Teriparatide(Chengdu Shengnuo)

开启骨质疏松治疗新方案 特立帕肽：以“成骨先行”      骨质疏松性骨折是骨质疏松症最危重的并发症，主要集中在老年人群，其具有愈合不佳、再骨折概率高、致残致死风险高、治疗棘手、病程迁延等特点。这类骨折往往没有严重外伤，仅在低能量外力或普通日常活动中就可发生。骨质疏松性骨折的治疗有其特殊性和重要性，当骨折发生后首先选用促骨形成类药物治疗，即“成骨先行”，是近年来多国骨质疏松诊疗指南中提出的新观念。 1 什么是“成骨先行”？      人体骨骼是动态组织，始终由成骨细胞（负责造新骨）和破骨细胞（负责拆旧骨）协同工作，二者的动态平衡是骨骼健康的关键。骨质疏松的本质是这种平衡被打破：破骨细胞活性过强，骨吸收速度远超成骨细胞的造骨速度，导致骨量流失、骨骼微结构受损。传统骨质疏松治疗以抗骨吸收为主，相当于给破骨细胞 “踩刹车”，仅能减缓骨量流失，却无法增加新骨生成，骨骼强度难以根本提升。而 “成骨先行” 的核心是促骨形成，给成骨细胞 “踩油门”—— 优先刺激成骨细胞增殖与活性，加速新骨生成、修复受损骨微结构，从根源增加骨密度、强化骨骼强度。这是特立帕肽区别于传统药物的核心优势，也是其能高效治疗严重骨质疏松的关键。 2 特立帕肽是什么？     特立帕肽是一种人工合成的甲状旁腺激素片段，它模拟了人体自身甲状旁腺激素的作用——我们身体里的甲状旁腺激素本就负责调节血钙和骨骼代谢，而科学家发现，每天小剂量注射这种激素，就能唤醒沉睡的成骨细胞，让它们全力“造骨”，不仅能增加骨密度，还能改善骨头内部的微结构，让骨头从“酥脆”变得“坚韧”，就像给脆弱的骨头“施肥”，帮它重新长出结实的“骨组织”。 3 特立帕肽适用人群 特立帕肽被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗骨折高风险的绝经后骨质疏松症，国外还批准用于治疗骨折高风险的男性骨质疏松症以及糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）。根据《原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）》，骨质疏松症患者合并以下任意一条危险因素，均属于极高骨折风险者。 （1）近期发生脆性骨折（特别是24个月内发生的脆性骨折） （2）接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折 （3）多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等） （4）正在使用可导致骨骼损害的药物如高剂量糖皮质激素（≥75 mg/d泼尼松龙超过3个月）等 （5）双能X线吸收法（DXA）测量BMD T值<-3.0 （6）高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史 （7）骨折风险评估工具FRAX ®计算未来10年主要骨质疏松骨折风险>30%或髋部骨折风险>4.5% 对于合并以上任意一条危险因素的骨质疏松症患者，国内外指南和共识均推荐促骨形成药（特立帕肽）作为极高骨折风险患者的初始治疗选择。特立帕肽可促进骨形成、增加骨密度、改善骨质量、显著降低椎体和非椎体骨折风险。完成特立帕肽规范疗程后，再序贯使用抗骨吸收类药物（如双膦酸盐类、地舒单抗等）进行后续维持治疗，以巩固骨密度提升效果、持续抑制骨吸收，长期降低再骨折风险；同时联合钙剂与维生素 D 基础补充、跌倒风险防控等综合措施，定期监测骨密度及骨代谢指标，保障骨质疏松症全程规范化管理与疗效稳定。 4 特立帕肽临床使用建议   推荐意见1：对于新近（24个月内）发生脆性骨折、骨质疏松多发性骨折、抗骨质疏松治疗期间仍发生骨折、骨密度（BMD）极低的骨质疏松性骨折（T值<-3.0）等极高骨折风险患者；老年低骨转换型骨质疏松性骨折患者，初始治疗推荐应用特立帕肽治疗。（强推荐，证据等级Ⅰ级）。 推荐意见2：骨质疏松性骨折患者在围手术期可考虑尽早应用特立帕肽治疗。（强推荐，证据等级Ⅰ级） 推荐意见3：骨质疏松性骨折患者，早期使用特立帕肽治疗，可有效缓解疼痛，提高骨折后患者活动能力。（强推荐，证据等级Ⅱ级） 推荐意见4：特立帕肽对骨微结构的改善优于抗骨吸收药物，骨质疏松性骨折患者应用特立帕肽进行治疗，可在提高BMD、降低骨折风险的同时改善患者骨微结构，提高骨质量。（强推荐，证据等级Ⅱ级） 推荐意见5：新发骨质疏松性骨折患者，应用特立帕肽治疗，可以有效促进骨折愈合。（强推荐，证据等级Ⅱ级） 推荐意见6：骨质疏松性椎体骨折后行椎弓根内固定术的患者，选用特立帕肽治疗，可提高椎体骨量、改善骨质量、增加“骨/螺钉”界面把持力、降低椎弓根螺钉松动发生率。（中度推荐，证据等级Ⅱ级） 推荐意见7：骨质疏松性粗隆间骨折手术患者，使用特立帕肽治疗，在提高BMD、降低再次骨折风险的同时，可减少术后并发症，加速患者的康复，缩短患者在院时间。（中度推荐，证据等级Ⅱ级） 推荐意见8：双膦酸盐或地舒单抗治疗骨质疏松症的患者，若发生了非典型性骨折，在治疗骨折的同时可选用特立帕肽辅助治疗。（中度推荐，证据等级Ⅱ级） 5 特立帕肽注意事项 正确使用是确保疗效和安全的关键。 ●用法用量：20ug(80ul)皮下注射，每日1次。每天需在基本相同的时间点进行用药，餐前餐后均可。 ● 注射部位：可选择腹部（避开肚脐周围）、大腿前侧。为避免局部硬结，每次注射应轮换部位。 ●治疗时长：总治疗时间最长不应超过24个月。一般建议至少坚持3～6 个月再评估初步效果，完整获益通常需要1 年以上规范用药。 ●常见不良反应：包括恶心、头晕、头痛或疼痛等。这些反应多在治疗初期出现。 ● 注射部位反应：可能出现疼痛、红肿或硬结，轮换注射部位可有效缓解。 ● 血钙波动：特立帕肽可能引起短暂、轻微的血钙升高。因此，医生可能会建议您在治疗期间确保充足的钙和维生素D摄入，但需避免过量补钙。 ● 骨肉瘤风险：在动物实验中，在接受长期高剂量特立帕肽治疗的雄性和雌性大鼠中观察到骨肉瘤(一种恶性骨肿瘤)发病率增高。在特立帕肽上市多年后，在人体观察性研究中尚未发现骨肉瘤风险增加。一项长达15年的美国骨肉瘤监测研究结果显示：特立帕肽不增加骨肉瘤风险。因此在2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）移除特立帕肽可能引起骨肉瘤风险的黑框警告。在2025年，中国的国家药品监督管理局（NMPA）也同步移除了特立帕肽可能引起骨肉瘤风险的黑框警告。 ● 序贯治疗：特立帕肽停用后，新形成的骨骼需要“稳固”下来。此时必须立即衔接上抗骨吸收药（如双膦酸盐或地舒单抗），把“油门”建的骨用“刹车”保护起来，防止流失。 骨质疏松是一种慢性病，但它并不可怕。特立帕肽的出现，让我们不再只是被动地“阻止骨质流失”，而是能够主动地“重建骨骼”。它通过“成骨先行”的机制，直接促进新骨形成，为骨骼脆弱的高风险患者提供了强大的治疗武器。当然使用本品进行治疗时，患者需在医生指导下规范用药，并积极配合生活方式干预，才能最大程度地获益，真正筑牢骨骼健康防线。 END 参考文献 1. 原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2022,15(06):573-611. 2. 特立帕肽治疗骨质疏松性骨折中国专家共识(2024版)[J].中华医学杂志,2024, 104(17):1456-1465. 3. 博固泰（特立帕肽注射液)药品说明书[Z].联康生物科技. 4. Sima OC, et al. A Real-Life Study in Sequential Therapy for Severe Menopausal Osteoporosis[J]. J Clin Med. 2025 Jan 19;14(2):627. 5.Gilsenan A, et al. Teriparatide Did Not Increase Adult Osteosarcoma Incidence in a 15-Year US Postmarketing Surveillance Study [published online ahead of print, 2020 Sep 29]. J Bone Miner Res. 2020;10.1002/jbmr.4188. 声明：本内容仅作健康科普，非商业广告。不提供医疗建议，不可替代正规诊疗。如有健康问题，请及时前往正规医疗机构，谨遵医嘱。

CK注：大多数内分泌大夫可能知道，但由于罕见性，真正了解的也许不多；另外该病的发生和处理是口腔科，很多情况下不会反馈给骨科和内分泌科。也许此类少见副作用的公开跨医院登记平台（隐藏患者隐私）是应该要做的；也许由药厂启动的针对少见副作用的保险或赔付也是解除后顾之忧的重要途径；更重要的是，起始抗骨松治疗的详细知情。 指南共识 l 2026 药物相关下颌骨坏死 韩国多学科工作组2025年基于证据的立场声明 编译：陈康/CK医学 摘要 随着人口迅速老龄化及抗骨吸收药物的使用增加，药物相关下颌骨坏死（MRONJ）已成为全球日益严峻的临床挑战。为满足针对性临床指导的需求，我们convened 了一个多学科工作组。韩国五个学术学会——韩国骨与矿物质研究学会、韩国口腔颌面外科学会、韩国颌面整形外科与重建外科学会、韩国骨质疏松学会和韩国内分泌学会——合作制定了本立场声明。共识是通过全面文献综述，并结合三轮正式调查以整合专家对争议性话题的意见而形成的。本立场文件提供了针对韩国医疗环境的MRONJ预防、诊断和管理的循证临床指南。诊断标准肯定了标准定义，但增加了一项条款：即使未达到传统的8周时间框架，若有坏死骨的临床或影像学证据，也可进行诊断。委员会主张在分期系统中保留0期，以强调早期检测和预防性干预。关键建议包括针对预防性停药（drug holidays）的处方性、药物特异性指南（例如，口服双膦酸盐停药2个月；地舒单抗最后一次注射后3-4个月进行手术），以最大限度地降低牙科手术引起的MRONJ风险。本声明还为已确诊MRONJ的治疗性停药提供了清晰的框架，仔细平衡了下颌骨愈合需求与全身骨折风险。在治疗方面，本声明主张对所有阶段的MRONJ进行早期积极的手术干预，并有证据表明其长期结局优于保守治疗。本立场声明提供了一份独特的、基于证据的韩国MRONJ管理临床实践指南。旨在通过提供清晰的决策框架，规范护理，减少临床困惑，并最终改善患者预后。 关键词： 药物相关下颌骨坏死，双膦酸盐，地舒单抗，骨质疏松症，停药，指南，预防 I. 引言 韩国正经历着全球最快的人口结构转变之一，迈向超老龄社会，这一趋势对公共卫生产生了深远影响。这种人口老龄化导致骨质疏松症的高发率；根据韩国国民健康与营养检查调查（2008-2011年），50岁及以上人口中有22.4%患有骨质疏松症，影响了该年龄段约五分之一的成年人。该疾病的临床后果显著，骨质疏松相关骨折的发生率从2008年的226,000例几乎翻倍至2022年的434,000例。特别是髋部骨折，其一年死亡率约为17%，突显了有效预防骨折的迫切需求。因此，抗骨吸收药物（主要是双膦酸盐 [BPs] 和地舒单抗）的处方量大幅增加。虽然双膦酸盐的处方量在2019年达到峰值，但自2016年引入以来，地舒单抗的使用量激增，且注射制剂的总使用量在2020年后超过了口服制剂。 自2003年首次报道与双膦酸盐治疗相关的下颌骨坏死以来，目前称为药物相关下颌骨坏死（MRONJ）的诊断和管理一直是相当多的争论和临床演变的主题。美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）在定义该疾病方面发挥了重要作用，最初在2007年将其定义为双膦酸盐相关下颌骨坏死（BRONJ），随后在2014年将术语扩展为MRONJ，以纳入地舒单抗和抗血管生成剂等其他药物。然而，国际指南仍在不断演变，2022年AAOMS立场声明notably 移除了关于预防性停药的具体建议，转而支持更通用、个体化的风险评估。虽然这种方法有其优点，但也造成了临床不确定性。之前的韩国立场声明分别于2015年和2021年发布，以满足当地需求。韩国独特的流行病学趋势、医疗体系和临床实践模式——临床医生往往更喜欢更具处方性的指导来应对复杂的决策——需要一个专门的国家级共识，既反映全球证据，又体现当地临床现实。 本立场声明的主要目标是制定一份实用、基于证据且直接适用于医疗环境的MRONJ临床指南。本文件是韩国多学会合作的成果，涉及来自五个关键学术学会的20位专家：韩国口腔颌面外科学会、韩国颌面整形外科与重建外科学会、韩国骨质疏松学会、韩国骨与矿物质研究学会和韩国内分泌学会。该工作组通过深入的文献综述和三轮正式调查的严格过程达成了共识，确保建议既立足于最新的科学证据，又反映了韩国临床医生的集体专业知识。本文旨在为MRONJ的定义、诊断、预防和治疗提供一个清晰、综合的框架，目标是规范护理，并作为管理接受抗骨吸收治疗患者的临床医生的重要指南。 II. 定义、诊断和分期 1. MRONJ的诊断标准 AAOMS于2014年采用了MRONJ这一术语，以涵盖不仅与双膦酸盐相关，还与其他抗骨吸收剂（如地舒单抗）和抗血管生成剂相关的骨坏死。虽然在某些语境下使用“地舒单抗相关下颌骨坏死”或“抗骨吸收剂相关下颌骨坏死”等其他术语，但除非需要区分特定药物，否则本委员会已采用MRONJ作为标准术语。 基于对近期文献和国际指南的全面综述，本委员会通过以下三个标准定义MRONJ： (1) 目前或既往接受过抗骨吸收剂单独治疗，或与免疫调节剂或抗血管生成药物联合治疗。 (2) 颌面部区域存在暴露的骨，或通过口内或口外瘘管可探及的骨，且持续时间超过8周。然而，如果在临床上或影像学上确认有坏死骨，即使未满足8周的标准，也可诊断为MRONJ。 (3) 无颌骨放射治疗史，或无颌骨原发性或转移性恶性疾病的证据。 对第二条标准的补充是至关重要的澄清。它承认，不应仅仅因为8周的观察期未完成而忽视明确的临床或影像学骨坏死证据，从而允许更早的诊断和干预。 2. 影像学和其他诊断辅助手段 虽然MRONJ的诊断主要基于临床病史和检查，但各种诊断辅助手段对于评估疾病范围、指导治疗和进行鉴别诊断至关重要。 影像学：放射学评估是MRONJ评估的基石。 全景X线片： 可能显示溶骨性病变、死骨形成、硬骨板增厚或牙周膜间隙增宽等特征。然而，这些发现通常仅出现在中晚期，且对MRONJ不具有特异性。 计算机断层扫描/锥形束计算机断层扫描（CT/CBCT）： 提供卓越的三维细节，可可视化骨硬化、骨溶解和骨膜反应。这些发现虽然具有特征性，但并非病理特异性的，且在早期疾病中可能缺失。一些报告表明，与地舒单抗相关的病变相比，双膦酸盐相关的病变在CBCT上表现出更明显的硬化。 磁共振成像（MRI）： 特别适用于评估软组织受累和骨髓变化。在MRONJ中，MRI可能显示T1信号降低和T2信号增加，表明骨髓炎症和水肿。 核医学： 骨闪烁显像和单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）提供骨代谢的功能信息，有助于高灵敏度地描绘坏死病变的范围，通常比单纯的解剖学成像更清晰。 生物标志物：血清骨转换标志物，特别是C端肽（CTX）的使用，曾被提议作为评估MRONJ风险的工具。然而，随后的大规模临床研究和荟萃分析表明，CTX水平并不是MRONJ发生的可靠预测因子。因此，与国际共识一致，本委员会不建议使用CTX检测进行MRONJ风险评估。其他与血管生成（如VEGF）或骨代谢（如TRACP 5b, RANKL/OPG）相关的潜在标志物已被调查，但尚未在临床上得到验证。 活检： 骨活检可提供明确的组织病理学诊断，但通常不建议用于MRONJ的确诊。活检手术本身的创伤可能会加剧坏死过程或产生新的不愈合病变。其主要作用保留用于临床怀疑有转移性疾病或原发性恶性肿瘤必须排除的情况。 鉴别诊断： MRONJ必须与其他呈现类似临床或影像学特征的疾病相鉴别。这些包括牙槽骨炎（“干槽症”）、鼻窦炎、晚期牙周炎、根尖周病变和纤维骨性病变。其他形式的颌骨坏死，如放射性骨坏死（通过放射治疗史区分）和牙源性骨髓炎，也必须予以考虑。在有癌症病史的患者中，颌骨转移性疾病是一个关键的鉴别诊断。 3. 临床分期系统及保留0期的理由 准确的分期对于指导治疗和预测预后至关重要。本委员会采用了广泛使用的基于临床体征和症状的AAOMS分期系统。MRONJ分期系统和治疗建议详见表1。 表1. MRONJ分期系统和治疗建议 分期 定义 推荐管理 有风险 (At-risk) 有抗骨吸收剂或抗血管生成剂使用史的患者，无暴露或坏死骨。 无需治疗。对患者进行风险和症状教育。定期牙科随访并保持口腔卫生。 0期 (Stage 0) 无坏死骨的临床证据，但出现非特异性临床表现（如不明原因的颌骨疼痛、感觉改变、牙齿松动）或影像学改变。 对症治疗（如镇痛药），处理其他牙科状况。密切的临床和影像学监测。 1期 (Stage 1) 无症状且无感染证据的患者，出现暴露和坏死骨，或可探及骨的瘘管。 抗菌漱口水。定期临床随访。患者教育并审查继续抗骨吸收治疗的适应症。可考虑早期手术干预以实现治愈。 2期 (Stage 2) 出现暴露和坏死骨，或可探及骨的瘘管，伴有感染证据（红斑、脓性引流）和疼痛。 口服抗生素对症治疗。抗菌漱口水。强烈建议进行手术清创或切除以控制感染并解决病变。 3期 (Stage 3) 出现暴露和坏死骨，或可探及骨的瘘管，患者伴有疼痛和感染，并具备以下一项或多项特征：暴露的坏死骨延伸至牙槽区域以外（如下颌缘、升支、上颌窦）、病理性骨折、口外瘘管，或口上颌窦/口鼻交通。 抗菌漱口水、抗生素治疗和疼痛控制。指示进行坏死骨手术切除和可能的重建，以管理感染和功能/美观损害。 (MRONJ: 药物相关下颌骨坏死) 国际社会中的一个重大争议点是0期的有效性和实用性。此期的特征是非特异性症状（如不明原因的颌骨疼痛、感觉改变或牙齿松动）和影像学改变，但没有暴露骨的临床证据。反对将其纳入的理由是，这些症状是非特异性的，可能与牙周炎或颞下颌关节紊乱等常见牙科疾病重叠，可能导致MRONJ的过度诊断。这样的诊断可能会引起患者不必要的焦虑，并导致不恰当地中断必要的抗骨吸收治疗，从而增加骨折风险。 尽管存在这些合理的担忧，但本委员会经过广泛讨论和正式调查后，决定在其分期系统中保留0期。这一决定植根于优先考虑早期检测和主动预防的临床理念。0期作为一个关键的临床警报，提示对出现提示性症状的高危患者加强监测。通过在临床前期识别患者，临床医生可以实施预防措施，提供患者教育，并进行更密切的监测，以潜在地避免进展为明显的骨暴露。保留0期使临床医生能够在最早的时刻进行干预，这对于最大限度地减少晚期MRONJ相关的发病率至关重要。 III. 流行病学 1. 骨质疏松症 1) 双膦酸盐 根据为本立场会议进行的系统文献综述，接受双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中MRONJ的患病率据报道为0.01%-0.10%。发病率据报道为每10万人年10至45.06例。2008年韩国一项涉及约60万名双膦酸盐处方患者的多中心研究确定了254例MRONJ病例，估计发病率为0.04%。2012年一项利用国民健康保险服务数据进行的队列研究，对约33万人进行了四年随访，报告累积发病率为每10万人年20.9例。2004年至2015年间对国民健康保险服务74,491人的分析报告MRONJ发病率为每10万人年45.06例，且随着累计使用时间的延长而逐渐增加。 对于接受口服双膦酸盐的骨质疏松症患者，MRONJ的患病率据报道为0.10%，发病率为每10万人年36.6例。虽然关于单独静脉注射（IV）双膦酸盐的大规模人群基础研究与口服药物相比有限，但据报道，接受静脉注射双膦酸盐治疗骨质疏松症的患者中MRONJ的患病率范围为0.06%至0.13%，发病率为每10万人年0-9.6例。对“每年一次唑来膦酸治疗的结果和骨折发生率降低 - 关键骨折试验”（HORIZON-PFT）及其他四项随机对照试验的汇总分析报告，每年接受5 mg唑来膦酸的骨质疏松症患者中MRONJ发病率低于每10万人年8例（<1/14,200）。然而，最近一项针对2015年至2020年文献的2025年系统综述和荟萃分析报告，骨质疏松症患者的平均发病率为0.58%（基于498,443人的分析）。这可能表明MRONJ发病率呈持续上升趋势，但也提示研究之间存在异质性，强调了未来需要进行具有足够患者数量和标准化报告系统的研究。 2) 地舒单抗 与双膦酸盐治疗的患者相比，地舒单抗治疗患者中MRONJ的患病率差异很大，范围为0%至0.18%。地舒单抗使用者中MRONJ的发病率也各不相同，从每10万患者年0到283例不等。在为期10年的FREEDOM扩展试验中，4,550名患者中有13例骨坏死（0.3%），相当于每1万患者年5.2例的发病率。其中，6例发生在交叉组（前3年安慰剂，后7年地舒单抗），7例发生在长期组（地舒单抗10年），显示地舒单抗暴露时间与MRONJ风险之间没有明确关系。2022年AAOMS立场声明指出，骨质疏松症患者中与地舒单抗相关的MRONJ累积发病率为0.3%，大约是双膦酸盐的10倍。此外，据报道，从双膦酸盐转换为地舒单抗的患者发生MRONJ的风险显著高于单药治疗的患者。 目前的研究尚未就地舒单抗或双膦酸盐哪种携带更高的MRONJ风险得出明确结论。中国台湾一项大型回顾性队列研究比较了84,102名骨质疏松症患者中的3,823名地舒单抗使用者和5,139名双膦酸盐使用者，报告地舒单抗组的MRONJ发病率较低（每10万患者年147例 vs. 249例）。然而，应考虑该研究中地舒单抗的观察期长于双膦酸盐。相反，瑞士一项大型队列研究报告地舒单抗使用者的MRONJ发病率显著高于双膦酸盐使用者（每10万患者年283例 vs. 45例）。值得注意的是，12名发生MRONJ的患者中有9名在转换为地舒单抗之前曾使用过双膦酸盐，只有3名是地舒单抗单药治疗。此外，双膦酸盐组包括使用较便宜口服药物的患者，使得直接比较风险变得困难。虽然几项动物研究报告地舒单抗诱导MRONJ的比率与唑来膦酸盐相似或更高，但提示地舒单抗风险相对较高的临床研究主要来自患者数量有限的小型单中心研究。因此，目前没有足够的证据得出结论认为地舒单抗的风险高于双膦酸盐。 3) 罗莫索珠单抗 病例报告描述了与罗莫索珠单抗相关的骨坏死，但大多数这些患者既往有双膦酸盐使用史，因此难以确定罗莫索珠单抗单独的作用。在FRAME随机对照试验中，罗莫索珠单抗组3,591名患者中有2例MRONJ，发病率为0.03%-0.05%，这与阿仑膦酸钠相关的风险相似。对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的分析也报告了罗莫索珠单抗使用与MRONJ风险增加之间的关联。需要进一步调查以阐明这种关联。 4) 选择性雌激素受体调节剂（SERMs） SERMs作为抗骨吸收剂，由于其对骨吸收的抑制作用较弱，已知其MRONJ风险相对于双膦酸盐或地舒单抗较低。使用SERMs的骨质疏松症患者中MRONJ病例大多以病例研究形式报道，通常涉及既往有双膦酸盐使用史或其他风险因素的患者。然而，一些病例报告描述了仅使用雷洛昔芬且无其他骨质疏松药物使用史的骨质疏松症患者发生MRONJ。一项分析2002年至2019年韩国国民健康保险服务样本队列的研究报道，在3,101名仅使用SERMs的患者中有14例MRONJ。然而，该研究在分析中未考虑其他MRONJ风险因素，限制了对其发现的解释。由于缺乏分析精确患病率的研究，目前无法就SERMs与MRONJ之间的关联得出明确结论。 2. 伴有骨转移的恶性肿瘤或多发性骨髓瘤 在患有恶性肿瘤骨转移的患者中，使用唑来膦酸的MRONJ发病率据报道为0.7%-4.0%，远高于骨质疏松症患者。多发性骨髓瘤患者的发病率略高，为2.4%-4%。这种发病率的增加被认为是由于频繁给药导致的累积剂量较高（高出12-15倍），即使使用口服双膦酸盐，报告的发病率也相对较高，为0.3%-0.7%。这也与伴随用药（抗癌药、类固醇、抗血管生成剂）、一般健康状况差和口腔卫生有关。Christodoulou等人分析了116名接受静脉注射双膦酸盐的ONJ患者，发现虽然单独接受静脉注射双膦酸盐的患者MRONJ发病率为1.1%，但同时接受贝伐珠单抗和舒尼替尼等抗血管生成剂的患者发病率增加到16%。 双膦酸盐治疗的持续时间，尤其是高剂量时，会影响MRONJ的发生，发病率随持续时间而异。最近的一项系统综述报告，在接受唑来膦酸治疗的癌症患者中，治疗前两年内MRONJ发病率为1.6%-4%，治疗两年以上则增加到3.8%-18%。同样，对于地舒单抗，两年内发病率为1.9%，两年后上升至6.9%。MRONJ的发病率也可能因癌症类型而异，由于这些患者人群的预期寿命较短，随访期相对较短，因此在解释这些患者人群的发病率时需要谨慎。在一些随访期约为8年的研究中，转移性癌症患者的MRONJ发病率据报道高达30%。 在癌症患者，特别是那些因骨转移接受治疗的患者中，地舒单抗的给药剂量为每4周120 mg，这大约是骨质疏松症治疗剂量的12倍。在大型试验中，地舒单抗使用者中MRONJ的患病率据报道在0.8%至2%之间，最近一项国内对1,278名患者的研究报告发病率为2.66%。然而，在真实世界的临床实践中，据报道MRONJ的风险甚至更高，在接受生物制剂联合治疗的患者中范围为5%至12.6%。在从唑来膦酸转换为地舒单抗的患者中观察到更高的发病率。目前尚不清楚地舒单抗组MRONJ发病率的增加是由于地舒单抗本身还是治疗的总持续时间。 3. 癌症治疗引起的骨质流失（CTIBL） 在接受辅助唑来膦酸以预防或减少治疗引起的骨质流失的乳腺癌患者中，MRONJ的发病率据报道为0%-1.34%，而对照组为0%-0.24%，随访超过6年后报告的比例高达2.1%。当口服双膦酸盐用作乳腺癌患者的辅助治疗时，MRONJ的发病率据报道为0%-0.27%，而对照组为0%-0.24%。对于伊班膦酸钠，当与内分泌治疗联合使用时，据报道发病率高达1.94%。 4. 非恶性骨病 在接受地舒单抗治疗的骨巨细胞瘤患者中，MRONJ的发病率据报道差异很大，从1%到13.8%不等。根据一项系统综述，在486名接受双膦酸盐治疗4.5-6.8年的成骨不全症儿科患者中，未报告MRONJ病例。另一项系统综述也报告，在24岁以下因各种疾病使用双膦酸盐的患者中未发生MRONJ病例。随着抗骨吸收剂适应症的扩大，人们对CTIBL和非恶性骨病中MRONJ发病率的兴趣日益增长，但数据仍然有限，需要进一步研究以阐明这些条件下的风险。 5. 其他与MRONJ相关的药物 除了骨质疏松症治疗药物外，MRONJ还可能由类固醇、免疫调节剂和抗癌药物引起；包括来那度胺、泊马度胺、舒尼替尼、伊马替尼、卡博替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗、依维莫司、替西罗莫司、帕博西尼、纳武利尤单抗、多西他赛、紫杉醇、甲氨蝶呤、来曲唑、镭223、泼尼松龙和地塞米松。 IV. 发病机制和风险因素 1. 发病机制 MRONJ的发病机制是一个复杂的多因素过程，由全身药理作用与颌骨独特的局部脆弱性相交而引发。基础机制是抗骨吸收剂诱导的骨重塑深度抑制，这严重损害了骨骼修复和维持的生理能力。这种骨转换受损的状态造成了全身易感性，其中局部损伤（如微生物感染、炎症或医源性创伤）可启动病理级联反应，最终导致进行性、不愈合的骨坏死。这一过程被一个自我维持的循环所放大，其中修复受抑、慢性感染和功能障碍的炎症反应相互强化，导致MRONJ特有的难治性临床表现。 颌骨是MRONJ的主要且往往是唯一的部位，这是由于独特的解剖、代谢和环境特征的汇聚，使其特别脆弱。下颌骨和上颌骨的牙槽骨具有比长骨高达十倍的代谢周转率。这种 heightened 的代谢活动导致抗骨吸收剂（特别是亲骨性双膦酸盐）在局部不成比例地大量积累，导致在最需要修复咀嚼力造成的微损伤的地方出现更深刻和局部的重塑抑制。这种药理上受损的骨头覆盖着一层薄且易碎的粘膜 - 骨膜屏障，容易被牙槽外科手术、假体创伤或牙周炎等慢性炎症状况破坏。这种破坏为复杂的口腔微生物组提供了直接进入的门户，促进了各种生物体持续性低度感染的建立。 主要的致病机制被几个协同因素加剧。药物诱导的血管生成抑制（尽管对某些药物类别的机制存在争议）可能进一步损害坏死骨有限的血液供应，阻碍营养输送和免疫细胞运输。同时，抗骨吸收剂可通过改变巨噬细胞极化和T细胞功能诱导免疫失调，从而助长慢性、非消退的炎症状态，而不是有效的病原体清除。某些药物对口腔角质形成细胞和成纤维细胞的直接软组织毒性可延缓粘膜愈合，从而延续骨暴露。虽然已调查了几种遗传多态性作为潜在的易感因素，但其作用似乎是辅助性的而非因果性的。总之，这些因素汇聚于 uniquely 易感的颌骨，形成了MRONJ的病理级联。 2. 风险因素 发生MRONJ的风险由药物相关、局部和全身因素的复杂相互作用决定。修改MRONJ风险的关键全身和局部共同因素总结于表2。全面的风险评估需要对所有三个领域进行彻底评估，以准确分层患者并指导预防性临床策略。 表2. MRONJ发生的主要风险因素总结 类别 风险因素 药物相关 - 高效力/静脉途径：静脉注射双膦酸盐（如唑来膦酸），高剂量地舒单抗（120 mg）。 - 治疗持续时间长：累积暴露，特别是双膦酸盐>4年。 - 伴随治疗：全身性皮质类固醇、抗血管生成剂（如贝伐珠单抗）、化疗。 全身性 - 人口统计学：高龄（>65岁）。 - 合并症：恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、骨转移）、糖尿病 mellitus、类风湿性关节炎、慢性肾病/透析、贫血、甲状腺功能减退。 - 生活方式：吸烟、肥胖、口腔卫生差。 局部 - 牙槽外科手术：拔牙（最常见的诱因）、种植牙植入、根尖手术、涉及骨的牙周手术。 - 既有牙科疾病：牙周炎、根尖周病变、牙脓肿。 - 解剖因素：下颌或腭隆突、突出的下颌舌骨嵴。 - 假体创伤：不合身的假牙导致慢性粘膜刺激。 (MRONJ: 药物相关下颌骨坏死，IV: 静脉注射，BP: 双膦酸盐) 虽然药物暴露和局部创伤是主要决定因素，但一系列全身和其他局部因素作为重要的共同因素，加剧了患者的整体风险状况。拔牙仍然是单个最常见的诱因，引发了高达61%的所有MRONJ病例。当手术涉及大量骨创伤（如骨切除术）或在既有感染部位进行时，风险会放大。患者的全身健康状况和伴随用药也起着关键作用。 1) 药物相关风险 抗骨吸收治疗的药理学特征是MRONJ风险的最关键决定因素。这种风险不是二元状态，而是存在于一个连续体上，受累积剂量、暴露持续时间、药物效力和给药途径的调节。最近的证据表明，风险随着治疗持续时间的延长而 progressively 增加，特别是在使用超过12个月后，这对基于固定3或4年阈值的早期风险模型提出了挑战。 治疗的临床适应症作为一个强大的风险倍增器发挥作用。高效力静脉注射双膦酸盐（如唑来膦酸）和高剂量地舒单抗方案（肿瘤适应症每月120 mg）比较低效力口服药物或低剂量骨质疏松方案（如每6个月60 mg地舒单抗）带来 substantially 更大的风险。恶性肿瘤患者不仅接受的药物剂量高出一个数量级且给药频率更高，而且还经常暴露于协同风险因素，包括伴随的皮质类固醇、抗血管生成剂和化疗。这些因素的汇聚导致总体风险呈指数级而非仅仅是相加的增加，解释了为什么肿瘤人群（1%-15%）的MRONJ发病率可比骨质疏松人群（0.01%-0.10%）高出100倍。此外，从双膦酸盐转换为地舒单抗也可能由于对骨转换的联合和累积抑制作用而增加风险。 2) 局部风险因素 牙槽外科手术是MRONJ最常见的诱发事件，特别是拔牙和种植牙手术代表了一类独特且重大的医源性风险。与种植体放置相关的手术创伤，包括骨切开和瓣提升，可直接触发坏死。这种风险在高风险肿瘤患者中尤为尖锐，对于这些患者，择期种植治疗通常被视为禁忌。在低风险骨质疏松患者中，虽然证据表明早期种植失败率并未显著升高，但诱导MRONJ的可能性仍然是一个关键考虑因素，需要在手术前进行充分的知情同意。 此外，MRONJ可在成功的种植体骨整合多年后显现，这种现象被称为“晚期种植体相关MRONJ”。这种情况在病理上不同于常规的种植体周围炎，尽管它通常由后者引发。种植体 -骨界面的慢性炎症可破坏粘膜封闭，将口腔微生物组引入药理上受损的种植体周围骨。因此，骨整合种植体的存在，特别是口腔卫生不佳的种植体，构成了一个长期的局部风险因素，需要细致的专业维护和患者监测。 V. MRONJ的预防 1. 治疗前牙科评估和管理的关键作用 减轻MRONJ风险最有效的策略是预防。这一战略的基石是在患者开始高风险抗骨吸收治疗之前进行全面的牙科评估并完成任何必要的牙科治疗。许多研究表明，实施预防性牙科护理方案可显著降低MRONJ的发生率。一项荟萃分析报告，治疗前牙科评估和预防性护理使接受高剂量双膦酸盐的癌症患者MRONJ发生率降低了77.3%。 预防方案应包括彻底的临床和放射学检查，以识别和消除潜在的感染和炎症源。关键管理步骤包括： 拔除不可修复的牙齿或预后不良的牙齿。 治疗活动性牙周和根尖周疾病。 调整或更换不合身的假体以防止粘膜创伤。 对患者进行关于保持良好口腔卫生的重要性以及MRONJ体征和症状的教育。 对于计划接受肿瘤适应症高剂量抗骨吸收剂的患者，这种牙科评估被认为是强制性的，理想情况下应在治疗开始前完成。对于开始低剂量治疗的骨质疏松症患者，治疗前评估虽然不是绝对必要，但强烈建议在治疗前或开始治疗后的前6个月内进行。 2. 预防性停药 在侵入性牙科手术前暂时停止抗骨吸收治疗的做法——即“预防性停药”——仍然是MRONJ管理中最具争议的问题之一。2022年，AAOMS立场声明引用临床证据不足，故意没有提供基于固定时间的停药建议，这一变化让许多临床医生不确定如何最好地进行操作。相比之下，2024年意大利立场声明建议口服双膦酸盐使用者的任何预防性停药应保持非常短，少于1周。 目前的证据仍不确定预防性停药是否能降低MRONJ风险。2022年的一项系统综述得出结论，现有数据不足以支持或反驳常规使用停药；在汇总分析中，停药患者与未停药患者相比，MRONJ的相对风险为0.73（95%置信区间：0.51-1.06），这一差异无统计学意义。同样，2023年的一项系统综述报告，拔牙前短期中断抗骨吸收治疗并未降低MRONJ的发生率。然而，最近的一项研究表明，在抗骨吸收暴露超过2年的患者中，停药超过3个月的患者经历的MRONJ风险显著低于停药少于3个月的患者。 解释这些发现很复杂，因为许多早期研究将口服和静脉注射双膦酸盐混合在一起，尽管这些药物之间存在重大的药代动力学差异。例如，唑来膦酸具有比其他双膦酸盐高得多的抗骨吸收效力和长得多的骨骼半衰期，这种特征可能需要更长的停药期。支持这种药物特异性观点的是，一项针对静脉注射双膦酸盐使用者的韩国全国队列研究发现，牙科手术后MRONJ风险在最后一次伊班膦酸盐给药后约90天开始下降，而在唑来膦酸后，风险直到6个月后才开始下降，且仅在最后一次给药后≥1年才变得显著。总体而言，这些数据暗示，如果考虑停药，其最佳持续时间可能是药物特异性的，反映了药理学持久性和效力的差异。然而，明确的指导需要前瞻性研究，以平衡MRONJ风险降低的任何益处与中断治疗可能增加的骨折风险。 韩国多学会工作组通过其正式调查过程认识到这一临床需求，制定了基于药代动力学原理和专家共识的实用、药物特异性指南。这种方法提供了一个结构化框架，平衡了降低MRONJ风险的理论益处与每个药物类别相关的独特药理学特征和全身风险。委员会的建议总结于表3。 表3. 侵入性牙科手术前的预防性停药建议 药物类别 推荐的术前停药时间 推荐的术后愈合期 (周) 关键临床考虑 双膦酸盐 (阿仑膦酸, 利塞膦酸, 伊班膦酸 PO   & IV) 2个月 (考虑用于长期使用或有其他全身风险因素的患者) 6-8 应根据骨折风险与MRONJ风险个体化决定。 静脉注射唑来膦酸 6-12个月 6-8 高效力和长骨骼滞留需要显著更长的停药期。 地舒单抗 在最后一次注射后3-4个月进行牙槽外科手术 6-8 此时机通过将手术和愈合安排在6个月给药间隔内，最大限度地降低MRONJ风险和反跳性椎体骨折风险。 (PO: 口服给药，IV: 静脉注射，MRONJ: 药物相关下颌骨坏死) 1) 双膦酸盐的建议 双膦酸盐具有极长的骨骼滞留时间，结合在骨上并存在数月至数年；这种持久的存在使有意义的停药概念复杂化。尽管如此，暂时暂停的基本原理是，减少或停止治疗可能会限制在术后重塑阶段活跃骨愈合部位可用的药物量。对于双膦酸盐暴露时间短且无额外风险因素的低风险患者，通常无需在牙科治疗前改变抗骨吸收方案。侵入性手术可在不停药的情况下进行，但应告知患者（通过适当的同意程序）植入物失败或MRONJ的微小长期风险。阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸： 对于长期双膦酸盐治疗或有显著风险因素的患者，可考虑在侵入性牙科手术前停药2个月。静脉注射唑来膦酸： 由于该药物的高效力和持久效应，建议在任何择期侵入性牙科手术前停药约6-12个月。最近的一项韩国队列研究显示，唑来膦酸后的MRONJ风险直到最后一次输注后至少6个月才明显下降（且仅在≥12个月后显著降低）。干预后时期： 在拔牙或其他颌骨手术后，应推迟约6-8周恢复双膦酸盐治疗，以便软组织和骨在无药物相关抑制的情况下愈合。 任何预防性停药都应根据患者的MRONJ风险和骨折风险进行个体化，并在牙医和处方医生之间密切沟通下进行规划。（图1） 图1：考虑药物相关下颌骨坏死风险的双膦酸盐预防性停药 2) 地舒单抗的建议 与双膦酸盐不同，地舒单抗不与骨结合。其对骨重塑的抑制是可逆的，并在每次注射后约6个月内消散。这种药代动力学特征使得侵入性牙科手术的时机相对于地舒单抗给药既更可行也更关键。（图2） 图2：考虑反跳性骨折风险和药物相关下颌骨坏死风险的地舒单抗给药和牙科治疗 ·干预时机： 理想情况下，将侵入性牙科手术安排在最后一次地舒单抗给药后3-4个月。在注射后3-4个月，药物对骨转换的影响已开始减弱，而此时机仍早于反跳性椎体骨折风险升高的时期（通常在注射后6-9个月开始）。 ·干预后时期： 干预后约6-8周内不要恢复地舒单抗，以允许适当的粘膜和骨愈合。通过确保手术和初始愈合发生在一个6个月的给药间隔内，该策略最大限度地降低了因地舒单抗延迟给药的反跳效应导致的快速骨丢失或骨折风险。如果高骨折风险患者需要延长停药期，可考虑使用SERM（如雷洛昔芬）进行临时治疗，以部分减轻反跳效应，尽管这种方法可能无法完全预防它。 VI. 已确诊MRONJ的管理和复发 已确诊MRONJ的治疗由疾病阶段指导，主要目标是消除疼痛、控制感染和防止骨坏死进展。委员会基于分期的治疗建议概述于表1。保守的非手术管理是所有阶段治疗的基础，并且可能是早期疾病的确定性治疗。这包括使用抗菌漱口水（如0.12%氯己定）、对有活动性感染的阶段（2期和3期）进行全身抗生素治疗、疼痛管理以及清创松动的死骨。 虽然过去的指南通常将手术干预保留给晚期、难治性疾病（3期），但基于越来越多的证据，范式已经发生了转变。最近的研究一致表明，与单独保守治疗相比，手术治疗产生显著更高的完全和长期治愈率。手术切除的成功率据报道在60%-90%之间，而保守治疗通常最多只能实现疾病稳定，完全愈合率据报道为0%至54%。一项研究发现，在92例保守管理的1期病变中，91.3%仍有骨暴露，许多进展到需要最终手术的更高阶段。 因此，本委员会建议应考虑对所有阶段的MRONJ进行手术干预，包括1期，特别是如果病变持续存在或患者的生活质量受到影响。手术原则是将所有坏死骨完全切除至健康、出血的骨边缘，然后进行无张力的初级软组织闭合。早期手术管理可防止进展为更广泛的病变，减少长期发病率，并提高患者生活质量。 1. 辅助疗法：特立帕肽和其他方式的作用 特立帕肽(Teriparatide)：在各种辅助疗法中，特立帕肽（一种重组人甲状旁腺激素类似物 rhPTH[1-34]）拥有最有力的证据支持其在MRONJ管理中的应用。作为一种骨合成剂，它刺激骨形成并增加骨重塑，直接对抗抗骨吸收药物诱导的骨转换抑制状态。一项安慰剂对照随机试验表明，每日服用特立帕肽（20 µg）6个月，结合手术治疗，可显著促进MRONJ病变的消退。每日和每周制剂均显示出疗效。然而，重要的是要注意，由于存在短暂骨密度丧失的风险，通常不建议为了骨质疏松症管理而从地舒单抗转换为特立帕肽；因此，其在地舒单抗相关MRONJ中的应用需要对骨折风险进行仔细的多学科评估。 其他辅助疗法：已探索了几种其他方式以增强MRONJ的愈合，尽管其疗效的证据不太令人信服。 重组人骨形态发生蛋白-2 (rhBMP-2)： 可诱导骨形成，当应用于手术缺损时可能有益，特别是与血小板浓缩物等其他载体结合使用时。 高压氧治疗： 可能促进血管生成并刺激骨转换，但临床试验结果不一，一些研究显示与标准护理相比无显著益处。 低强度激光治疗： 可能有助于减轻疼痛并促进粘膜愈合，但其对骨坏死的作用有限，特别是在晚期阶段。 自体血小板浓缩物： 如富血小板血浆（PRP）和富血小板纤维蛋白（PRF）等制剂可应用于手术部位，以提供高浓度的生长因子，潜在地增强软组织和骨愈合。然而，系统综述发现其治疗或预防MRONJ疗效的证据不一致。 此外，关于聚脱氧核糖核苷酸（PDRN）的初步研究表明，它可能是增强MRONJ软组织和骨愈合的有前景的药物，值得进一步研究。 2. 治疗性停药和恢复抗骨吸收治疗 一旦确诊MRONJ，是否继续或暂时停止抗骨吸收治疗的决定——即“治疗性停药”——是复杂的。这一决定将下颌骨愈合的局部需求与骨骼相关事件（SREs）或骨质疏松性骨折的全身风险直接冲突。现有文献对治疗性停药对已确诊MRONJ的疗效持有分歧观点。相互矛盾的发现并非任意，而是反映了研究在患者人群（肿瘤与骨质疏松）、使用的特定抗骨吸收剂以及用于MRONJ的主要治疗方式方面的显著异质性。 几项回顾性分析和病例系列表明停止治疗有切实的好处。Hinson等人的一项分析报告，在确诊MRONJ时停止双膦酸盐治疗的患者，其症状缓解时间比继续服药的患者早约六个月。同样，一项针对54名MRONJ患者的韩国回顾性研究发现，较长的停药时间（中位数9个月）与手术治疗后更有利的预后之间存在统计学上的显著相关性。进一步支持这一观点的是，一项涉及13项临床研究的荟萃分析报告，停药患者的完全治愈率（85%）显著高于未停药患者（56.4%）。 相反，同样有力的一组研究未能证明停药与改善MRONJ结果之间存在显著相关性。例如，来自日本的大型回顾性研究分析了骨质疏松症和肿瘤患者的结果，发现各种持续时间（从60到180天不等）的停药并未带来更好的手术结果。其他临床报告也得出了类似的结论，即停用唑来膦酸或地舒单抗等强效药物并不能解决已确诊的MRONJ病变。这些截然不同的发现凸显了停药的潜在益处可能受到多种因素的影响，包括基础疾病、特定药物的药理学以及MRONJ病变的阶段。 实施治疗性停药的决定必须基于双膦酸盐和地舒单抗独特的药理学特性。双膦酸盐的特点是极长的骨骼滞留；它们 avidly 结合羟基磷灰石，并可在骨基质中嵌入数月至数年。这种延长的生物学存在意味着即使在停药后，药物仍继续在局部发挥其抗骨吸收作用。因此，短期停药对已确诊MRONJ病变愈合的生物学影响可能有限。虽然一些立场声明提示有适度的益处，但基于药代动力学的普遍观点是，停药对愈合提供的即时优势微乎其微，如果有的话。尽管如此，如意大利指南所建议的短期围手术期停药，可被视为一种务实的策略，以限制在关键愈合阶段手术部位额外药物的积累，即使这种方法没有得到强有力的证据支持。 与双膦酸盐不同，地舒单抗不与骨结合，其强效的抗骨吸收作用是完全可逆的，在最后一次注射后约六个月内消散。虽然这种可逆性理论上创造了停药以促进颌骨愈合的机会，但它与反跳性骨折的风险密不可分。停止地舒单抗会导致骨转换迅速激增，超过基线水平，导致加速骨丢失和多发自发性骨折的高风险。 1) 恢复治疗的建议 鉴于临床均势和对实用指导的需求，停止或继续治疗的决定必须个体化，权衡MRONJ病变的严重程度和症状与患者骨折或SREs的全身风险。 一个基本原则是建立最小的术后愈合期。在MRONJ手术干预后，委员会建议至少推迟6-8周恢复任何抗骨吸收治疗。这段时间允许初始软组织上皮化和成熟，提供一个在没有药物抑制作用下愈合的窗口。 对于接受高剂量治疗的肿瘤疾病高风险患者或具有极高即刻骨折风险的骨质疏松症患者，应在完成初始6-8周愈合期并确认稳定的软组织覆盖后，立即恢复抗骨吸收治疗。主要目标是最大限度地缩短全身骨骼脆弱的时间。对于骨折风险较低的骨质疏松症患者，可考虑延长治疗性停药，直到MRONJ病变显示出完全的临床和影像学消退。 对于地舒单抗患者，需要高度具体的指南以减轻反跳现象的风险。为促进MRONJ治疗而计划的下次预定剂量的任何延迟，不应超过原定日期3个月。这相当于距离最后一次注射最多9个月。（表4） 表4. MRONJ治疗的治疗性停药和恢复建议 患者风险组 推荐的最小愈合期 (周) 恢复用药的标准 高风险患者 (如肿瘤疾病患者，极高即刻骨折风险) 6-8 确认稳定的软组织覆盖后，在初始愈合期后立即恢复。 低风险患者 (如骨折风险较低的骨质疏松症患者) 6-8 考虑延长停药期，直到MRONJ病变完全临床和影像学消退。 地舒单抗患者 6-8 任何计划的延迟不应超过原定日期3个月（即距离最后一次注射最多9个月）。 (MRONJ: 药物相关下颌骨坏死) 3. 复发的风险因素 尽管初始治疗成功，MRONJ仍有显著的复发率。复发最重要的预测因子与抗骨吸收治疗的强度和患者的基础疾病状态有关。抗骨吸收治疗的累积剂量和持续时间与复发风险密切相关。对于唑来膦酸等强效药物，连续使用超过18个月已被确定为显著的风险因素。也许最关键且可改变的因素是在初始MRONJ病变治疗后过早恢复抗骨吸收治疗。一项来自香港的13年队列研究提供了一个引人注目的例证：仅有的两例复发病例发生在治疗后几个月内恢复强效抗骨吸收治疗的患者中。这表明积极恢复治疗可直接触发复发。 初始MRONJ发作的临床表现也具有预测性。与1期病变患者相比，表现为晚期疾病（2期或3期）的患者复发风险更高。此外，位于上颌骨的病变一直与更高的复发可能性相关。最后，基础诊断仍然是一个强大的决定因素；接受高剂量静脉注射治疗转移性骨病的患者，其复发风险显著高于接受低剂量方案的骨质疏松症患者。这可能是药物效力更高、持续时间更长以及在肿瘤环境中频繁使用伴随皮质类固醇或化疗的协同效应的反映。 虽然药理学因素造成全身易感性，但复发的主要局部驱动因素是初始治疗期间坏死骨的手术切除不完全。这一观察结果表明，许多“复发”实例并非真正的新疾病事件，而是持续的、治疗不足的原发病变的临床表现。坏死、非重塑骨与健康、存活骨之间的界限通常难以用肉眼辨别，导致无意中保留了微观的受损骨灶。这些残留区域可作为后续感染和分解的病灶，导致数月或数年后临床复发。为了帮助解决这一外科挑战，新兴技术如生物荧光引导系统正在被研究作为术中辅助手段，以帮助区分存活骨与坏死边缘。 这一概念得到了多条证据的支持。研究表明，术后影像学证据显示残留骨溶解或不规则骨膜反应的患者复发率显著更高。此外，接受保守清创或边缘切除的患者，其复发率是接受完整切除并具有宽阔健康边缘患者的三到四倍。这将复发问题从固有的患者特征重新框架为在很大程度上是初始治疗彻底性的后果。它对优化初级手术干预赋予了极大的重要性。 4. 复发预防和管理策略 预防MRONJ复发需要多方面的主动策略，始于全面的初始治疗，并延伸至仔细的、个性化的长期药理学管理。预防复发最有效的方法是确保原发MRONJ发作的完全和确定性解决。 彻底的初级治疗 强化了早期和积极手术干预的建议。目标应该是完全切除所有无活力骨，并具有足够宽的边缘以达到健康、出血的骨，从而去除潜在复发的病灶。证据一致表明，与更保守的方法相比，这种方法产生更高的完全粘膜愈合率和更低的复发率。 实施标准化的术前和术后抗生素方案已被证明是一种有效的辅助措施。研究报告，使用围手术期抗生素可将MRONJ复发率从约30%-35%降低到18%-20%。在MRONJ发作治疗后，每6至12个月进行一次定期口腔检查对于检测任何早期复发迹象至关重要，以便及时干预。 通过全面考虑患者的基础疾病、使用的特定药物和治疗持续时间，制定最佳治疗方案至关重要。例如，这可能涉及缩短唑来膦酸的给药时间或对高风险患者实施持续监测。 根据最近的报告，转换为特立帕肽单药治疗并不是地舒单抗治疗期间发生的MRONJ的万能药。正如非典型股骨骨折指南所推荐的，可以考虑采用特立帕肽随后雷洛昔芬的序贯疗法等替代策略，以最大限度地减少MRONJ治疗后的复发。然而，在停用地舒单抗并转换为特立帕肽时，观察到脊柱和髋部骨密度的变化模式不同；因此，建议每6个月进行一次DXA随访。停用地舒单抗后转换为阿仑膦酸或雷洛昔芬的策略有助于维持全身BMD，但可能提供有限的髋部保护，在高风险患者中需谨慎。 在先前的香港报告中，8名在MRONJ发作后接受从特立帕肽转换为雷洛昔芬（持续18-24个月）序贯治疗的患者中有7名（87.5%）显示BMD稳定或改善，且未报告复发。相反，两名在MRONJ治疗后立即恢复同类抗骨吸收剂治疗的患者均经历了复发。因此，对于骨折风险相对较低的患者（T评分 >–2.5 或 FRAX 主要骨质疏松性骨折风险 <20%），应首先考虑短期停药或低剂量/间歇治疗。对于高风险患者，可考虑一种既能管理骨折风险又能避免过度重新给药的方法，如基于特立帕肽的序贯疗法。 VII. 结论和未来方向 本2025年韩国MRONJ立场声明旨在为日益严重的健康问题提供清晰、基于证据且临床实用的指南。代表五个关键医学和牙科学会的委员会已达成一项共识，强调主动和全面的方法。关键建议包括： (1)定义和分期： 遵守标准诊断标准，并关键性地增加允许在8周前基于明确的影像学或临床发现进行诊断，以及保留0期以促进早期检测。 (2)预防： 强烈强调治疗前牙科评估和管理作为最有效的预防措施。 (3)预防性停药： 提供特定的、依赖药物类别的关于侵入性牙科手术前后暂时停用抗骨吸收剂的建议，在国际共识缺乏的情况下提供务实的指导。 (4)治疗： 基于优越的长期治愈率，建议早期手术干预作为所有阶段MRONJ的主要治疗方式。 (5)复发： 识别关键风险因素并倡导个性化的治疗后管理，包括针对高风险患者的先进序贯治疗策略。 识别知识差距并提出研究议程 尽管取得了重大进展，但关于MRONJ仍有许多问题未得到解答。本委员会已确定了几个需要未来研究以进一步完善临床实践的关键领域： 前瞻性比较研究： 迫切需要大规模的前瞻性队列研究，直接比较不同治疗策略（包括保守与手术管理以及各种辅助疗法的疗效）的长期结果（治愈、复发、生活质量）。 生物标志物发现： 需要研究以识别和验证可靠的血液或唾液生物标志物，能够准确预测个体发生MRONJ或复发的风险。此类标志物将实现真正的个性化风险分层和管理。 停药的长期影响： 预防性和治疗性停药对全身结果（即骨折风险和癌症进展）的长期影响尚不清楚。必须进行多学科、长期的随访研究，以阐明风险 - 收益平衡。 新药物的风险： 虽然本文重点关注双膦酸盐和地舒单抗，但需要在大型前瞻性临床研究中评估与新型骨质疏松药物（如罗莫索珠单抗）相关的MRONJ风险。 药物基因组学： 调查MRONJ易感性的遗传基础是一个关键的前沿领域。识别与骨代谢、免疫或血管生成相关的遗传多态性，可以筛选高危个体并开发个性化的预防策略。