，自2017年以来通过冷冻电镜解析的GPCR结构以每0.63年翻一倍（见图2）。根据这一进展速度的趋势，我们预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来。除了单个GPCR结构外，冷冻电镜还实现了GPCR与信号转导复合物结构的可视化。目前已确定了GPCR与不同细胞内信号转导因子（包括所有亚型的G蛋白和arrestin）的复合物结构，揭示了GPCR介导的信号转导的结构基础。此外，冷冻电镜还帮助揭示了GPCR与GRKs的作用机制，以及细胞内激动剂如何特异性地调节GPCR下游G蛋白或arrestin通路的偏向性激活，为偏向性信号传导提供了结构基础。冷冻电镜在解析GPCR结构的速度令人震惊，彻底改变了GPCR的药物发现。这意味着我们正以前所未有的速度揭示出许多关于人体关键信号传递的蓝图，为医学开辟了新的前沿。这预示着一个新时代的到来，在这个时代，长期以来困扰人类的疾病将能够比以往更有效地被治疗。站在这个新前沿的边缘，冷冻电镜在增进我们对人体的理解和开发突破性治疗方法方面的潜力从未如此显著。图 2 冷冻电镜实现对GPCR结构解析的革命性突破，加速对全蛋白质组GPCR结构解析，预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来二 偏向性别构调控药物是GPCR药物开发的重点深入探究GPCR的结构就如同拥有锁的详细图纸，使得我们能更轻松地设计出与之完美契合的“钥匙”（这里指的是药物）。这种精准医疗方法有望从根本上改变对一系列疾病的治疗方式，为更有效、目标更准确的疗法带来新的希望，同时降低了副作用的风险。作为细胞表面受体，GPCR在靠近细胞膜外侧包含一个由7次跨膜螺旋构成的正构配体结合位点。由于GPCR配体的多样性（从生物胺等小分子配体到脂质、多肽和蛋白），GPCR配体结合口袋呈现出不同的形状和大小，每一种配体都具有适应相应配体的独特拓扑结构。其中共同的特征是跨膜口袋内的一个关键“切换开关”残基（例如，在大多数A类GPCR中是W6.48），该残基的构象对于受体激活至关重要。激动剂的结合会引发W6.48构象的变化，从而诱导跨膜螺旋6（TM6）从非激活状态向外移动，使受体激活。GPCR对G蛋白亚型和arrestin的选择性主要取决于TM6的关键结构特征和受体的磷酸化状态。例如，Gs偶联的受体在激活时其TM6会向外移动14-20 Å，而Gi偶联受体的TM6向外移动7-10 Å。相较于Gi偶联受体，Gs偶联受体的TM5较长而TM6较短，以适应Gs和Gi蛋白表面拓扑结构的不同。除了TM6之外，其他结构元素也有助于G蛋白亚型的偶联选择性。例如，Gq偶联受体（如GAL2R）含有一个独特的胞内环2（ICL2），以增强受体与Gq的相互作用。相较之下，G12/13偶联受体（如GPR35）在TM1和TM2胞质末端附近含有一个独特的甲硫氨酸口袋，能够容纳G12/13的C端甲硫氨酸残基。GPCR招募arrestin的前提是必须被磷酸化并处于活化状态，其TM6向外移动7-10 Å，与Gi偶联受体的活化状态相似。GPCR信号从G蛋白介导的通路向arrestin通路的转换取决于GRKs的功能，GRKs是一个由七个成员组成的小型激酶家族。图 3 GPCR受体存在多样的别构位点除了受正构配体的调控外，GPCR还受到别构配体的调控。对别构配体如何影响GPCR信号的研究可能是冷冻电镜未来最有价值的方向之一。例如，目前为治疗2型糖尿病（T2DM）而开发的大多数GPR40靶向药物都是基于靠近受体ICL2的别构结合位点。通过观察别构配体结合的GPCR结构，可以发现GPCR存在多个别构结合位点（图3）。这些别构位点的发现对靶向GPCR的别构调控药物开发具有重要的指导意义。三 内分泌代谢疾病相关的GPCR靶点成为药物研究热点GPCR已成为代谢性疾病的有望治疗靶点，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。GPCR参与调节关键的代谢过程，如葡萄糖合成、摄取、胰岛素分泌和细胞分化生长。其中，GLP1R、GPR40和GPR120被发现在人类胰岛中发挥关键作用，是治疗肥胖症和2型糖尿病的重要靶点。其他GPCR，如GCGR和β-ARs，参与糖代谢、脂质合成和糖异生的调节。在肥胖病中，GPCR也影响脂肪分解、产热、葡萄糖管理、脂肪因子和细胞因子释放等过程。GPCR一直被认为是各种内分泌系统疾病药物研究的关键靶点。肽类激素与B类GPCR的结合效力和选择性在很大程度上取决于受体的ECD， B类GPCR 的结构解析为设计高选择性或多靶向肽配体提供了详细的模板，包括GLP1R、GIPR和GCGR的双重或三重激动剂。总之，冷冻电镜的出现深刻地推进了我们对GPCR结构和功能的理解，特别是在内分泌代谢性疾病领域。冷冻电镜的应用使我们能够更深入地了解GPCR偏向性别构调控药物开发的结构基础。这种精准医疗方法有可能彻底改变对一系列疾病的治疗方式，同时副作用更小。然而，前进的道路充满挑战和机遇。未来的研究应该深入研究GPCR相互作用的动态方面，特别是在实时和生理条件下，仍然是一个重要的障碍。解决这些挑战需要将先进的结构技术与功能研究方法及计算机建模相结合。徐华强，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师，中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任。主要从事激素受体结构与功能研究和药物研发。目前已发表SCI论文280余篇，其中在CELL, NATURE, SCIENCE主刊论文 38篇，引用次数超过36,000次，连续多年被评为“全球高被引学者”，并获得专利十余项。研究成果曾被《Science》杂志评为“2009年十大突破之一”、入选“2014年度中国科学十大进展”、入选两院院士评选“2015年中国十大科技进展新闻”、入选“2019年度中国医学重大进展（药学部）”和入选中国科学院上海分院2022年度科技创新“十大进展”（基础研究类） 。2016年荣获国际蛋白质学会Hans Neurath奖和“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。2019、2021、2022和2023年荣获中国科学院优秀导师奖。2020年荣获上海市“白玉兰纪念奖”。2021年荣获第十三届“谈家桢生命科学成就奖”。2022年荣获第二十二届“吴阶平-保罗‒杨森医学药学奖（吴杨奖）”。2022年荣获第九届“侨界贡献奖”一等奖。2022年荣获上海市“白玉兰荣誉奖”。段佳，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。主要从事与代谢相关GPCR的结构及功能研究。目前已以第一作者兼通讯作者在Nature（3篇）、Nature Communications、Cell Reports等国际知名期刊发表论文9篇。曾获得吴瑞奖学金，入选中国科学院上海分院抢占制高点青年攀登计划、中国科协第八届青年人才托举工程项目、上海科技青年35人引领计划、上海市青年科技英才扬帆计划等。课题组常年招聘博士后、科研助理及联合培养博士生，欢迎感兴趣的老师和同学联系。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41574-024-00957-1封面图来源：Nature Reviews Endocrinology版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn礼来D药推迟上市，FDA的B面下一代GLP-1类药物早期临床数据读出，直接推动诺和诺德成为6000亿美元市值药企！美中数据跨境新政对医药行业的影响及应对【完整会议日程】 大咖云集，干货满满，一场盛会如约而至！超15亿美元！吉利德权益锁定三特异性抗体肿瘤药当年利拉鲁肽没做到的，让司美格鲁肽实现了？这种疾病的治疗方案可能出现大变化！点击这里，欣赏更多精彩内容！