RSL3

3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。 这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 01 01 研究背景 研究背景 近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。 近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。 因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。 02 02 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长 研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。 研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长 接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。 接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。 此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。 此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。 这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。 03 03 结论 结论 抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com） 抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。 目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

近日， 铁死亡药物开发公司Kojin Therapeutics宣布将在未来几个月内逐步停摆业务，最终关门倒闭。 实际上Kojin Therapeutics在2021年6月宣布融资6000万美元亮相成立时，还是相当有潜力的，A轮投资者包括了凯辉全球医疗基金，Polaris Partners，拜耳等知名投资机构和制药大厂，从公司官网还能看到艾伯维也参与了投资。 然而，自从融资新闻宣布之后，三年以来，该公司没有宣布任何药物开发相关新闻，甚至也没有任何更多的融资新闻。而现在发布消息，已经是公司倒闭了。 Kojin的困境 Kojin Therapeutics本身由哈佛-麻省理工博德研究所联合创始人Stuart L. Schreiber教授创立，名字来源于日本荒神。 2021年6月时该公司获得了来自6000万美元融资。该轮融资主要用于推动基于铁死亡敏感状态的药物研发平台，特别是针对耐药性癌症的治疗。其核心逻辑是通过诱导铁死亡选择性杀死处于特定代谢脆弱状态的癌细胞，例如耐药性肿瘤细胞。 在公司宣布的四大倒闭原因中，投资者没兴趣是其中关键外因，一方面初始投资者缺乏继续资助的兴趣，另外一方面也缺乏外部投资者对公司的临床前资产的支持。 而内因则在于公司管线进展实在缓慢，A轮融资都快四年了，但是公司预计在未来两年仍旧缺乏临床的概念化验证。公司还说，公司成立的前2.5年没有什么有意义的研究发展。 这意味着这家公司成立这么多年可以说是一无所成，可以说从2021年到该公司预计的2027年六年间公司不会有一项产品进入临床，这也难怪投资者不愿意等了。 Kojin的困境或许是铁死亡药物开发的缩影——管线开发为什么这么缓慢，本身可能来源于铁死亡机制开发的困境。 铁死亡机制开发的困境 创始人Stuart L.Schreiber教授在2017年在Nature上发表过一篇铁死亡相关的文章，其中提到通过靶向GPX4或许能解决小鼠肿瘤耐药性问题。 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡的核心调控子，GPX4在非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤细胞中的功能丧失可以引发持续性癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤的发生、进展、复发、转移及耐药。 然而，GPX4蛋白本身表面平坦，缺乏可成药口袋，小分子药物共价可作用部分相当之少，药物选择性和毒性问题都有待解决。 早先实际上艾伯维就尝试过GPX4抑制剂RSL3，RSL3是一种四氢咔啉类化合物，可以与GPX4催化位点的硒代半胱氨酸残基共价结合，对表达致癌突变RAS蛋白的细胞具有选择性致死作用。 可惜RSL3本身半衰期较短，而且其作用仅限于体外环境，小鼠和人类血浆的半衰期差别明显，因此放弃开发。 又例如一个例子是Hillstream BioPharma，这家公司最初是开发铁死亡药物而上市的公司，但是随后通过收购其他资产，转型开发被收购的TH104了，公司都改名为了Tharimmune。 参考来源： Lee J, Roh JL. Targeting GPX4 in human cancer: Implications of ferroptosis induction for tackling cancer resilience. Cancer Lett. 2023 Apr 10;559:216119. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216119. Epub 2023 Mar 8. PMID: 36893895.