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癌细胞如何“自杀”还是“被迫牺牲”？ 细胞死亡是生命体维持稳态的基本方式。从胚胎发育到疾病防御，细胞该死的时候死，才能保证机体正常运转。几十年来，科学家们对经典的凋亡（apoptosis）研究最为深入，并发现了炎症小体驱动的焦亡（pyroptosis）、受体信号调控的坏死性凋亡（necroptosis）等多种“程序性细胞死亡”。然而，癌细胞天生“狡猾”，往往能逃脱这些传统死亡通路。如何找到它们真正的“阿喀琉斯之踵”，是肿瘤治疗长期以来的难题。近年来，伴随代谢学和肿瘤学研究的交汇，一个新的领域逐渐浮出水面：代谢性细胞死亡（metabolic cell death）。这一类死亡方式并非由典型的“执行者蛋白”驱动，而是源于癌细胞代谢平衡的崩溃。通俗来说，就是癌细胞因为“吃太多”或“缺少某种营养”而陷入不可逆的代谢危机，从而走向死亡。 在这些代谢性死亡中，最早被深入研究的是铁死亡（ferroptosis）。随后，科学家们相继发现了两种新型死亡方式：铜死亡（cuproptosis）和双硫死亡（disulfidptosis）。近日，MD安德森癌症中心甘波谊、Albert Koong、姜大地教授团队（毛超和姜大地教授为共同第一作者）在Nature Reviews Cancer发表长篇综述，全面梳理了铁死亡、铜死亡和双硫死亡的机制、交叉调控以及在癌症治疗中的应用前景（图1）。这是该领域迄今最系统的总结之一。 图1 铁死亡：铁驱动的脂质过氧化风暴 铁死亡的发现可以追溯到 2012 年。它的核心机制是：铁作为催化因子驱动脂质过氧化反应失控累积，最终破坏细胞膜完整性并导致细胞死亡 (图2)。铁死亡不同于凋亡：它不涉及caspase蛋白裂解，而是表现为线粒体收缩、嵴减少等独特形态学特征。癌细胞往往因为对铁需求旺盛、脂质代谢异常，而处于铁死亡的“高危状态”。正常情况下，细胞依赖SLC7A11–谷胱甘肽（GSH）–GPX4轴抑制脂质过氧化，抵御铁死亡。但如果这一防御系统被削弱（如GPX4抑制剂RSL3作用），癌细胞就会迅速崩溃。 图2 铁死亡与癌症 越来越多证据表明，铁死亡是一种天然的肿瘤抑制机制。例如，经典抑癌基因p53就能通过抑制SLC7A11表达来增强铁死亡敏感性。相反，某些致癌突变则帮助癌细胞躲避铁死亡。更令人振奋的是，铁死亡与抗肿瘤免疫紧密相连。CD8⁺ T细胞释放的γ型干扰素（IFNγ）可以双重打击：一方面压制SLC7A11，另一方面提升ACSL4表达，从而促进肿瘤细胞铁死亡。这意味着，铁死亡不仅直接杀死癌细胞，还能和免疫治疗形成“正反馈”。 治疗潜力 目前，科学家已开发出多种铁死亡诱导剂（FINs）。虽然单药疗效有限，但与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂联合时常显示出强烈协同效应。然而，铁死亡的临床转化仍面临挑战：  • 毒性问题：铁死亡在缺血性脑损伤、心肌损伤等疾病中也扮演“反派”，如何平衡疗效与副作用至关重要。  • 标志物缺乏：如何精准识别真正发生铁死亡的患者和肿瘤，仍需突破。 铜死亡：铜“太多”带来的致命打击 铜是细胞不可或缺的微量元素，参与能量代谢、抗氧化反应等。但一旦积累过量，铜就会化身“杀手”。2022年，科学家提出“铜死亡”概念。它的独特之处在于：铜离子与线粒体中的脂酰化蛋白结合，导致这些蛋白异常聚集，并伴随铁硫簇蛋白耗竭，最终引发蛋白质毒性应激 (图3a)。 铜死亡机制 铜死亡依赖线粒体代谢。关键因子FDX1和LIAS既是铜死亡的必要调控分子，也是其“牺牲品”，在过程中逐渐被耗竭。铜死亡药物多为铜离子载体，如Elesclomol和二硫仑（disulfiram）。它们能将铜运输进癌细胞，引发选择性死亡。 治疗前景 动物实验显示，铜死亡与放疗协同作用明显，能显著增强肿瘤抑制效果。此外，某些氧化磷酸化活跃的肿瘤（如部分脑瘤）对铜死亡尤其敏感。不过，铜死亡的临床应用还处于探索阶段，最大的不确定性在于如何控制铜的分布与毒性。毕竟，铜代谢失衡与 Wilson 病等疾病密切相关，肝脏和大脑尤其脆弱。 双硫死亡：二硫化物异常累积触发的“骨架崩塌” 在铁死亡研究如火如荼时，另一种全新死亡方式也于2023年被发现——双硫死亡。其核心矛盾源自SLC7A11。这一转运体帮助癌细胞摄入胱氨酸，抵御铁死亡；然而，在葡萄糖缺乏或戊糖磷酸途径（PPP）受阻时，NADPH耗竭，胱氨酸无法被还原，导致二硫化物累积，最终破坏肌动蛋白骨架，引发细胞快速死亡 (图3b)。 特点 双硫死亡不同于铁死亡：它不依赖脂质过氧化，而是直接冲击细胞骨架；它也不走凋亡通路，因此对传统细胞死亡抑制剂不敏感。在形态学上，双硫死亡细胞的肌动蛋白网络严重塌陷，细胞形态迅速瓦解。 治疗潜力 双硫死亡为SLC7A11高表达肿瘤打开了新大门。尤其是在KEAP1突变肺癌中，NRF2活化导致SLC7A11表达飙升，使这些肿瘤对葡萄糖高度依赖。此时，葡萄糖转运抑制剂（如BAY-876、KL-11743）能够诱导强烈的双硫死亡反应。此外，结合内质网应激反应抑制剂或靶向TXNRD1，也能放大双硫死亡效应。值得注意的是，双硫死亡可能比铁死亡更具选择性，因为正常组织普遍SLC7A11表达较低，这意味着潜在毒性更小。 图3 三种代谢性死亡的“暗中角力” 铁死亡、铜死亡和双硫死亡并非各自孤立，它们之间存在复杂的交互 (图4)：  • 线粒体：铁死亡和铜死亡都依赖线粒体氧化还原状态；铜死亡直接作用于脂酰化蛋白，铁死亡则与铁硫簇功能相关。  • 谷胱甘肽（GSH）：GSH是铁死亡的核心防御者，同时也能螯合铜离子抑制铜死亡；在双硫死亡中，GSH耗竭则加剧二硫化物应激。  • SLC7A11：它在铁死亡中是“保护者”，在双硫死亡中却是“死穴”。 这种“此消彼长”的关系提示：未来或许可以通过联合调控多种死亡通路，来实现对癌细胞的双重或多重打击。 图4 治疗转化的机遇与挑战 抗肿瘤免疫 铁死亡已被证明与T细胞功能紧密耦合，甚至可能成为免疫检查点治疗的新突破口 (图5)。双硫死亡是否也具有免疫原性，目前仍在研究中，但已有迹象显示其可能触发免疫刺激信号 (图6)。铜死亡与免疫关系尚待实验验证。 正常组织毒性 铁死亡在脑缺血和心脏损伤中是“坏角色”，如何避免正常组织受累是难点。铜死亡的风险集中在肝脑。双硫死亡理论上毒性较低，但临床长期安全性未知。 克服耐药 铁死亡已在多个模型中证明可以逆转放疗、化疗和靶向治疗的耐药性。铜死亡与放疗协同的潜力也得到验证。双硫死亡是否能成为“对抗耐药”的新武器，值得期待。 生物标志物  • 目前尚缺乏针对三种死亡的理想检测手段：  • 铁死亡常用脂质过氧化物检测，但特异性不足。  • 铜死亡潜在标志物是脂酰化蛋白聚集和铁硫簇蛋白耗竭。  • 双硫死亡则需检测肌动蛋白蛋白二硫键化，但临床应用门槛高。 图5 图6 展望 甘波谊、Albert Koong、姜大地教授团队在综述中指出，代谢性细胞死亡为癌症治疗提供了全新视角： 1. 癌细胞的代谢失衡本身就是它们的致命弱点。 2. 联合利用铁死亡、铜死亡和双硫死亡，可能为突破耐药和提升免疫治疗效果提供前所未有的机会。 3. 未来亟需找到更可靠的生物标志物，来指导患者分层和临床应用。 在肿瘤学这个竞争异常激烈的前沿，代谢性细胞死亡无疑是一块“新大陆”。它提醒我们，癌细胞不是坚不可摧的，它们的生存依赖于看似稳固、实则脆弱的代谢平衡。而当这根弦被拨动，就可能成为彻底击败癌症的关键。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41568-025-00879-8 制版人： 十一 参考综述 1. Chao Mao, Dadi Jiang, Albert C. Koong, Boyi Gan, Exploiting metabolic cell death for cancer therapy. Nat Rev Cancer (2025).https://doi.org/10.1038/s41568-025-00879-8 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

胰腺癌为恶性程度极高的实体肿瘤，其5年生存率约5-8%，且发病率和死亡率持续上升，全球范围内未见显著改善。主要病理类型为胰腺导管腺癌(PDAC)，具有早期诊断难、易转移复发且对放化疗耐药等特点，成为临床治疗中的挑战。目前缺乏有效靶向药物及新型治疗策略，亟需开辟新途径。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，与传统凋亡、坏死及自噬机制不同。其调控涉及多重代谢通路，包括多不饱和脂肪酸磷脂合成与过氧化、铁代谢以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）及其它非GPX4抗铁死亡防御系统。铁死亡在肿瘤发生、转移以及抗药性形成中起着关键作用，成为肿瘤治疗潜在突破口。目前已有多类铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3、FSP1抑制剂等）问世，但在体内疗效及临床应用上仍有限。鉴于胰腺癌高表达的ALDH1A1对肿瘤抗氧化和干细胞性质维护具有重要作用，且与治疗抵抗相关，ALDH1A1成为有潜力的治疗靶点。Sorcin作为一种钙结合蛋白，广泛参与钙稳态及多重信号通路调控，在多种肿瘤进展和多药耐药中被报道，但其作用机制尚有待深究。近日，中国南开大学Quan Zhang课题组在Journal of Hematology & Oncology发表题为“Disruption of the sorcin‒PAX5 protein‒protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer”的原创研究。该研究系统揭示了Sorcin蛋白通过调控PAX5/FBXL12/ALDH1A1轴抑制胰腺癌细胞铁死亡的机制，攻克了胰腺癌治疗中的难题。更进一步，通过筛选天然产物库发现Celastrol能靶向Sorcin，破坏其与PAX5的结合，诱导铁死亡，提示该蛋白-蛋白相互作用为胰腺癌治疗的新靶点。研究意义重大，为抗肿瘤药物研发开辟新途径。本研究基于TCGA及GEO数据库分析Sorcin在胰腺癌中的表达及临床相关性。细胞功能实验包括Sorcin及ALDH1A1基因敲减与过表达，检测铁死亡标志物（脂质ROS、MDA等）、肿瘤迁移、浸润能力和肿瘤干细胞特性。通过蛋白组学、共免疫沉淀(Co-IP)、染色质免疫沉淀(ChIP)、荧光素酶报告基因实验解析Sorcin调控机制。利用表面等离子共振(SPR)高通量筛选天然产物，结合细胞热稳定性检测(CETSA)、体内外结合实验验证Celastrol与Sorcin结合位点。体内利用细胞系和患者来源异种移植模型（CDX/PDX）评价药效。研究设计严谨，多角度验证发现。研究结果1. Sorcin高表达及其临床相关性TCGA数据分析显示胰腺癌患者Sorcin表达升高与OS、DSS、PFS、RFI均显著相关（p<0.05, 图.1A）。GEO多个数据集（GSE15471 等）验证Sorcin mRNA于癌组织显著高表达于正常组织（图.1B）。免疫组化染色证明Sorcin蛋白在胰腺癌组织尤其高分期组织中表达增强，与较差预后显著相关（图.1C-E）。图1 Sorcin高表达与胰腺癌临床分期及患者生存相关2. Sorcin促进胰腺癌细胞增殖、迁移和干性多个胰腺癌细胞系Sorcin高表达，敲低Sorcin后ALDH1A1表达下调，过表达Sorcin则升高（图.2A-B）。Sorcin敲低抑制胰腺癌细胞迁移、侵袭能力，过表达相反（图.2C-E）。干细胞样表型检测（肿瘤球形成，ALDH+比例）均指示Sorcin促进胰腺癌细胞干性维持（图.2F-J）。小鼠异种移植模型中Sorcin敲低显著抑制肿瘤生长，并伴随ALDH1A1蛋白水平下降（图.2K-M）。图2 Sorcin促进胰腺癌进展相关表型3. Sorcin抑制胰腺癌细胞铁死亡Sorcin敲低提高脂质过氧化产物（脂质ROS、MDA）水平；过表达则降低（图.3A-J）。电镜显示Sorcin敲低细胞线粒体典型铁死亡形态改变（皱缩、胼胝体减少）（图.3K）。Sorcin敲低引起GSDMD-N升高，提示与铁死亡相关的继发性催发的细胞焦亡(Pyoportosis)，铁死亡抑制剂Liproxstatin1能抑制该过程（图.3M-N）。Sorcin敲低使细胞对铁死亡诱导剂（RSL3、Erastin）敏感性增强，过表达反之（图.4A-H）。Sorcin敲低与铁死亡诱导剂协同抑制细胞迁移和侵袭，铁死亡抑制剂减弱该效应（图.4I-N）。图3 Sorcin抑制铁死亡图4 Sorcin调控铁死亡敏感性4. ALDH1A1在铁死亡中的功能及其调控ALDH1A1敲低增加脂质ROS和MDA，减少迁移侵袭能力，增敏铁死亡诱导剂（图.5A-M）。ALDH1A1酶抑制剂DSF和DEAB也诱导脂质过氧化，增强铁死亡诱导剂效果（图.5L-P）。ALDH1A1过表达能逆转Sorcin敲低诱导的铁死亡（图.5Q-R），表明Sorcin通过调节ALDH1A1实现抑制铁死亡。图5 ALDH1A1介导铁死亡调控5. Sorcin通过非钙结合机制调控FBXL12及ALDH1A1Sorcin敲低细胞内Ca2+升高；通过钙螯合剂BAPTA-AM实验显示Sorcin调控ALDH1A1非钙依赖（图.6A-C）。蛋白组学提示Sorcin敲低显著上调E3泛素连接酶FBXL12表达（图.6D）。qPCR和免疫印迹证实Sorcin敲低上调，过表达下调FBXL12水平（图.6E-I）。IHC显示FBXL12在胰腺癌组织低表达，低FBXL12与不良预后相关（图.6J-L）。图6 Sorcin/FBXL12/ALDH1A1表达相关分析6. FBXL12促进ALDH1A1泛素化降解，抑制胰腺癌进展FBXL12敲低增强胰腺癌细胞迁移、肿瘤球形成，ALDH1A1显著升高，反之减弱（图.7A-F）。FBXL12敲低能逆转Sorcin敲低诱导的ALDH1A1降低和铁死亡增加（图.7G-I）。Proteasome抑制剂MG132阻断ALDH1A1降解，cycloheximide促使ALDH1A1降解，被FBXL12敲低抵消（图.8A-F）。免疫共定位及Co-IP证实FBXL12直接与ALDH1A1相互作用，并介导ALDH1A1泛素化（图.8G-K）。图7 FBXL12调控肿瘤特性图8 FBXL12介导ALDH1A1泛素化降解7. Sorcin通过抑制PAX5核转位调控FBXL12基因表达Promoter片段报告基因实验和ChIP明确PAX5结合FBXL12启动子核心区（P6片段，位点2为主要结合位点）（图.9C-G）。PAX5敲低降低，过表达上调FBXL12及下调ALDH1A1蛋白水平（图.9H）。Co-IP证实Sorcin与PAX5直接相互作用（图.9I-J）。Sorcin敲低促进PAX5核转位，过表达抑制（免疫荧光及核质分离Western blot）（图.9K-N）。整体模型：Sorcin在细胞质结合PAX5阻碍其入核，减少FBXL12转录，稳定ALDH1A1蛋白，抑制铁死亡。图9 Sorcin调控PAX5/FBXL12轴8. Celastrol作为新型天然铁死亡诱导剂靶向SorcinSPR筛选304种天然产物，发现Celastrol对Sorcin亲和力最高（Kd=2.13 µM）（图.10A-C）。Celastrol抑制多株胰腺癌细胞增殖，减少克隆形成，抑制肿瘤迁移（图.10D-G）。CETSA实验显示Celastrol提高Sorcin热稳定性，表明直接结合（图.10H-J）。室内click chemistry和生物素标记探针1进一步确认Celastrol细胞内外均特异结合Sorcin（图.10K-Q）。分子对接定位Celastrol以共价键结合Sorcin Cys194，Cys194S突变显著降低结合（图.10R-U）。图10 Celastrol靶向Sorcin结合验证9. Celastrol破坏Sorcin‒PAX5相互作用促进铁死亡Co-IP显示Celastrol明显抑制Sorcin与PAX5的相互作用（图.11A）。Celastrol促进PAX5核转位，增加FBXL12表达，降低ALDH1A1蛋白，增强ALDH1A1泛素化（图.11B-F）。Celastrol诱导脂质过氧化及MDA积累，与RSL3、Erastin等铁死亡诱导剂协同促进细胞死亡，铁死亡抑制剂法人和ferrostatin逆转Celastrol效应（图.11G-O）。图11 Celastrol诱导铁死亡机制及功能验证10. Celastrol体内抗肿瘤疗效CDX和PDX动物模型中，Celastrol（5mg/kg）显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤体积与重量，无明显毒性（图.12A-J）。肿瘤组织IHC显示Celeastrol降低ALDH1A1，升高FBXL12表达。图12 Celastrol抑瘤及靶点表达改变研究意义与展望本研究首次阐明Sorcin蛋白作为胰腺癌铁死亡上游抑制因子的分子机制，开创了Sorcin‒PAX5‒FBXL12‒ALDH1A1轴调控铁死亡的新范式。铁死亡作为克服胰腺癌耐药性的新兴细胞死亡方式，开发针对Sorcin的药物具有重要的临床转化潜力。研究发现的天然产物Celastrol能够靶向Sorcin的关键位点Cys194，从而破坏Sorcin与PAX5的结合，激活铁死亡信号通路，显示出了宝贵的药物开发前景。胰腺癌目前缺乏有效治疗手段，Sorcin‒PAX5相互作用作为新型药物靶点为胰腺癌特别是耐药肿瘤治疗提供了新方向。未来可通过Celastrol结构优化提高特异性和安全性，同时验证机制在其他癌种中通用性。此外，结合纳米递送系统或免疫治疗，进一步增强铁死亡诱导剂的疗效亦具应用价值。高水平 sorcin 抑制铁死亡的机制以及 celastrol 在胰腺癌细胞中诱导铁死亡的机制的示意图梅斯编辑点评梅斯编辑认为，该研究系统解码了Sorcin在胰腺癌进展及铁死亡中的关键角色，不仅深化了铁死亡调控的理解，且开辟了靶向Sorcin的新药物筛选路径。Celastrol作为自然产物的崭新应用示范了天然药物资源在癌症精准治疗中的巨大潜力。后续研究可以探索Sorcin-PAX5轴以外的铁死亡新调控网络以及Celastrol临床的耐药性与安全性，助力转化医学进程。梅斯张博士补充，鉴于胰腺癌恶性度和传统疗法效果有限，铁死亡研究在该领域如一把“利剑”，对抗多药耐药。Sorcin的非钙结合功能令人耳目一新，表明生物功能的多样性。未来加大组学联合筛选与体内验证，推动新型铁死亡诱导剂的临床应用是大势所趋。原始出处Ding Y., Bai Y., Chen T., et al. Disruption of the sorcin‒PAX5 protein‒protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer. Journal of Hematology & Oncology 18, 27 (2025). https://doi.org/10.1186/s13045-025-01680-8撰文 | 梅斯医学编辑 | 阿拉斯加宝● 震撼！院长求着医生去进修，竟没人搭理！没绩效还受气，学的东西也用不上，“贴钱”进修的时代已过去！医生：线上学习渠道更丰富便捷●热议！患者反映医院停车费太贵：一天要收40元，比景区贵，这还是公益组织吗？市监局回应！医生：我们作为职工，被禁止停车，你就知足吧●别再不舍得开空调！Nature和子刊：温度调低，不仅能抑制多种癌症生长，还能燃脂减肥，改善代谢和心血管健康版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！