Dabogratinib

成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族。FGFR信号通路通过配体FGF的结合激活下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等通路，调控细胞增殖、分化、迁移和血管生成等关键生理过程。FGFR的致癌性激活主要通过基因扩增、点突变、基因融合及截短变异等机制发生，在胆管癌、尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌和髓系/淋巴系肿瘤等多种恶性肿瘤中被证实为驱动因素。早期多靶点激酶抑制剂虽有一定疗效，但因泛FGFR抑制导致的高磷血症等脱靶毒性和继发性耐药突变而受限。近年来，以佩米替尼（Pemigatinib）、福巴替尼（Futibatinib）和厄达替尼（Erdafitinib）为代表的第二代可逆性/不可逆性泛FGFR抑制剂相继获批，显著改善了FGFR改变肿瘤患者的预后。然而，靶内继发性突变（守门员突变和分子制动突变）及旁路通路激活（MET扩增、EGFR介导的旁路信号等）等耐药机制仍是制约长期疗效的主要挑战。在此背景下，新一代亚型选择性FGFR抑制剂（FGFR2选择性抑制剂Lirafugratinib、FGFR3选择性抑制剂LOXO-435和TYRA-300等）正在加速进入临床开发，力求在保持疗效的同时降低脱靶毒性、克服耐药突变。此外，FGFR降解剂（PROTACs）、亚型特异性抗体及联合治疗策略也为突破耐药困境提供了新的方向。本文系统阐述FGFR家族的分子特点与致癌机制，汇总已获批及在研的代表性药物，并展望亚型选择性抑制、耐药机制破解及联合治疗等未来方向。一、FGFR家族的分子特点与致癌机制1.1 FGFR基因与蛋白结构 FGFR家族由四个高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶组成：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，分别由四个独立基因编码。此外，FGFR5（FGFRL1）虽缺乏酪氨酸激酶结构域，但在调控FGF-FGFR信号过度激活中也发挥一定作用。 FGFR蛋白的核心结构包含三个胞外免疫球蛋白样结构域（D1-D3）、一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。值得注意的是，FGFR1、FGFR2和FGFR3通过选择性剪接在D3结构域产生“b”和“c”两种亚型——FGFR1b/FGFR1c、FGFR2b/FGFR2c和FGFR3b/FGFR3c，这些亚型对不同的FGF配体亚家族具有特异的识别能力。这种剪接调控决定了FGFR在不同组织中的表达模式和功能偏向，例如“b”亚型主要在上皮细胞中表达，“c”亚型则在间充质细胞中占主导。 FGFR信号通路的生理性激活始于FGF配体与胞外结构域的特异性结合，诱导受体二聚化和胞内激酶结构域的自身磷酸化，进而激活下游RAS-MAPK（调控细胞增殖与分化）、PI3K-AKT（调控细胞存活与抗凋亡）和STAT（调控细胞迁移与分化）等信号级联反应。1.2 FGFR的致癌性激活机制 FGFR的致癌激活主要通过以下四种机制发生： FGFR基因融合：染色体易位将FGFR基因的3′端激酶结构域与多种伙伴基因的5′端融合，形成嵌合融合蛋白。融合蛋白去除了胞外自抑制结构域，导致不依赖于配体的组成性激活。FGFR2融合在肝内胆管癌（iCCA）中最具临床意义，发生率约为10%–15%，主要融合伙伴包括BICC1、TACC3等。此外，FGFR1融合是髓系/淋巴系肿瘤伴FGFR1重排（MLN-FGFR1）的核心驱动因素，最常见的融合伙伴包括ZMYM2、BCR、CNTRL和FGFR1OP等。 FGFR基因扩增：基因拷贝数增加导致FGFR蛋白过表达和信号过度激活。FGFR1扩增在鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC）中发生率较高，约22%的Sq-NSCLC患者存在FGFR1扩增。FGFR2扩增在胃癌和乳腺癌中亦有报道。 FGFR功能获得性点突变：激酶结构域中的热点突变（如FGFR3的S249C和Y373C突变）可导致配体非依赖性的组成性激活。FGFR3突变在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）中最为常见，尤以低级别非浸润性肿瘤为主。守门员突变（如FGFR1的V561M、FGFR2的V565F/L）则是获得性耐药的关键分子事件。 FGFR2外显子18截短变异：近年研究发现，FGFR2外显子18的截短变异是一种新型的致癌驱动改变，该变异去除了C端自抑制结构域，导致FGFR2的组成性激活，进一步丰富了FGFR致癌机制的认知。1.3 FGFR改变在各癌种中的发生率 癌种 主要FGFR改变类型 发生率 临床意义 肝内胆管癌（iCCA） FGFR2融合（BICC1、TACC3等） 10%–15% 已获FDA批准的靶向治疗指征 尿路上皮癌（UC） FGFR3突变（S249C、Y373C等） 15%–20%（NMIBC中更高） 厄达替尼已获批用于FGFR3改变UC 鳞状非小细胞肺癌（Sq-NSCLC） FGFR1扩增 ~22% FGFR1扩增频率最高，但预测价值存疑 髓系/淋巴系肿瘤（MLN） FGFR1融合（ZMYM2、BCR等） 罕见 侵袭性造血系统肿瘤，预后极差 乳腺癌 FGFR1扩增、FGFR2扩增 约10%（ER+乳腺癌中更高） 与内分泌治疗耐药相关 胶质瘤 FGFR融合（FGFR3-TACC3等） ~3%–7% 胶质母细胞瘤中的重要分子亚型 FGFR融合已成为一个重要的泛瘤种可靶向分子事件。值得注意的是，多项研究表明FGFR1基因扩增虽在Sq-NSCLC中发生率最高，但其作为预测生物标志物的可靠性并不令人满意，提示FGFR信号激活的水平可能受到转录后和翻译后调控的多重影响。二、已获批及相关药物 FGFR靶向药物的开发经历了从多激酶抑制剂到选择性FGFR抑制剂、再到新一代亚型选择性抑制剂的演进历程。2.1 第一代泛FGFR抑制剂（临床开发早期探索） 在选择性FGFR抑制剂问世之前，部分多靶点激酶抑制剂（如ponatinib和nintedanib）因对FGFR具有一定活性而在FGFR改变患者中进行了评估。然而，这些药物的非选择性及其对其他激酶的抑制带来了明显的不良反应，临床获益有限。2.2 第二代泛FGFR抑制剂（已获批） 近年来，多种高选择性FGFR抑制剂相继获批，标志着FGFR靶向治疗进入精准时代。佩米替尼（Pemigatinib，Pemazyre®） 佩米替尼是一种口服、强效、选择性的FGFR1–3抑制剂，由Incyte公司开发。FIGHT-101首次人体研究（NCT02393248）在128例晚期实体瘤患者中评估了佩米替尼的安全性和初步疗效。结果显示，常见治疗相关不良事件为高磷血症（75.0%，≥3级2.3%），总体客观缓解率（ORR）在FGFR融合/重排患者中为25.0%，在FGFR突变患者中为23.1%。客观缓解涵盖胆管癌（5例）、头颈癌、胰腺癌、胆囊癌、子宫癌、尿路上皮癌、复发性毛细胞星形细胞瘤和非小细胞肺癌等多样瘤种。 获批适应症： 2020年4月，FDA加速批准佩米替尼用于治疗既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性FGFR2融合或重排阳性的胆管癌成人患者。 在胆管癌FIGHT-202关键性研究中，佩米替尼达到了37%的客观缓解率，中位缓解持续时间为9.1个月。 佩米替尼也被证实为髓系/淋巴系肿瘤伴FGFR1重排（MLN-FGFR1）中活性最强且最一致的TKI，在85例患者的系统综述中显示出快速而持久的缓解。 中国获批：2022年3月，佩米替尼获NMPA批准用于FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者，成为国内首个获批的FGFR靶向药物。英菲格拉替尼（Infigratinib，Truseltiq®） 英菲格拉替尼是一种口服、ATP竞争性、可逆性泛FGFR1–3抑制剂，由BridgeBio/ Helsinn开发。其关键性III期临床试验（PROOF）正在评估英菲格拉替尼对比吉西他滨/顺铂在FGFR2融合阳性晚期胆管癌中的疗效。此外，英菲格拉替尼在软骨发育不全症（achondroplasia）中也展现了治疗潜力，国际III期试验取得了积极结果。 获批适应症：2021年5月，FDA加速批准英菲格拉替尼用于既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性FGFR2融合或重排阳性的胆管癌患者。福巴替尼（Futibatinib，Lytgobi®） 福（富）巴替尼是一种口服、不可逆的共价结合型FGFR1–4抑制剂，由Taiho Oncology开发。其独特的不可逆结合机制使其能够克服部分可逆抑制剂所面临的耐药突变。临床前研究显示，福巴替尼对FGFR2融合驱动的肿瘤具有选择性抗肿瘤活性。 获批适应症：2022年9月，FDA加速批准福巴替尼用于既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性FGFR2融合或重排阳性的胆管癌患者。福巴替尼在胆管癌中展现了持久的疗效和可耐受的安全性。厄达替尼（Erdafitinib，Balversa®） 厄达替尼是一种口服、可逆性泛FGFR1–4抑制剂，由杨森制药开发。2024年1月，FDA批准厄达替尼用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）成人患者，这些患者携带易感FGFR3基因改变（FGFR3突变或融合），且至少接受过一线系统治疗后疾病进展。 厄达替尼是首个获批用于FGFR改变尿路上皮癌的靶向药物。然而，其临床应用受到显著毒性的限制——脱靶FGFR1抑制导致的高磷血症是剂量限制性毒性，而FGFR4抑制相关的腹泻等消化道不良反应也影响了患者的长期用药耐受性。 关键数据：III期THOR研究证实，厄达替尼在既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗的FGFR改变晚期UC患者中，相比化疗显著改善了总生存期和无进展生存期。泛FGFR抑制剂对比汇总 药物名称 商品名 靶点特点 结合方式 获批适应症 关键毒性 佩米替尼（Pemigatinib） Pemazyre® FGFR1–3 可逆，ATP竞争性 胆管癌（FGFR2融合）、MLN-FGFR1 高磷血症（~75%）、疲劳 英菲格拉替尼（Infigratinib） Truseltiq® FGFR1–3 可逆，ATP竞争性 胆管癌（FGFR2融合） 高磷血症、口腔炎 福巴替尼（Futibatinib） Lytgobi® FGFR1–4不可逆，共价结合 胆管癌（FGFR2融合，后线） 高磷血症、腹泻 厄达替尼（Erdafitinib） Balversa® FGFR1–4 可逆，ATP竞争性 尿路上皮癌（FGFR3改变） 高磷血症、腹泻、口腔炎2.3 在研的FGFR1特异性相关药物及下一代抑制剂 随着对FGFR生物学认知的深入和耐药机制的揭示，新一代亚型选择性FGFR抑制剂正成为研发的焦点。这些药物旨在通过选择性靶向致病性FGFR亚型（如FGFR2或FGFR3）来降低脱靶毒性，同时克服守门员突变和分子制动突变等耐药机制。FGFR2选择性抑制剂 Lirafugratinib（RLY-4008） 是全球首个进入临床开发的FGFR2选择性抑制剂。临床前研究显示，Lirafugratinib对FGFR2突变体具有广泛抑制活性，能够克服多种使泛FGFR抑制剂失效的激酶结构域突变。在ReFocus试验（NCT04526106）中，Lirafugratinib在FGFR2改变的实体瘤患者中展现了初步疗效。耐药机制研究显示，在接受Lirafugratinib治疗的FGFR抑制剂初治患者中，多克隆FGFR2激酶结构域突变（8/16例）和RTK-MAPK旁路改变（9/16例）是常见的耐药机制，但耐药谱与泛FGFR抑制剂存在显著差异，提示FGFR2选择性抑制可能改变耐药演化路径。FGFR3选择性抑制剂 LOXO-435 是礼来开发的口服FGFR3选择性抑制剂，目前处于临床开发阶段。其设计目标是避免对FGFR1和FGFR4的抑制，从而降低高磷血症和消化道毒性。 Dabogratinib（原TYRA-300） 是Tyra Biosciences开发的下一代FGFR3选择性抑制剂。早期在转移性尿路上皮癌（mUC）中进行的临床概念验证研究显示，Dabogratinib展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且FGFR2和FGFR1相关毒性不常见。正在进行的SURF302 II期研究正在评估其在FGFR3改变的低级别中危非肌层浸润性膀胱癌（IR-NMIBC）患者中的疗效和安全性，预计2026年上半年报告初步三个月完全缓解数据。此外，Dabogratinib还拓展至FGFR3改变的低级别上尿路尿路上皮癌（LG-UTUC，约85%病例存在FGFR3改变），并已获得FDA的IND批准。FGFR2/3双靶点抑制剂 ABSK061 是和誉医药开发的FGFR2/3选择性抑制剂，处于临床开发阶段，旨在平衡FGFR2和FGFR3的抑制活性，同时避免FGFR1/4相关毒性。针对FGFR1重排的特殊药物 奥雷巴替尼（Olverembatinib，HQP1351） 是一种新型第三代多靶点TKI，在FGFR1重排驱动的髓系/淋巴系肿瘤（MLN-FGFR1）中展现了显著的临床前和临床活性。临床前研究显示，奥雷巴替尼对ZNF198::FGFR1和BCR::FGFR1转化的Ba/F3细胞具有强效抗增殖活性，IC₅₀分别为1 nM和6 nM，显著优于ponatinib。在Ba/F3小鼠异种移植模型中，奥雷巴替尼在BCR::FGFR1模型中比佩米替尼更显著地延长了中位生存时间。临床研究方面，截至2025年7月30日，17例MLN-FGFR1患者入组，16例可评估疗效，奥雷巴替尼展现出较高的完全缓解或完全血液学缓解率，且总体耐受性良好。其他在研泛FGFR抑制剂 罗加替尼（Rogaratinib，BAY 1163877） 是一种口服泛FGFR1–4抑制剂，在肉瘤和SDH缺陷型GIST中正在进行II期研究，初步结果显示FGFR抑制在SDH缺陷型GIST中具有显著活性。2.4 赛道概览与研发策略 目前全球已上市的FGFR选择性抑制剂主要为佩米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼和厄达替尼，均属于泛FGFR抑制剂。新一代亚型选择性抑制剂的研发策略聚焦于以下方向： 亚型选择性优化：通过分子设计实现对FGFR2或FGFR3的高选择性抑制，降低FGFR1抑制介导的高磷血症（FGFR1在肾脏磷酸盐重吸收中起关键作用）和FGFR4抑制介导的消化道毒性。 克服耐药突变：针对守门员突变（如FGFR2 V565F/L）和分子制动突变设计更具广谱活性的分子；福巴替尼的不可逆共价结合机制即为克服耐药突变的代表性策略。 拓宽靶向降解策略：FGFR降解剂（PROTACs）通过诱导FGFR蛋白的泛素-蛋白酶体降解，有望彻底消除耐药突变体的功能。 联合治疗策略：针对旁路耐药机制（MET扩增、EGFR介导的信号重编程），开发FGFR抑制剂与旁路通路抑制剂的联合方案。三、耐药机制 随着选择性FGFR抑制剂的广泛应用，获得性耐药问题已成为制约其长期疗效的核心挑战。耐药机制可分为“靶内耐药”（on-target）和“旁路耐药”（off-target/bypass）两大类。3.1 靶内耐药：继发性FGFR突变 靶内耐药主要通过激酶结构域中继发性点突变介导，这些突变干扰抑制剂与ATP结合口袋的相互作用。 守门员突变（Gatekeeper Mutations） ：位于ATP结合口袋入口处的守门员残基突变（如FGFR1 V561M、FGFR2 V565F/L、FGFR3 V555M）通过引入空间位阻，显著降低抑制剂的亲和力。理论计算研究显示，FGFR1 V561M守门员突变对E3810产生显著耐药，但对AZD4547仍保留亲和力，提示不同抑制剂对守门员突变的敏感性存在显著差异。 分子制动突变（Molecular Brake Mutations） ：如FGFR2 N550H/K等突变，通过改变激酶结构域的构象动力学影响抑制剂结合。 其他激酶结构域突变：在Lirafugratinib耐药研究中，FGFR抑制剂初治患者中检测到多种FGFR2激酶结构域突变，包括M538I和L618F等，这些突变在多克隆层面共存，构成复杂的耐药谱。 在胆管癌中，尽管佩米替尼和福巴替尼等FGFR抑制剂在初治患者中展现了显著疗效，但大多数患者在治疗第一年内即出现疾病进展，凸显了耐药问题的紧迫性。3.2 旁路耐药：非FGFR信号通路激活 旁路耐药是通过激活替代的受体酪氨酸激酶或下游信号通路，使肿瘤细胞绕过FGFR抑制而继续增殖。 MET扩增：在FGFR1扩增的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）模型中，长期厄达替尼治疗导致MET基因扩增驱动的耐药，表现为ERK、AKT和STAT1通路的持续激活。联合FGFR1和MET抑制剂可显著抑制耐药细胞的肿瘤生长，提示双靶联合策略是克服该型耐药的有效途径。 EGFR介导的旁路信号：蛋白质组学和单细胞分析研究揭示了FGFR抑制剂耐药中EGFR介导的旁路信号重编程，耐药细胞通过代谢重编程和RTK切换实现“逃生”。 RTK-MAPK通路激活：在Lirafugratinib耐药研究中，约半数（9/16）的FGFR抑制剂初治患者检测到RTK-MAPK旁路改变，与FGFR2激酶结构域突变共同构成了耐药的双重驱动机制。 值得注意的是，耐药机制在不同的FGFR抑制剂之间存在显著差异。Lirafugratinib耐药谱与泛FGFR抑制剂耐药谱明显不同，表现为FGFR2 V565F/L和N550H/K突变减少，M538I和L618F突变增加，且RTK-MAPK旁路改变更为频繁。这表明，亚型选择性抑制剂的引入可能改变肿瘤的耐药演化路径，需要针对性的后线策略。3.3 耐药应对策略 针对上述耐药机制，目前的应对策略主要包括： 新一代不可逆/共价抑制剂：福巴替尼的不可逆共价结合机制使其能够克服部分可逆抑制剂所面临的耐药突变。 亚型选择性抑制剂：Lirafugratinib等FGFR2选择性抑制剂对多种泛FGFR抑制剂耐药突变仍保持活性，但本身面临新的耐药挑战。 联合治疗：FGFR抑制剂联合MET抑制剂（针对MET扩增）、FGFR抑制剂联合EGFR抑制剂（针对EGFR旁路激活）等策略已在临床前模型中展现协同效应。 液体活检指导治疗：cfDNA液体活检可实时监测继发性FGFR突变和旁路基因改变，指导个体化后线治疗。 PROTAC降解剂：通过诱导FGFR蛋白完全降解，有望规避点突变介导的耐药。四、未来前景与研究方向4.1 亚型选择性抑制的临床验证 新一代FGFR2选择性抑制剂（Lirafugratinib）和FGFR3选择性抑制剂（LOXO-435、Dabogratinib）正处于临床开发的不同阶段。Dabogratinib在mUC中的初步概念验证数据令人鼓舞，SURF302和SURF303研究预计在2026年报告关键的疗效和安全性数据。2026年可能成为亚型选择性FGFR抑制剂临床验证的关键年份。这些研究的核心问题在于：亚型选择性能否在保持疗效的同时显著降低高磷血症等剂量限制性毒性，从而改善患者的长期用药依从性。4.2 泛瘤种治疗策略的深化 FGFR改变（尤其是FGFR融合和FGFR2外显子18截短）已在多种肿瘤类型中被发现，FGFR靶向治疗正向“组织学不可知”的泛瘤种策略演进。然而，不同肿瘤类型中FGFR改变的生物学特征、耐药演化路径和微环境背景可能存在差异，需要基于分子分型的精准患者筛选。4.3 联合治疗策略 耐药机制研究揭示，旁路通路激活是限制FGFR抑制剂长期获益的关键瓶颈。联合治疗策略有望突破这一困境： FGFR抑制剂 + MET抑制剂：针对MET扩增驱动的耐药（厄达替尼耐药模型中已证实）。 FGFR抑制剂 + EGFR/ERBB抑制剂：针对EGFR介导的RTK-MAPK旁路激活。 FGFR抑制剂 + 免疫检查点抑制剂：FGFR抑制剂可重塑肿瘤免疫微环境，与免疫治疗的协同效应值得进一步探索。4.4 新型药物模态的探索 除小分子抑制剂外，以下新型药物模态正在加速进入FGFR靶向治疗领域： FGFR降解剂（PROTACs） ：2020年以来的研究进展显示，PROTAC策略有望通过诱导FGFR蛋白完全降解，规避点突变介导的耐药。 亚型选择性抗体：FGFR2b/FGFR3选择性抗体已进入早期开发阶段。 从头设计的“c”亚型选择性蛋白：通过计算设计生成的新型蛋白质药物，为FGFR“c”亚型改变的癌症提供了创新的治疗策略。4.5 精准检测推动个体化治疗 FGFR基因改变的准确检测是精准治疗的前提。随着cfDNA液体活检技术的发展，在治疗过程中动态监测耐药突变已成为可能，有助于及时调整治疗策略。在胆管癌中，cfDNA液体活检已成功绘制了FGFR2继发性激酶结构域突变的谱图，为Lirafugratinib等新一代抑制剂的后线应用提供了分子指导。五、总结与展望 FGFR基因融合、扩增、点突变和截短变异是多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的重要致癌驱动因素。从最初的非选择性多激酶抑制剂到佩米替尼、福巴替尼和厄达替尼等第二代泛FGFR抑制剂的成功上市，FGFR靶向治疗已取得了里程碑式的突破，为FGFR改变的胆管癌、尿路上皮癌和髓系/淋巴系肿瘤患者带来了显著的临床获益。 然而，泛FGFR抑制导致的高磷血症等脱靶毒性和激酶结构域继发性突变介导的靶内耐药，仍是制约患者长期获益的核心挑战。新一代亚型选择性FGFR抑制剂——FGFR2选择性抑制剂Lirafugratinib和FGFR3选择性抑制剂LOXO-435、Dabogratinib——正在临床开发中加速推进，力求在保持抗肿瘤活性的同时降低脱靶毒性、克服耐药突变。此外，PROTAC降解剂、亚型特异性抗体和从头设计蛋白质等新型药物模态，以及FGFR抑制剂与MET抑制剂/免疫治疗的联合策略，也为突破耐药困境提供了新的方向。 展望未来，FGFR靶向治疗的演进方向包括：从泛家族抑制向亚型选择性抑制的精准化演进、从单药向联合治疗的策略优化、从晚期向早期/辅助治疗的拓展，以及通过液体活检指导的实时耐药监测与个体化治疗决策。随着对这些机制的深入理解和新型药物研发策略的持续创新，FGFR靶向治疗有望为更多患者带来持久、个体化的临床获益。 参考文献 [1] Chen L. Next-generation isoform-selective fibroblast growth factor receptor inhibitors. Trends Pharmacol Sci. 2025;46(11):1091-1104. doi:10.1016/j.tips.2025.09.004 [2] Small-molecule FGFR-targeted medicinal chemistry: Advances since 2020 and future perspectives. Eur J Med Chem. 2025. doi:10.1016/j.ejmech.2025.117882 [3] Yemelyanenko J, et al. FGFR rearrangements: oncogenic drivers and therapeutic targets. Trends Cancer. 2026. doi:10.1016/j.trecan.2026.01.010 [4] Erul E, et al. Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Inhibitors for the Treatment of Cholangiocarcinoma: Key Therapeutic Developments and Knowledge Gaps. Drug Des Devel Ther. 2026. doi:10.2147/DDDT.S112349 [5] Subbiah V, et al. FIGHT-101, a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann Oncol. 2022;33(5):522-533. doi:10.1016/j.annonc.2022.01.074 [6] Abou-Alfa GK, et al. Phase III trial of infigratinib versus gemcitabine/cisplatin in FGFR2 fusion-positive cholangiocarcinoma. ESMO Open. 2026. [7] Javle M, et al. Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor for the Treatment of FGFR2-Driven Cholangiocarcinoma. Oncologist. 2023. doi:10.1093/oncolo/oyad123 [8] FDA Grants Accelerated Approval to Futibatinib for Previously Treated, Unresectable, Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma. ACCC. 2022. [9] Li R, et al. FGFR Inhibition in Urothelial Carcinoma. Bladder Cancer. 2025. [10] Tyrosine Kinase Inhibitors in Myeloid/Lymphoid Neoplasms with FGFR1 Rearrangement: A Systematic Literature Review. J Hematol Oncol Pharm. 2026;15(1). doi:10.69996/jhop.2026.01.001 [11] Ellis H, et al. Mechanisms of Clinical Resistance to Selective FGFR2 Inhibition by Lirafugratinib. Ann Oncol. 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.01.004 [12] MET signaling drives acquired resistance to erdafitinib in muscle-invasive bladder cancer cells. Cell Death Dis. 2025;16(1):789. doi:10.1038/s41419-025-08221-8 [13] Liang D, et al. Insight into resistance mechanisms of AZD4547 and E3810 to FGFR1 gatekeeper mutation via theoretical study. J Biomol Struct Dyn. 2017. doi:10.1080/07391102.2017.1357505 [14] Integrative Proteogenomic and Single-Cell Analysis Reveals RTK Switching and Metabolic Reprogramming as Synthetic Lethal Vulnerabilities in FGFR Inhibitor Resistance. Cancer Res. 2026. [15] Overcoming Genetic FGFR Resistance in Cholangiocarcinoma: Beyond Genetic Alterations. Dig Dis Sci. 2026. doi:10.1007/s10620-026-09893-8 [16] Dabogratinib (TYRA-300) Phase 2 Studies in Achondroplasia, NMIBC and LG-UTUC. Tyra Biosciences. 2025. [17] Selective FGFR3 inhibition represents a promising new approach in bladder cancer. Urology Times. 2025. [18] Tyrosine kinase inhibitors in myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement: a systematic literature review. J Hematol Oncol Pharm. 2026.