DZD-1516

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 一个大赔率的BD投资方向，值得投资人重视。 10月28日，艾伯维宣布以14亿美元现金收购Aliada的全部流通股权（核心管线为抗β淀粉样蛋白抗体），交易核心旨在利用Aliada的新型血脑屏障 (BBB) 穿越技术来向阿尔茨海默病（AD）等CNS疾病展开更深层次的探索。 突破血脑屏障资产的大额BD交易，近来在各类药物形式的分子都得以展现。 2024年8月，基因泰克以5000万美元预付款、短期里程碑付款及总价值19亿美元潜在里程碑获得Tau基因的锌指阻遏物和使用Sangamo Therapeutics独有的AAV衣壳STAC-BBB的权益，该AAV不仅表达出强力穿越血脑屏障（BBB）的能力，并且在广泛不同的CNS组织中STAC-BBB均能够驱动高水平的转基因表达。 小分子层面，2023年5月罗氏以“7000万美元预付款+6.1亿美元潜在里程碑”引进赞荣医药口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041全球权益，该分子最大的特点是能够有效穿透血脑屏障，被市场认为是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移瘤潜在最有效创新药物。 密集的BD，正在证明以突破BBB的研究方向大有可为。 1 突破血脑屏障后的广阔空间 血脑屏障最早在1895年被发现，其周密控制着中枢神经和外周循环的双向通信，其由脑微血管内皮细胞、内皮细胞紧密连接、神经胶质细胞、星形胶质细胞、周细胞、基膜等组分构成。 血脑屏障主要的功能有两个：一是通过清除代谢物和毒素来维持大脑稳态，二是提供物理屏障，防止有害分子从外周进入大脑并调节免疫运输；不过，其也限制了大部分治疗药物进入大脑内部，大量CNS治疗药物由于无法穿过BBB并在脑内达到有效治疗浓度。 尽管血脑屏障阻挡了大部分药物分子入脑，但极少数药物分子入脑仍有几大途径：1）被动扩散：大部分小分子药物都是通过这一途径透过BBB从而实现入脑，其可能受主动外排的限制；2）通过细胞间隙入脑，该方式通常只能对一些极性低分子量的化合物适用；3）由脑内皮细胞表达的转运蛋白介导的摄取；4）由脑内皮细胞表达的受体蛋白介导的转运。 上述几种途径已经不乏一些验证性案例，以海外部分Biotech为例：Denali Therapeutics的酶替代疗法DNL310在治疗亨特综合征的1/2期临床中，其不仅能够降低大脑中与疾病相关的生物标志物水平，还表现出改善患者临床症状的初步迹象。相比过往疗效不佳的酶替代疗法，Denali公司的转运载体技术平台可具有治疗作用的大分子与能够和血脑屏障上表达的天然转运受体结合的工程化Fc片段连接在一起，将大分子递送到大脑。 另一个例子便是Angiochem公司，其开发出一个由超100种多肽结构的专有库，这些分子可以与脂蛋白受体相关蛋白（LRP-1）结合，LRP-1是参与胰岛素和生长激素等必需物质入脑的重要受体，这样的机制使得Angiochem的多肽偶联药物（PDC）能够透过BBB，进入大脑杀伤病灶。 当药物分子突破BBB之后，前途瞬间明亮起来，至少有三个大的方向可以驰骋探索： 1）CNS疾病：全球第三大疾病市场（超过10亿人饱受CNS疾病困扰），涵盖适应症种类及未满足临床需求广阔，仅以阿尔茨海默症为例，全球患病人数高达5000万人。 2）肿瘤脑转移：脑转移是癌症患者治疗预后不良的重要原因之一，如大约50%的非小细胞肺癌患者在疾病过程某个时刻会发展出脑转移、高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移，现如今如何增加脑转移患者的获益始终是一个难题。 3）脑肿瘤：脑部肿瘤的治疗亦是重要方向之一，如胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性原发性脑肿瘤之一，病理机制复杂，极大限制了GBM传统和新型疗法的有效性，患者5年生存率仅为5%左右。 如此，投资者不难理解为何穿透BBB的技术平台和分子备受MNC的青睐。 2 已BD分子做对了什么 目前已经上市的Aβ抗体Lecanemab和Donanemab目前已经展现出强有力的有效清除β样淀粉蛋白斑块疗效，重要的改善痛点仍在于Aβ抗体这类大分子药物穿BBB入脑的效率较低，从而导致两个已商业化药物使用剂量、频率都极高，可能出现患者依从性差、注射相关不良反应多、患者负担沉重等缺点。 被艾伯维收购的Aliada首发管线为ALIA-1758，其和礼来Donanemab一样，都是靶向3位焦谷氨酸化的Aβ，不同在于其利用自家的 模块化递送平台MODEL™进行改造设计，不仅拥有潜在更好的BBB穿透效率，同时进行Fc长效改造改善过往Aβ抗体频繁注射的问题。 值得注意的是，MODEL™这项穿透BBB技术以脑内皮细胞高度表达的转铁蛋白（TfR）和CD98受体（CD98）为靶标，通过设计出高度优化的TfR或CD98粘合剂，该平台可将这些粘合剂连接在不同的“货物”上，这些货物包括治疗性抗体和siRNA等药物，其结合物可以通过转胞吞作用穿过血脑屏障进入大脑。 艾伯维通过这项收购，不仅宣称囊获了潜在BIC的Aβ抗体，同时还获得了MODEL™平台的使用权，为其大举押注CNS领域增强了技术储备。 另外值得一提的，便是与罗氏达成合作的赞荣医药口服小分子HER2抑制剂ZN-A-1041。 ZN-A-1041从默沙东的Tucatinib优化而来，其设计特点包括：1）高度血脑屏障通透性；2）对HER2选择性高，不良反应减少；3）在联合治疗中使用足够安全； ZN-A-1041的潜力也在早期临床中获得验证，其在2023 ASCO大会公布HER2+脑转移乳腺癌（BCBM）数据显示，在19例至少两次肿瘤评估的脑转移乳腺癌（BCBM）患者中，ZN-1041联合卡培他滨和曲妥珠单抗的总ORR为78.9%，颅内ORR为73.7%，疾病控制率（DCR）为100%。 HER2抑制剂抑制剂作为HER2阳性乳腺癌“基药”一般的存在，赞荣医药通过提升脑透性和提升安全性照样能够获得MNC的青睐，直接印证了穿越BBB技术平台和分子的巨大价值。 3 国内难得攻坚穿透BBB技术的玩家 据业内人士介绍，由于用于筛选脑转移模型门槛较高、CDMO产业链错配、国内研发更热的大分子较小分子更难透过BBB，导致国内攻坚穿越BBB的药企较少。 从已经上市的创新药企业来说，百济神州和迪哲医药是代表性的企业。 百济神州首个展现出穿越BBB潜力的分子是已经上市的PARP抑制剂帕米帕利，其在动物试验中帕米帕利就展现出比同类药物具有更强的血脑屏障穿透能力，这也促使其相比其他PARP抑制剂有更好的预防肿瘤脑转移的治疗效果。 帕米帕利并不是百济神州穿越BBB技术的“独苗”，公司BGB-58067是首个在中国申报临床的PRMT5抑制剂（2024年9月），其拥有较好的中枢系统渗透性和较理想的半衰期，在肺癌、胃癌和食管中具有非常好的治疗潜力。 迪哲医药是国内少有的拥有穿透血脑屏障研发技术平台的Biotech，其研发的数个可穿透血脑屏障的候选分子都具备同类最佳的潜力。 迪哲医药口服HER2抑制剂DZD1516是一款可透血脑屏障的HER2 TKI，已公布的DZD1516一期研究结果显示，证实了其能够完全穿透血脑屏障，且对HER2高表达的乳腺癌细胞的活性是表达野生型表皮生长因子受体（EGFR）细胞活性的300倍以上，具备高选择性。 DZD8586是迪哲医药更新自主研发能完全穿透血脑屏障的一款全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，有望解决现有BTK药物耐药性问题。 DZD8586已有的针对不同血液瘤患者的I/II期临床试验数据显示，在3线治疗不同B-NHL亚型的患者中仍能取得强劲疗效，尤其在在DLBCL患者中ORR高达83.3%，并在2例中枢神经系统白血病患者中有1例获得部分缓解；在BTK抑制剂耐药的6例患者中，ORR为50%，包括1例CLL和BTK C481S突变的患者。 迪哲凭借技术平台持续不断地产出穿透血脑屏障的小分子抑制剂，公司未来有望收获全新的BD交易。 结语：正因为研发穿透BBB的创新管线资产的门槛较高，可能决定了未来在这个领域投资者的选择并不多，这样带来的好处是押中收获重磅BD的公司概率将极大提升，显然这是一个合乎逻辑的投资思路，也是创新药投资者无法忽视的。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

近日，迪哲医药发布公告称，舒沃替尼经国家药监局附条件批准上市，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。据悉，舒沃替尼是迪哲医药首个上市的抗肿瘤靶向药，能否一鸣惊人？迪哲医药还有哪些拿手好戏？01先啃硬骨头，拿下药企必争之症肺癌是Biotech药企研发最集中的“阵地”，其中非小细胞肺癌因占肺癌总数85%，成了“克之即得天下”的“要塞”，是药企必争之症。具体来看，在国内2023年上半年获批的26款新药中，癌症新药有8款，其中肺癌有5款，是获批最多的癌种，而非小细胞肺癌就占4款之多。资料来源：药智数据EGFR基因突变是非小细胞肺癌驱动基因之一，20号外显子插入突变（Exon20ins）占EGFR突变非小细胞肺癌患者10%左右，虽然比例远小于另外两个外显子突变，但也是“最难啃的骨头”，携带Exon20ins患者是EGFR基因突变群体中的特殊人群，往往对EGFR敏感突变的治疗药物EGFR-TKI无效。图片来源：迪哲医药公告拿Exon20ins“开刀”，是迪哲医药为舒沃替尼选择的最难走的路，也正因为路难走，才让舒沃替尼名号更响。相较于刚在国内获批上市的莫博赛替尼（TAK-788），临床前数据显示，舒沃替尼（DZD9008）对野生型EGFR有3-50倍选择性，这一特性注定了舒沃替尼在临床上有望获得更高安全窗，降低不良事件的发生率和严重程度。图片来源：迪哲医药公告全球仅有两款EGFR/Exon20ins EGFR药品实现上市销售，分别为强生的Amivantamab和武田制药的莫博赛替尼，面对主要竞品，舒沃替尼疗效和安全性更优，且对基线伴有脑转移患者具有良好的抗肿瘤活性。除了上述两款之前上市的新药，已上市的一至三代EGFR-TKI抑制剂对Exon20ins EGFR非小细胞肺癌疗效较差，中国真实世界研究显示，针对Exon20ins EGFR的一线治疗中，接受化疗的晚期患者ORR为19.2%，接受EGFR-TKI治疗ORR仅为8.7%，接受单药或联合免疫治疗ORR为10%，无论是化疗，还是EGFR-TKI或是免疫治疗，ORR均低于20%，患者生存获益短。新药的上市，提高了针对Exon20ins EGFR非小细胞肺癌的疗效。武田制药的莫博赛替尼和强生的Amivantamab对Exon20ins EGFR非小细胞肺癌的ORR分别为28%和40%，但均低于舒沃替尼的60%。值得一提的是，23%-39%的Exon20ins EGFR晚期非小细胞肺癌患者在治疗初期就出现脑转移，莫博赛替尼针对脑转移患者的ORR低于20%，而Amivantamab透脑性有限，需与拉泽替尼（Lazertinib）联用，但舒沃替尼对伴有脑转移的患者ORR高达48.4%。此外，舒沃替尼安全性也更为优越，因不良反应导致的减剂量及治疗终止比例分别为19.5%和6.1%，均远低于今年1月在国内上市的莫博赛替尼，强生的Amivantamab为静脉滴注，高达78%的患者因不良反应暂停注射，包括呼吸困难、恶心、皮疹和呕吐等。图片来源：天风证券无论是对比第一至三代EGFR-TKI药物还是Exon20ins EGFR新药，舒沃替尼的疗效及安全性都更为明显，迪哲医药注定因舒沃替尼的获批上市一鸣惊人。02抢占市场在即，舒沃替尼惊艳不止一面尽管Exon20ins EGFR比例较小，但全球及中国的病例呈持续上升趋势。2015年至2019年，全球EGFR Exon20ins非小细胞肺癌新发患者数从5.7万增至6.4万，预计到2024年和2030年，全球EGFR Exon20ins非小细胞肺癌新发患者人数将达7.4万和8.6万。国内形势也不容乐观，新发患者2015年到2019年，从2.7万增至3.0万，基本占了全球一半，预计到2024年和2030年，新发患者达3.5万和4.2万。图片来源：迪哲医药招股书武田制药的莫博赛替尼作为全球首款且唯一获批的治疗EGFR Exon20ins非小细胞肺癌的口服药，在国内获批后，解决了临床急需，一经上市便通过了2023年医保药品目录调整初审。图片来源：国家医保局官网目前，舒沃替尼的定价还未出，但莫博赛替尼价格让多数家庭承担不起。据了解，莫博赛替尼国内价格为37588元/盒(40mg*112粒)，根据用量计算，每月费用40273元，年费用超48万元。而迪哲医药对舒沃替尼赢得市场显得相当有信心，早在舒沃替尼获批之前，就已着手募集资金建设一条可年产7000万片剂的生产线，虽然舒沃替尼的价格目前未明，但据迪哲医药预估纳入医保后的治疗费用显示，舒沃替尼年治疗费仅10万元，远远小于莫博赛替尼。莫博赛替尼只有降价79%且顺利进入医保，才能与舒沃替尼治疗费用相当，但疗效与安全性让莫博赛替尼处于劣势。图片来源：迪哲医药公告本可独享国内市场的莫博赛替尼，随着舒沃替尼的上市，若能顺利进入2023医保药品目录，且报销后的患者承担费用远低于舒沃替尼的市场价，或许还可能享受到短暂的市场风光。舒沃替尼已获中、美双突破性疗法认定，国家药监局和美国FDA均同意加速审评并以2期单臂关键性临床试验结果申请上市，目前国内已获批，美国FDA的获批也就不远了，不谈强生Amivantamab的疗效和安全性劣势，仅从给药方式来讲，舒沃替尼就完胜Amivantamab，近期又获欧盟EMA准予开展一线治疗Exon20ins EGFR晚期非小细胞肺癌的全球3期多中心临床试验，因此，现有的Exon20ins EGFR非小细胞肺癌药物全球市场，舒沃替尼可能要独霸了。值得一提的是，舒沃替尼与旗下的另一个管线产品戈利昔替尼联合疗法，又为舒沃替尼带来了一个大市场。对于非小细胞肺癌患者，接受EGFR TKI治疗后，患者会出现耐药情况，使用一、二代EGFR TKI会在9.5-14.7个月后出现耐药，使用三代EGFR TKI会在18.9-20.8个月后出现耐药，目前，迪哲医药的联合用药临床试验已处于2期，且正在通过募集资金为3期临床试验做准备。此外，据迪哲医药招股书管线显示，舒沃替尼还有治疗Exon20ins EGFR的实体瘤（非小细胞肺癌除外）的潜力，也是值得期待。03迪哲医药的「创新药版图」据迪哲医药2022年报显示，公司临床管线产品共有5款，除了舒沃替尼外，还有戈利昔替尼、DZD8586、DZD2269和DZD1516。图片来源：迪哲医药2022年报戈利昔替尼是T细胞淋巴瘤领域全球首个且唯一处于全球注册临床阶段的特异性JAK1抑制剂，2022年获美国FDA快速通道认定，用于治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL），同样获准了以2期单臂注册临床试验结果先行申请附条件上市资格，目前用于治疗r/r PTCL的适应症在国内外均处于注册临床阶段。图片来源：迪哲医药公告值得一提的是，r/r PTCL治疗目前尚无共识，而戈利昔替尼有望破局困境，在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，戈利昔替尼治疗r/r PTCL国际多中心临床研究数据得以口头报告形式展示，在标准治疗失败的88例患者中经独立影像评估委员会（IRC）评估，ORR达44.3%，其中CRR为23.9%。其他临床产品实力也都不俗。2022年DZD2269的1期研究结果在美国临床肿瘤学（ASCO）大会线上发布；DZD1516治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的研究分别在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会和圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）发布；近期，DZD8586治疗BTK依赖性和非依赖性耐药B细胞恶性肿瘤又在2023年第17届国际恶性淋巴瘤大会（ICML）上报告。凭借强悍的自研能力，迪哲医药的临床管线产品5款有4款均为自主研发。相信随着舒沃替尼的上市，及戈利昔替尼的即将获批，国产创新药再添“猛将”。参考资料：天风证券、迪哲医药公告、年报及招股书声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦