SA-ANP

摘要 高血压作为全球高发慢性心血管疾病，是心脑血管不良事件首要危险因素，临床现有五大类降压药仍存在血压控制率偏低、部分患者难治性高血压、长期用药靶器官保护不足等临床痛点。促钠尿肽系统（Natriuretic Peptide System, NPs）是人体内调控血压、水盐代谢与循环稳态的核心内源性调节系统，主要包括心房钠尿肽（ANP）、脑钠尿肽（BNP）、C型钠尿肽（CNP）等活性肽及对应特异性受体。促钠尿肽系统激动剂可靶向激活钠尿肽受体，模拟并放大内源性钠尿肽生理效应，通过利尿排钠、扩张外周血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）及交感神经过度激活等多重机制发挥降压作用，同时兼具抗心肌重构、血管保护、肾脏保护等额外获益。本文综述促钠尿肽系统生理结构与调控机制，归纳促钠尿肽系统激动剂的分类、药理作用、基础实验及临床研究进展，剖析当前研发与临床应用存在的瓶颈，并展望未来发展方向，为该类新型靶点药物用于高血压防治提供理论依据与临床参考。 关键词：促钠尿肽系统；钠尿肽受体激动剂；高血压；cGMP信号通路；血管重构；靶器官保护 一、引言 高血压是我国成年人患病率最高的慢性非传染性疾病，最新流行病学数据显示，我国18岁及以上成人高血压标化患病率已达23.2%，患病总人数超2.4亿，且中青年患病率持续攀升、知晓率与达标控制率仍处于偏低水平。长期持续性高血压可渐进损伤心、脑、肾、血管等靶器官，诱发脑卒中、冠心病、心力衰竭、肾功能衰竭等严重并发症，已成为我国居民致死致残的重要公共卫生问题。 目前临床一线抗高血压药物主要为钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂及利尿剂五大类，可满足多数原发性高血压患者的基础降压需求，但仍有约15%~20%患者发展为难治性高血压，联合三种及以上药物仍难以达标；同时部分患者存在药物不耐受、代谢紊乱、靶器官保护作用有限等问题。因此，探索全新作用靶点、研发兼具降压与靶器官保护双重效应的新型抗高血压药物，已成为心血管药理与临床研究的热点方向。 促钠尿肽系统是与RAAS、交感神经系统相互制衡的关键血压调节体系，内源性钠尿肽分泌不足、受体敏感性下降及信号通路异常，是原发性高血压、盐敏感性高血压发生发展的重要病理基础。促钠尿肽系统激动剂通过直接激活膜表面钠尿肽受体，上调环磷酸鸟苷（cGMP）下游信号通路，从多环节调控水盐平衡与血管张力，区别于传统降压药作用靶点，具备机制独特、多器官获益的优势。近年来随着分子药理学与新药研发技术进步，肽类类似物、受体激动性抗体、小分子口服激动剂等多类型候选药物不断涌现，在动物模型及临床试验中展现出良好降压活性与安全性。本文系统梳理促钠尿肽系统激动剂的抗高血压相关研究现状，为其临床转化及后续深入研究提供参考。 二、促钠尿肽系统组成及生理调控功能 2.1 促钠尿肽系统基本组成 促钠尿肽系统由钠尿肽配体、特异性受体、下游信号通路三部分构成，共同完成血压、血容量及电解质稳态的精准调控。 钠尿肽家族核心成员包括心房钠尿肽（ANP）、脑钠尿肽（BNP）、C型钠尿肽（CNP）。ANP主要由心房肌细胞合成释放，心房容量负荷增高、心肌牵拉刺激是其主要分泌诱因；BNP主要表达于心室肌，心室压力负荷增高、心肌肥厚时表达显著上调；CNP多分布于血管内皮、肾脏及中枢神经组织，以局部自分泌、旁分泌方式调控血管张力。 钠尿肽受体分为三型：NPR1（GC-A）、NPR2（GC-B）、NPR3。NPR1主要高亲和结合ANP、BNP，广泛表达于肾脏、血管平滑肌、心肌及肾上腺组织，是介导降压与利尿效应的核心功能受体；NPR2优先结合CNP，主要参与血管重塑与软骨代谢调控；NPR3为清除型受体，主要负责循环中钠尿肽的结合、内化与降解，调控体内活性肽半衰期与浓度水平。 信号通路以cGMP-PKG为核心，钠尿肽与NPR1/NPR2胞外结构域结合后，激活胞内鸟苷酸环化酶活性，催化GTP生成第二信使cGMP，进一步激活蛋白激酶G（PKG），介导下游离子通道调控、细胞增殖分化、激素分泌抑制等一系列生理效应。 2.2 促钠尿肽系统核心生理功能 第一，利尿排钠、降低循环血容量。激活肾脏NPR1可提升肾小球滤过率，抑制肾小管钠-水重吸收关键通道活性，促进尿钠、尿量排泄，减少体内钠潴留，降低循环血容量与心脏前负荷，实现容量依赖性降压。 第二，舒张血管、降低外周阻力。cGMP-PKG通路可抑制血管平滑肌细胞膜L型钙通道，减少钙离子内流，松弛血管平滑肌，扩张全身小动脉与静脉，降低外周血管阻力，降低收缩压与舒张压。 第三，抑制RAAS与交感神经过度活化。该系统可直接抑制肾素释放、减少血管紧张素Ⅱ生成，下调醛固酮合成分泌，阻断RAAS升压环路；同时抑制交感神经末梢去甲肾上腺素释放，降低交感神经张力，减慢心率、减弱血管收缩反应。 第四，抑制重构、保护靶器官。可抑制心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞增殖与胶原沉积，延缓高血压所致心肌肥厚与纤维化；抑制血管平滑肌细胞异常增殖迁移，减轻血管壁增厚、动脉硬化；减少肾脏系膜增生与间质纤维化，发挥心、血管、肾多靶器官保护作用。 三、促钠尿肽系统激动剂分类及作用机制 依据化学结构、研发类型及作用方式，促钠尿肽系统激动剂主要分为钠尿肽类似物、NPR1激动性单克隆抗体、小分子口服NPR1激动剂三大类。 3.1 钠尿肽类似物 该类药物通过基因重组、化学结构修饰改造天然钠尿肽，保留受体高亲和力，同时延长体内半衰期、抵抗酶降解，是研发最早、研究最成熟的类型。代表药物有卡培立肽（Carperitide）、奈西立肽（Nesiritide）、修饰型心房钠尿肽（MANP）。卡培立肽为重组人ANP，静脉给药起效迅速，多用于急性心衰合并高血压的紧急降压；奈西立肽为重组人BNP，利尿扩血管作用更强，半衰期优于天然肽类；MANP为结构优化的长效类似物，皮下注射生物利用度高，作用持久，适合慢性高血压长期干预。整体作用机制与内源性钠尿肽一致，特异性激活NPR1受体，启动cGMP-PKG通路，发挥利尿、扩血管、抑制神经体液激活的综合降压效应。 3.2 NPR1激动性单克隆抗体 以全人源单克隆抗体技术筛选获得，可特异性靶向结合NPR1胞外结构域，诱导受体构象改变并持续激活，不依赖内源性钠尿肽配体。代表候选药物XXB750，皮下注射半衰期长达数周，具备长效降压潜力。优势在于作用持续时间久、无需频繁给药，适合慢性高血压长期管理；不足在于仍为注射剂型，存在潜在免疫原性，部分难治性高血压人群疗效有限。 3.3 小分子NPR1激动剂 为人工化学合成小分子化合物，核心优势是口服生物利用度高、分子量小、易结构优化，是目前新药研发重点方向。小分子可直接作用于NPR1功能结构域，激活鸟苷酸环化酶、升高cGMP水平，模拟钠尿肽全部生理活性。现阶段多数候选药物处于临床前及Ⅰ期临床阶段，具有口服便捷、依从性高、不良反应少的特点，可弥补肽类与抗体药物给药方式的短板。 四、促钠尿肽系统激动剂抗高血压基础研究 4.1 整体动物实验研究 在自发性高血压大鼠（SHR）模型中，给予MANP及小分子NPR1激动剂均可剂量依赖性降低收缩压与舒张压，同时降低尿蛋白、减轻肾脏间质纤维化，改善血管内皮功能，抑制血管壁胶原沉积与重构。在盐敏感性高血压动物模型中，NPR1基因敲除小鼠基础血压显著升高，且高盐饮食后血压增幅远大于野生型，证实NPR1通路缺陷是盐敏感高血压重要发病机制；给予激动剂可显著促进尿钠排泄，抑制醛固酮异常升高，纠正钠潴留并平稳降压。在高血压合并代谢综合征模型中，该类激动剂还可同步改善胰岛素抵抗、调节血脂代谢，兼具降压与代谢调节双重获益。 4.2 细胞分子实验研究 血管平滑肌细胞层面，激动剂通过激活cGMP-PKG通路，抑制钙内流与细胞增殖周期相关蛋白表达，抑制平滑肌细胞增殖迁移，缓解血管硬化重构。肾小管上皮细胞中，可下调上皮钠通道及Na⁺-K⁺-ATP酶活性，减少钠重吸收，从源头改善容量负荷。心肌细胞中，可抑制MAPK/ERK肥厚信号通路，下调心肌肥厚标志物表达，减轻高血压诱导的心肌肥大与纤维化。血管内皮细胞中，可促进一氧化氮合成释放，修复内皮损伤、改善内皮依赖性舒张功能，形成降压保护的正向循环。 五、促钠尿肽系统激动剂临床研究进展 5.1 钠尿肽类似物临床应用 卡培立肽、奈西立肽已在临床用于急性失代偿性心衰合并高血压患者，静脉输注可快速降低血压、减轻心脏负荷，短期疗效明确。但天然重组肽类半衰期短、仅可静脉给药，无法满足原发性高血压长期口服治疗需求。新型修饰类似物MANPⅡ期临床显示，高血压合并代谢综合征患者皮下给药后，血浆cGMP显著升高，24h动态血压明显下降，且耐受性良好，无严重不良反应，具备进一步开发价值。 5.2 抗体类激动剂临床试验 XXB750健康受试者Ⅰ期临床显示，皮下给药后血浆cGMP呈剂量依赖性升高，降压效应可持续近4周，健康人群安全性良好。但难治性高血压Ⅱ期试验中，部分患者未达到预期降压获益，且轻微不良反应发生率高于安慰剂，提示需进一步优化药物结构、筛选适宜获益人群。 5.3 小分子激动剂临床探索 口服小分子NPR1激动剂目前多处于Ⅰ期临床及临床前研究，初步数据证实口服吸收良好，轻中度高血压患者给药后血压平稳下降，无明显低血压、电解质紊乱等严重副作用，长期有效性及远期靶器官保护作用仍需大样本多中心临床试验验证。 六、当前研究存在的瓶颈与挑战 其一，给药方式受限。肽类药物半衰期短、仅能注射给药；抗体类虽长效但仍非口服，患者长期依从性不足；口服小分子药物仍多在研发阶段，上市品种稀缺。 其二，人群疗效异质性大。对轻中度原发性高血压效果确切，但难治性高血压、老年高血压、重度高血压患者疗效不稳定，受体脱敏、RAAS过度激活、个体基因差异是主要原因。 其三，安全性隐患不容忽视。高剂量易诱发体位性低血压、头晕乏力、低钠血症等；抗体类药物存在潜在免疫原性，长期应用可能产生抗药抗体，影响疗效并诱发过敏反应。 其四，机制与适用人群尚不明确。促钠尿肽系统与多条神经体液调控网络的交叉作用尚未完全阐明，针对糖尿病肾病、老年单纯收缩期高血压等特殊人群的研究数据匮乏。 七、未来研究与研发发展方向 第一，重点开发口服长效小分子NPR1激动剂，优化分子结构，提升受体选择性与生物利用度，实现便捷口服、平稳长效降压，满足慢病长期管理需求。 第二，推行联合用药策略，与RAAS抑制剂、钙通道阻滞剂等常规降压药联用，发挥协同降压效应，减少单药剂量、降低不良反应，攻克难治性高血压治疗难题。 第三，优化药物分子设计，通过结构修饰减少受体脱敏与抗药抗体生成，开发双靶点激动剂，同时激活NPR1并抑制清除受体NPR3，内源性与外源性双重增效。 第四，拓展特殊人群临床研究，纳入老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并糖尿病及肾病患者，明确不同人群的疗效、剂量与安全性特征。 第五，借助多组学与基因编辑技术，深入解析激动剂调控血压与靶器官保护的分子网络，为精准靶向用药、个体化治疗提供理论支撑。 八、结论 促钠尿肽系统是调控血压与水盐稳态的关键内源性体系，其功能失衡参与高血压发生发展全过程。促钠尿肽系统激动剂凭借全新作用靶点，通过利尿排钠、舒张血管、抑制神经体液过度激活等多重机制发挥降压作用，同时具备抗心肌重构、血管及肾脏保护的额外临床获益，突破了传统降压药的作用局限。目前肽类类似物已应用于急性心血管合并高血压的临床救治，抗体类与小分子候选药物在临床试验中显示出良好研发前景。受制于给药方式、疗效异质性、安全性及适用人群局限，该类药物大规模临床普及仍需突破诸多技术瓶颈。未来随着口服小分子药物研发、联合用药方案完善及精准机制研究深入，促钠尿肽系统激动剂有望成为高血压尤其是难治性高血压、合并代谢异常高血压的新型治疗选择，对提升我国高血压整体控制率、减少靶器官并发症具有重要临床价值。 参考文献（GB/T 7714-2015 格式） [1] 中国高血压联盟,中国医师协会心血管内科分会,中国医疗保健国际交流促进会高血压分会,等.沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议[J].中华高血压杂志,2021,29(2):801-808. 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