100 项与 Membrane bound ligand T-SIGn virus(Akamis Bio) 相关的临床结果
100 项与 Membrane bound ligand T-SIGn virus(Akamis Bio) 相关的转化医学
100 项与 Membrane bound ligand T-SIGn virus(Akamis Bio) 相关的专利(医药)
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项与 Membrane bound ligand T-SIGn virus(Akamis Bio) 相关的新闻(医药)2015年,安进旗下的T-VEC在美国获批用于治疗黑色素瘤,成为全球首个获得FDA批准的溶瘤病毒疗法。在这之后,各家MNC开始疯狂追逐:2016年,BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可;2018年2月,默沙东以3.94亿美元收购Viralytics;2018年5月,强生以10.4亿美元收购BeneVir......而除了交易层面,投资端也同样热闹。据研究报告显示,在2016年至2020年间,全球溶瘤病毒领域融资总额超过35亿美元,比前面数十年的总和还高出近10倍,市场热度极高。但令人遗憾的是,这些巨额投资并未能换来相应的回报。目前,FDA批准的溶瘤病毒疗法仍然只有T-VEC一款,十年内没有新获批品种。而作为“独苗”,T-VEC的商业化表现也非常欠佳,近年来全球销售额已经下滑至2000至3000万美元区间,这对于安进这样的大型制药企业来说,几乎可以忽略不计。另外,随着明星企业Oncorus因资金链断裂退市,更是将溶瘤病毒打入了谷底。这一僵局终于在2024年被打破。这年年初,CG Oncology成功登陆纳斯达克,上市当日收盘涨幅高达100%,一度推动其市值飙升至约22.48亿美元,这一里程碑事件如同一颗信号弹,很快就点燃了全球布局溶瘤疗法企业的信心。同样是在这一年,国产溶瘤病毒也迎来了大丰收,据动脉网不完全统计,至少有13家布局溶瘤病毒的国内企业取得了IND进展,其中2家IND获FDA批准,10家IND获CDE批准,1家IND获CDE受理。图1.浙大团队溶瘤病毒VG161的Ⅰ期临床研究登顶《Nature》进入2025年,国产溶瘤病毒继续高光。先是在今年3月,浙大梁廷波教授团队成功研发出全球首个第三代溶瘤病毒VG161,在复发难治性肝癌治疗中取得突破性成果;一个月后,乐普生物因为授权产品CG0070在治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)三期临床中获最佳疗效,当日股价迎来大涨;近日,亦诺微医药也正式递表港交所,有望成为国内“溶瘤病毒第一股”。图2.全球超过200项溶瘤病毒相关临床试验(图源ClinicalTrials官网)根据ClinicalTrials网站显示,全球范围内目前共有超过200项溶瘤病毒相关临床试验,其中有一半来源于中国,并且有不少当前都已推进到临床中后期,包括亦诺微MVR-T3011、复诺健VG161、映辉医药YH01、天达基因ADV-TK以及奥源和力OrienX010等。很显然,在溶瘤病毒这个FDA十年未获批的“冷门领域”,国产创新药已经站上潮头,正在掀起一场前所未有的创新技术革命。01双重杀伤,溶瘤病毒如何“以毒攻毒”?据悉,溶瘤病毒是一种具有复制能力、可分解破坏肿瘤的病毒,能够在不杀伤正常细胞的情况下使肿瘤细胞裂解。溶瘤病毒死亡后,肿瘤细胞释放出的肿瘤相关抗原会继续诱导全身抗肿瘤免疫反应,使未暴露于病毒的远处肿瘤消退。目前,行业常见的溶瘤病毒有腺病毒、痘苗病毒、疱疹病毒等十多种,但被广泛应用于成药的暂时只有疱疹病毒。虽然这种“以毒攻毒”的方法听起来很新颖,但其也存在着一定的局限性,比如病毒的递送一直以来都是个难以解决的问题,虽然溶瘤病毒经过改造,已经成为了“病毒战士”,但在免疫系统眼中,溶瘤病毒依然是“敌人”。所以,当溶瘤病毒经系统给药进入血液后,免疫系统会快速识别并清除溶瘤病毒,这也就使得真正能够发挥作用的溶瘤病毒其实并不多。因此,其有效率往往只有15%至25%左右,并且大多要在3个月以上才能在临床上看到明显缓解。除此之外,溶瘤病毒还面临着瘤内给药困难、缺乏生物标志物等难题,并且其应用范围也极为有限,除黑色素瘤、头颈部肿瘤等特定癌症类型之外,在许多实体瘤领域的临床反应均不佳。这也就是为什么T-VEC一直商业化表现平平的核心原因,其不仅有效率低,并且也只有黑色素瘤一个获批适应症。既然“单药”没有出路,那么联合疗法被看作是溶瘤病毒突破的关键。根据ClinicalTrials网站检索显示,在全球超过200项溶瘤病毒相关的临床试验中,联合治疗的试验超过100项,其中与单抗联合的有56项,与化疗联合的有34项,另外还有多项与替尼类、细胞治疗等联合。对此,某资深投资人谈道,“溶瘤病毒联合疗法就像一场精心策划的多兵种联合作战:溶瘤病毒作为‘炮兵’,先炸开肿瘤坚固的堡垒,让更多癌细胞暴露在外;随后,其他治疗方法作为‘步兵’,在接受信号后直接长驱直入,快速识别和锁定并最终彻底消灭癌细胞,实现1+1>2的治疗效果。”不过这并不容易,溶瘤病毒联合治疗要考虑的因素也非常多,比如病毒能否有效到达并且感染肿瘤细胞,预存抗体和感染肿瘤细胞后诱发的全身免疫反应对产品安全性和有效性有何影响,病毒与其他免疫治疗药物之间是否会有相互作用,前期治疗是否对人体免疫系统产生影响等,任何一个错误选择都会使最终疗效大打折扣,甚至会产生安全问题。但即便如此,从当前市场反馈来看,溶瘤病毒联合疗法已经成为行业共识。对此,某药企创始人表示,“溶瘤病毒属于免疫治疗的一分子,但它在整个免疫治疗中处于什么样的地位,怎么和其他药联用才能达到比较好的效果,这可能是我们目前要努力探索的方向。”02占据半壁江山,国产溶瘤病毒渴望“弯道超车”虽然国产溶瘤病毒起步较晚,但行业发生的每一件大事,其都有间接性参与。比如全球首个也是目前唯一一个获得FDA批准的T-VEC,其背后就离不开亦诺微团队的支持,联合创始人之一罗兹曼教授是T-VEC骨架的发明者,为该药物的研发提供了较大助力。另外在2024年重磅上市的明星企业CG Oncology,更是与中国药企联系紧密,2019年乐普生物引进旗下产品CG0070在中国区的开发、制造及商业化权利,并加速推动在国内的临床进展,目前该药物已被CDE纳入突破性治疗。图3.2018-2023年我国溶瘤病毒领域投融资事件数(动脉网制图)如果说过去,国内药企在溶瘤病毒领域还只是站在旁观者的角度,那么现在已经完全成为了深度参与者。据动脉橙数据库不完全统计,过去五年,国内溶瘤病毒领域共发生近70起融资,吸金超百亿元。而在巨大的资金支持下,国产溶瘤病毒快速发展,目前有超过100项相关临床试验,数量高居全球第一。而在这之中,有不少重磅产品,亦诺微医药自主研发的MVR-T3011就是其中之一。据悉,MVR-T3011是一种全新的溶瘤免疫疗法,基于高复制能力的溶瘤病毒载体整合PD-1抗体及IL-12的双重表达,给药后可在局部产生IL-12,进而诱导IFN-γ生成,增强自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的溶瘤活性,并促进抗血管生成并抑制肿瘤生长。与之同时,PD-1抗体作为免疫检查点抑制剂可显著提升T细胞的肿瘤杀伤能力。根据近日披露的招股书显示,MVR-T3011在16例可评估的卡介苗失效乳头状癌患者中,3个月、6个月、9个月及12个月无复发生存率(PFS)分别为85.9%、77.3%、77.3%及66.3%。2025年6月,MVR-T3011在美国启动了膀胱癌II期研究,已完成首例患者给药,成为全球第一个在中、美、澳三国开展临床研究的溶瘤病毒药物。另外一个代表性产品是由映辉医药自主研发的溶瘤病毒药物YH01注射液,今年3月,其在Ⅱ期临床试验中取得里程碑进展,首例入组的69岁高危膀胱癌患者经治疗后评估达CR(完全缓解),肿瘤病灶完全消失,显示出了惊人的抗癌疗效。不同于过往以T-VEC为代表的溶瘤病毒设计路线,YH01注射液更强调溶瘤病毒的直接溶瘤能力,而非间接诱导能力。此外,YH01也更专注于放大溶瘤病毒作为复制性病毒的特点,而不仅仅是一种携带细胞因子的载体工具,这种颠覆性的设计理念使得YH01在溶瘤病毒领域具有显著的创新性。除此之外,滨会生物的BS001(OH2)注射液、复诺健医药的VG161以及康弘生物的KH901等,也都表现强势,在临床上突破性进展不断。 图4.国产溶瘤病毒产品目前临床进展情况(动脉网制图)对此,某资深投资人谈道,“国内溶瘤病毒企业的管线模式分为License-in和自主研发两种,早期主要靠引进,例如乐普生物、恒翼生物、阿诺医药等,与国外企业合作开发的溶瘤病毒候选产品当前都已进入临床3期。近几年,随着更多经验积累,一批国产biotech开始在自研层面发力,从临床前创新设计,到基因工程化分子改造,再到适应症拓展,当前都有不少亮眼表现。”不难看出,中国溶瘤病毒企业正逐渐跳出“引进模仿”的舒适圈,全力投身于高技术竞赛之中,大有围剿海外创新药的势头。03隐藏的潜力市场,百亿美元“蛋糕”如何切分?图5.中国溶瘤免疫疗法药物市场规模(图源亦诺微招股书)根据弗若斯特沙利文报告显示,预计到2033年,全球溶瘤免疫疗法药物市场将扩大至171.45亿美元。进一步聚焦至中国市场,2024至2028年,中国溶瘤免疫疗法药物市场将由630万美元增加至2.23亿美元,五年复合年增长率为143.9%,到2033年,市场将进一步增长至32.71亿美元。在全行业急需寻找新增长曲线的当下,这无疑是一块巨大的蛋糕。 图6.全球已上市的4款溶瘤病毒疗法(动脉网制图)为此,全球排名前20的制药公司有14家当前都布局了溶瘤病毒疗法,而中国也有近50家企业布局了该领域,包括恒瑞医药、百济神州、复星医药等头部企业。但到目前为止,除已退市的Rigvir之外,全球已获批上市的溶瘤病毒产品仅有4款,分别是赛百诺的今又生、三维生物的安柯瑞、安进的T-VEC以及第一三共的Delytac,这其中真正受到行业认可的只有T-VEC,不过其市场表现欠佳,年营收仅有两到三千万美元。一边是不断扩大的市场规模,另一边则是寥寥无几且缺乏统治力的竞争对手,这一开放的“冷门市场”无疑让国产创新药看到了转化现金流的机会。那么,到底怎样的溶瘤病毒产品能够在未来脱颖而出呢?通过案例分析及专家访谈,动脉网认为首先一点是要在疗效上大做文章。一方面,不断挖掘单药的药效价值,重点解决靶向性、给药方式以及安全性层面的难题;另一方面,找到合适的联合疗法,比如跟放疗、化疗或者免疫检查点抑制剂联用等,通过协同作用提升整体治疗效果,并进一步扩大适应症范围。这在明星公司CG Oncology身上也得到了验证,根据招股书显示,在临床开发上,CG Oncology的核心策略是,一边扩展cretostimogene单药治疗的开发,将其作为一种潜在的骨干疗法;另一边则同时评估cretostimogene联合其他疗法,进一步增强其在膀胱癌不同阶段的临床效用。其次是要扩大适应症。目前,溶瘤病毒疗法主要是应用于黑色素瘤、头颈部肿瘤等特定癌症类型,这些癌症领域发病率普遍较低,根据国家癌症中心2024年2月发布的数据预估,中国黑色素瘤发病率约2.4/10万,年新发患者约3.5万人,虽然近些年有明显上涨趋势,但与肺癌、乳腺癌等常见癌症相比,差距仍然较大,市场天花板相当有限。因此,扩充适应症迫在眉睫,而从现有国产管线来看,溶瘤病毒在三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、卵巢癌等都已有不少布局,代表性药物包括三维生物的H101、天达康基因的ADV-TK以及威溶特医药的VRT106等。对此,某药企负责人谈道,“扩大适应症一直是溶瘤病毒的关键课题,尤其是在现有疾病领域愈发内卷的大环境下,在适应症上差异性布局更显得尤为重要。”最后一点则是要提升生产工艺能力,最大限度降本增效。事实上,溶瘤病毒作为一种活性病毒,其产品开发周期本身就比小分子、抗体等长得多,同时也复杂得多,因此在生产工艺上一直面临较大的挑战,并且成本也相对高昂,这最终会导致药物价格居高不下,市场可及性较差。因此,需要优化生产工艺,比如用悬浮细胞培养代替贴壁培养,或者开发稳定的细胞系,或者在制剂上下功夫,让药物便于储存和运输,以此延长有效期等。虽然,相比于ADC、双抗、CAR-T等其他新分子疗法而言,溶瘤病毒的确是进展缓慢,但其市场潜力不可忽视,在经历漫长的实验室阶段之后,当前的溶瘤病毒疗法正加速从理论潜力转化为临床价值,而在政策和资金的不断推动下,行业即将诞生一款划时代的重磅产品,有望重塑市场格局。当然,在这个历史性的变革过程中,以国内溶瘤病毒当前的研发热度和过去十年的沉淀,中国药企完全有可能在这一领域抢得先机。参考资料:1.《联合疗法是溶瘤病毒的出路吗?》——第一现场;2.《溶瘤病毒疗法迎来新拐点》——氨基观察;3.《连登Cell、Nature的抗癌新星,如何以毒攻毒?》——中国医学论坛报。*封面图片来源:pixabay如果您认同文章中的观点、信息,或想进一步讨论,请与我们联系;也可加入动脉网行业社群,结交更多志同道合的好友。近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据,均由受访者向分析师提供并确认。动脉网,未来医疗服务平台
氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓微溶瘤病毒疗法,热度持续升温。在临床应用领域,好消息频频传来。CG Oncology的CG0070在NMIBC(非肌层浸润性膀胱癌)中大放异彩, Replimune的RP1在PD-1耐药黑色素瘤中实现了突破。也就是说,溶瘤病毒疗法的疗效正在加速从理论潜力转化为临床价值。这也让市场更快地看到了溶瘤病毒疗法的潜力。在美股市场,尽管上市公司Replimune的股价表现不佳,但这并不妨碍其持续完成数轮融资。考虑到CG Oncology和Replimune的溶瘤病毒疗法都有望通过商业化成果来证明自己,因此未来溶瘤病毒疗法存在继续升温的可能。如果溶瘤病毒疗法成为风口,必然会传导至国内。布局溶瘤病毒疗法的中国药企并不少,并且也在加速登陆资本市场。例如,亦诺微冲刺港股IPO,有望成为“溶瘤病毒”疗法第一股。那么,溶瘤病毒疗法的这场热潮,将会走向何方呢?/ 01 /溶瘤病毒新热潮溶瘤病毒疗法迎来新热潮。所谓溶瘤病毒疗法,可以简单理解为“特洛伊木马”。对病毒进行减毒、靶向处理,使其进入肿瘤细胞内部不断复制。进入肿瘤的溶瘤病毒一方面可凭借自身溶瘤作用杀伤肿瘤细胞,另一方面还能释放胞内抗原,刺激免疫系统产生先天性免疫应答,清除残余癌细胞,以内外夹击之势对抗狡猾的癌细胞。而之所以说是迎来“新”热潮,是因为此前溶瘤病毒疗法已经收获过市场目光。2015年,安进的溶瘤病毒疗法T-Vec获批上市,成为美国首个获批的溶瘤病毒疗法,溶瘤病毒的概念开始逐渐火热。此后,2016年,BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可;2018年2月,默沙东以3.94亿美元收购Viralytics;2018年5月,强生以10.4亿美元收购BeneVir……但此后热度一度走低。原因无他,先驱表现不佳。T-VEC全身活性有限,疗效一般,并且适应症狭小,仅限于黑色素瘤这一单一瘤种,后续商业化成果不佳,且联合疗法突围不顺利。而资本寒冬也让部分企业陷入困境,例如Oncorus这样专注溶瘤病毒的Biotech,就因疗效受限与资金链断裂于2023年退市。在T-VEC疗效有限、Oncorus退市等一系列失败案例之后,溶瘤病毒疗法一度笼罩在“机制虽好、产品难成”的质疑中。好在,“失败阴影”并没有阻止溶瘤病毒产品的研发和扩张。相反,积极的新进展持续登场,这也推动了溶瘤病毒疗法迈向新的拐点。/ 02 /由积极临床进展引爆这轮溶瘤病毒热潮的直接引爆点,当属CG Oncology的CG0070。2024年5月3日,公司宣布,其在研溶瘤病毒疗法CG0070用于治疗对BCG无应答的高风险NMIBC患者,在Ⅲ期临床试验中取得了积极的结果。该产品采用AAV5骨架,整合GM-CSF表达与Rb缺失特异性启动子,专攻NMIBC领域。根据当时CG Oncology最新发布的Ⅲ期临床数据,对BCG无反应的NMIBC患者的CR率高达75.2%,优于firadenovec、K药。2024年,美股上市的CG Oncology受到资本极度认可,目前最新市值在20亿美元附近。Replimune也为溶瘤病毒疗法添了一把火。虽然同样是基于HSV1平台,同样是黑色素瘤适应症,同样是与PD-1药物联合治疗,但其溶瘤病毒疗法RP1却成功突围。根据IGNYTE3研究的中期数据,RP1联合Nivolumab在晚期黑色素瘤中的ORR为32.9%,CR率达15%;其中既往接受PD-1/CTLA-4治疗的患者ORR为27.7%,PD-1耐药人群ORR达35.9%,中位缓解持续时间(DOR)为21.6个月。对比T-VEC的临床表现,新一代产品的免疫活性已显著增强,也为PD-1耐药后的治疗带来了新的可能性。持续的成功,当前的溶瘤病毒市场正在逐步走向新一轮商业化落地阶段,这也让其加速进入全球视野。/ 03 /不会缺席的中国药企在新一轮热潮中,中国Biotech并不是旁观者,而是深度参与者。当前,国内已有十余款候选药物进入临床或IND阶段,覆盖黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等实体瘤领域。甚至,中国Biotech有超车的“想法”。然而,经过几十年的探索,如今的溶瘤病毒疗法仍然有一些难关有待突破。比如,病毒的递送一直以来都是个难以解决的问题。虽然溶瘤病毒经过改造,已经成为了“病毒战士”,但在免疫系统眼中,溶瘤病毒依然是“敌人”。所以,当溶瘤病毒经系统给药进入血液后,免疫系统会快速识别并清除溶瘤病毒,这也就使得真正能发挥作用的溶瘤病毒并不多。除此之外,溶瘤病毒还存在着瘤内给药困难、缺乏生物标志物等难题。中国药企“有想法”的体现,正在于针对部分难点,有所突破。例如,有药企从给药形式出发,希望探索更多给药途径,以拓宽治疗场景和治疗类型。而有的药企,则希望通过独特的构思,更有效地激发系统性免疫响应,弥补病毒本身免疫激活不足的问题。虽然大部分国内药企的构思还处于临床验证阶段,需要时间来证明,但它们仍然代表了中国创新型Biotech整体能力的跃迁。从临床前创新设计,到基因工程化分子改造,再到适应症拓展,中国Biotech正逐渐跳出“引进模仿”的舒适圈,投身于高技术竞赛之中。未来,在溶瘤病毒领域,我们必然会看到更多由中国药企创造的实质性突破。PS:欢迎扫描下方二维码,添加氨基君微信号交流。
溶瘤病毒疗法能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成肿瘤细胞裂解而不影响正常细胞,具有复制高效、杀伤效果优良和毒副作用小等特点,曾被视为癌症治疗的“里程碑”,但多年以来的临床试验都不算顺利。近期,一项小型3期试验的积极临床结果让溶瘤病毒领域再次掀起希望的波澜。12月初,CG Oncology宣布FDA已授予其溶瘤病毒疗法CG0070快速通道指定和突破疗法认定,这是一种膀胱内给药的溶瘤病毒疗法,临床3期试验的中期分析结果显示,75.5%可评估疗效的患者在任何时候都达到了完全缓解。业界评论其“可能撼动溶瘤病毒世界”,甚至表示“可能成为在美国获批的第二个溶瘤病毒疗法”。中后期成果有所收获之外,溶瘤病毒领域今年也有不少早期研究进入临床,如美国FDA批准了两种更具创新性的、以新型嵌合病毒为基础的溶瘤病毒疗法进入IND,嵌合病毒可自主优化组合、表达对抗肿瘤免疫起关键作用的细胞因子或信号分子;国内也有多家企业获得批件,进入临床阶段的溶瘤病毒研究数量大幅增加,其中不乏中美双报项目。在今年国内的一些溶瘤病毒会议中,能明显从人头攒动的现场感受到参会热情的提升。有从业者表示:“这几年下来,大家对溶瘤病毒疗法的认知更深了,安全性和接受度较以前有很大提高,PI也持更加积极的态度。新机制、新靶点不断涌现,国内源头创新充足,国家政策支持力度也大,可以说是充满希望的。”溶瘤病毒已有百年历史,但唯一在世界范围获广泛认可并且通过FDA批准的溶瘤病毒是安进的Imlygic。FDA自2015年批准Imlygic后,便再也没有批准一款溶瘤病毒产品。其他四款在不同国家地区上市的药品分别为赛百诺的今又生、Latima的Rigvir、三维生物的安柯瑞以及第一三共的Delytact。沙利文数据显示,预计2025年全球溶瘤病毒市场规模达到67.9亿美元,2020~2025年复合年增长率为171.2%;2025年中国溶瘤病毒市场规模达到10.4亿美元,2020~2025年复合年增长率为213.4%。2023年对溶瘤病毒来说,是黎明吗? 美国明星公司倒下,国内百花齐放对溶瘤病毒领域来说,今年的一大噩耗是美国溶瘤病毒明星公司Oncorus的倒下。Oncorus诞生于FDA首肯溶瘤病毒的2015年,股价曾一度超越35美元/股,公司市值接近10亿美元。Oncorus还曾与默沙东合作,评估核心管线ONCR-177针对晚期和/或复发性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者的与K药联用效果。但Oncorus的研发进展缓慢,ONCR-177和K药联用的1期临床结果不尽如人意,随后这条管线被砍,剩下的3条研发管线直到公司在今年6月宣布解散时,也还未进入临床1期。Oncorus的技术路线较为复杂,旨在利用LNP将能够编码病毒的RNA(vRNA)递送至肿瘤细胞,并在肿瘤细胞中进行复制扩增,从而杀伤肿瘤细胞。既是溶瘤病毒,也是RNA药物,被称为静脉给药自我扩增RNA药物。在大环境不佳的2023年,这样一家前路不明、产品缺乏说服力的公司倒闭,也是一种必然。与此同时,大洋彼岸的中国在溶瘤病毒领域百花齐放,国内布局的企业近50家,今年收获颇丰。国内溶瘤病毒企业的管线模式分为License-in和自主研发。例如乐普生物、恒翼生物、阿诺医药与国外企业合作开发的溶瘤病毒候选产品,均已进入临床3期试验阶段。其中乐普生物引进了前文中CG Oncology的CG0070。自主研发的溶瘤病毒产品也在快速推进,公司以滨会生物、复诺健、亦诺微、康万达等为代表。这些公司的共同特点是公司创始人都对疱疹病毒、腺病毒做了多年的科学研究。其中滨会生物的BS001针对黑色素瘤试验已在中国进入临床3期。今年可以看到有近15款国内自主研发的溶瘤病毒产品新获临床批件,病毒类型多样,其中不乏靶点创新以突破现有瓶颈的潜在“first-in-class”创新药。更值得关注的是,今年6月,复诺健生物研发的用于治疗晚期肝细胞癌的溶瘤病毒产品VG161,以及滨会生物研发的BS001用于治疗抗PD-1单抗治疗后耐药或进展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤,接连被FDA授予快速通道资格。这意味着两家公司将在后续的溶瘤病毒药物研发与审评过程中,获得更多与FDA沟通交流的机会;还可以在提交NDA或BLA时,向FDA滚动递交新药研究资料。紧接着,滨会生物在8月初正式启动A股上市辅导。一系列溶瘤病毒公司在研发或商业上的进展,预示着中国溶瘤病毒领域可能将进入新的热潮期。联合疗法“升级中”溶瘤病毒是现货型的治疗手段,针对特定癌种的治疗制剂不存在个性化差异,其安全性问题和作用机制与其他疗法并不重叠,所以时常被考虑加入到联合疗法当中。今年,溶瘤病毒T-VEC(Imlygic)联合化疗药物蒽环霉素和紫杉醇针对适应症展现了积极临床2期结果,让市场对T-VEC有了新的期待:37名三阴性乳腺癌患者在手术前接受T-VEC溶瘤病毒联合化标准化疗,89%患者2年内未复发堪称亮眼,且安全性与标准化疗没有显著差异。这再次表明肿瘤内存在强大的免疫激活,T-VEC结合目前的化学免疫疗法治疗三阴性乳腺癌是有必要的。联合化疗之外,在溶瘤病毒的临床研究中,全球有超过一半的研究设计为溶瘤病毒联合免疫抑制剂,但想要达到理想的联用疗效并不容易,例如今年破产的Oncorus正是在核心管线和K药联用试验失败后,走向了下坡路。T-VEC也曾开启与K药的联用临床试验,并获得了前期突破性疗效数据,但是,后期扩大样本研究在2021年ESMO大会上的报告显示,该项研究的3期临床试验并未达到主要终点。2019年,韩国的一家Biotech企业SillaJen也宣布,其溶瘤病毒药物JX-594联合小分子药物索拉菲尼治疗肝细胞癌的3期临床,因独立数据评估委员会评估无法达到临床终点而提前终止。这些联合疗法从理论上讲都非常具有前景,但是缺乏“系统”的概念。PD-1抗体与Imlygic联用时,如果同时给药,可能会由于没有协调好抗原递呈细胞及肿瘤杀伤细胞等系列抗肿瘤免疫机制,而无法做到“三峰重叠”,导致联合疗效无法体现;索拉菲尼与溶瘤痘苗病毒药物联用时,其在一定程度上可能破坏了溶瘤痘苗病毒在肿瘤细胞内的复制基础,导致病毒无法在肿瘤中大量增殖,释放全息抗原,保证不了“三道的畅通”。康万达总经理蔡金露博士表示,大药企的临床试验设计是经过精细考量的,其挫折可以给之后的研究更多启示,以提高成功几率。例如,康万达最具代表性的核心产品溶瘤痘苗病毒TT3,利用生物信息大数据筛选取得非人源的靶点,设计制导型溶瘤病毒,有效标记肿瘤细胞,联合精准药物/疗法(如CAR-T、ADC等)实现对被标记肿瘤细胞的杀伤,达成“里应外合”的抗肿瘤治疗效果。对于联合治疗设计的探索,蔡金露博士总结了几点:1)选择合适的联合对象。例如痘苗病毒和抗体类或细胞治疗联用效果好,或腺病毒和放疗联合效果佳。2)优化给药顺序和时间间隔。溶瘤病毒应先行给药,且时间上要保证协同作用。3)匹配给药剂量。充分发掘单药和联合用药的最佳剂量,不能简单叠加。4)动态调整方案。在试验过程中跟踪数据、评估效果,必要时改进给药方案设计。也有公司在尝试做新的联用,例如复诺健提出联合溶瘤病毒与mRNA疫苗,利用mRNA疫苗建立外周的系统抗肿瘤免疫,同时采用溶瘤病毒打破瘤内免疫抑制,改善肿瘤微环境。一方面让mRNA疫苗的抗肿瘤免疫活性能够更好在瘤内发挥作用,另一方面通过肿瘤细胞的裂解暴露更多的肿瘤抗原,从而强化肿瘤免疫的效果。目前复诺健已构建多个mRNA肿瘤疫苗。等待溶瘤病毒界的DS-8201?联合疗法的研究和应用潜力巨大,但仍需一个“爆款”诞生。有业界人士提出:“溶瘤病毒与免疫疗法联合的多通道探索是重要课题。联用给药顺序、给药剂量等都会影响溶瘤病毒药效,需要大量的临床前和临床研究来证实。当然,第一步是溶瘤病毒要跑出单药。”溶瘤病毒的境遇或许和此前的ADC有相似之处,全球第一个ADC药物Mylotarg用于治疗急性粒细胞白血病,但因严重肝毒性反应和无明显生存获益,于2010年遗憾退市。之后也有不少ADC药物纷纷折戟,ADC药物陷入过很长一段时间的低谷期。第一三共的DS-8201横空出世彻底颠覆了ADC领域,但在DS-8201以惊艳结果亮相之前打磨了良久,在毒素、偶联方式、连接、DAR、旁杀效应模块进行了海量研究和实验,也打破了很多ADC领域原有的认知。例如第一三共认为毒素分子也不一定需要pM级别的活性水平,而是可以通过一个单抗上连接多个毒素分子和旁观者效应进行效果弥补,这使得小分子毒素的选择范围可以在nM活性水平,而不用艰难地寻找高活性小分子毒素,这一创新给ADC领域后续的发展打开了局面。溶瘤病毒领域曾经迎来过一段高光,2015年后伴随着FDA批准的第一款溶瘤病毒疗法上市,各家MNC开始在这一赛道竞相布局:2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可;2018年2月默沙东3.94亿美元收购Viralytics;2018年5月强生以10.4亿美元收购BeneVir。可随着几年来都缺乏振奋人心的新研究成果,且上市产品Imlygic的销售额平平,MNC逐渐将注意力转移出了溶瘤病毒领域。相比ADC,溶瘤病毒显然更加复杂,但出色的单药并非溶瘤病毒领域难以逾越的问题。“单药获批上市不一定要十分惊天动地的成果,也可以是解决部分患者临床需求,优先获批的单药适应症可以成为后续探索创新联合治疗方案的基石。即使是PD-1抗体,在最开始获批时也是从小范围的适应症做起的。”蔡金露博士对此表示,“接下来的趋势之一,是可以利用免疫组学和基因组学等数字化手段进行个体的方案设计,选择对特定溶瘤病毒敏感性高的适宜人群,可大幅提高溶瘤病毒疗法的精确度与效果。”以国内溶瘤病毒研发热度,中国公司有望在这一领域抢得先机。此外,中国监管全球领先:FDA还未有针对溶瘤病毒的指南,CDE已先行一步。2021年2月,为指导和规范溶痛病毒类药物临床试验设计,CDE颁布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(试行)》。今年2月,为规范和指导溶瘤病毒产品的药学研发、生产和注册,CDE颁布《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》。另外,国内基因工程技术是溶瘤病毒领域发展的重要基础。例如科创板首家CGT CDMO和元生物就是以溶瘤病毒和基因治疗载体为主要业务,其溶瘤病毒大规模生产技术在行业内处于领先地位,并采用新的检测技术用于管控监测之前无法检测的风险。“溶瘤病毒的研发的确经历了挺长一段时间的沉默,但近年来先是G47Δ在日本获批上市、RP1公布I期临床结果时公司股票大涨、CG0070也获得了很不错的3期中期数据。越来越多的证据在证明溶瘤病毒的优越性。”滨会生物创始人刘滨磊博士此前接受采访时提到。业界认为,伴随着赛道内企业在溶瘤病毒联合疗法、静脉给药等方面的不断创新和突破,溶瘤病毒疗法出现下一个“爆款”并不是完全没有可能性。只是在这个前沿领域,探索和失败是共生的,而有科学价值与启发意义的新药研究,应是被尊重的,而不是因为创新性而在当下环境中被“敬而远之”。*封面图片来源:pexels文|张珏微信|13240321829添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
100 项与 Membrane bound ligand T-SIGn virus(Akamis Bio) 相关的药物交易