Triple-negative breast cancer (TNBC) is limited in treatment options due to the absence of three receptors, and evidence suggests that TNBC is sensitive to ferroptosis. In this study, a series of genipin derivatives were synthesized through a hybridization strategy that integrated the structures of RSL3 and ML162. Among these derivatives, compound B23 demonstrated remarkable activity against the MDA-MB-231 cell line with an IC₅₀ value of 40 nM, significantly outperforming genipin, RSL3 and ML162. Furthermore, B23 exhibited high selectivity for ferroptosis with a selectivity ratio of up to 108-fold. Further studies revealed that B23 induces ferroptosis by affecting the expression of ferroptosis-related proteins ACSL4, GPX4, and FTH1, thereby disrupting intracellular iron homeostasis and the GSH/GPX4 antioxidant defense system, ultimately leading to the accumulation of lipid peroxidation (LPO). Animal model demonstrated that B23 exhibited potent tumor suppression in an MDA-MB-231 xenograft model, achieving a tumor inhibition rate of 78.46 % at a dose of 4 mg/kg, without observable toxic side effects. In conclusion, B23 represents a promising ferroptosis inducer for the treatment of TNBC and warrants further investigation.

2025-09-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

Protective effect of norepinephrine, dopamine and N-methyldopamine against chemically-induced oxidative ferroptosis in HT22 neuronal cells: Protein disulfide isomerase as a mechanistic target for protection

Article

作者: Guo, Qiushi ; Hou, Ming-Jie ; Zhu, Bao Ting

Under pathogenic conditions, the endogenous neurotransmitters dopamine and norepinephrine can readily undergo auto-oxidation to generate reactive oxygen species (ROS), culminating in glutathione depletion and oxidative neuronal injury. Recently, we have revealed that protein disulfide isomerase (PDI) is a mediator of glutathione depletion-associated oxidative ferroptosis, which is also a novel target for ferroptosis protection. In this study, we identify that three chemicals of the endogenous catecholamine family, i.e., norepinephrine, dopamine and N-methyldopamine, are capable of inhibiting PDI and can effectively protect against oxidative ferroptosis in cultured HT22 hippocampal neurons after challenged with different ferroptosis inducers, including erastin, RSL3, glutamate, sulfasalazine and l-buthionine-(S,R)-sulfoximine. Evidence is presented to show that norepinephrine, dopamine and N-methyldopamine can directly bind to PDI in live HT22 cells, and covalently modify the free thiol groups in PDI's catalytic sites, likely through electrophilic attacks. PDI knockdown attenuates the protective effect of norepinephrine, dopamine and N-methyldopamine against chemically-induced ferroptosis in these cells. Mechanistically, inhibition of PDI by norepinephrine, dopamine and N-methyldopamine or PDI knockdown by siRNAs each markedly reduces iNOS and nNOS activation (dimerization) and NO accumulation, and these changes are associated with reduced accumulation of cellular reactive oxygen species (ROS) and lipid-ROS and alleviation of chemically-induced ferroptotic neuronal death. Collectively, the findings of this study reveal that certain oxidative derivatives of catecholamine neurotransmitters, which may be highly cytotoxic, also possess the unique ability to rescue neuronal cells from glutathione depletion-associated oxidative ferroptosis, and PDI serves as a key mechanistic target which mediates their cytoprotective actions.

2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Design, synthesis and biological evaluation of triazolothiadiazole derivatives as FSP1 inhibitors for sensitizing cancer cells to ferroptosis

Article

作者: Liu, Zhe ; Liu, Wenbin ; Tang, Chunlei ; Zong, Haonan ; Lv, Feng ; Xie, Xiaoying ; Wang, Ping ; Li, Yaxu ; Wan, Bingrui ; Lai, Zengwei ; Ding, Yan ; Xiao, Ting ; Yu, Lei

Ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1) is a recently identified ferroptosis suppressor that functions independently of the glutathione peroxidase reductase 4 (GPX4)-mediated pathway. Mechanistically, FSP1 mitigates ferroptosis by catalyzing the reduction of ubiquinone to ubiquinol and vitamin K (VK) to hydroquinone, thereby reducing lethal lipid peroxidation through the neutralization of free radicals. In this study, we designed and synthesized 32 compounds to systematically explore their structure-activity relationship (SAR) with the aim of identifying potent and novel FSP1 inhibitors. Among these, compound 39, a triazolothiadiazole derivative, exhibited the most significant inhibitory activity against FSP1, with an IC₅₀ value of 35 nM. In vitro cellular assays demonstrated that compound 39 markedly enhanced RSL3-induced lipid peroxide (LPO) accumulation and sensitized cancer cells from diverse tissue origins to RSL3-induced ferroptosis. Furthermore, by exploiting the FSP1-mediated reduction of VK, compound 39 effectively augmented ferroptosis in HT1080 cells pretreated with RSL3 and VK through its potent inhibition of FSP1 activity. To the best of our knowledge, this study represents the first pharmacochemical investigation dedicated to the systematic design and synthesis of FSP1 inhibitors. Collectively, our findings underscore the profound impact of compound 39 on tumor ferroptosis, providing a promising foundation for the development of FSP1 inhibitors as potential therapeutic agents in cancer treatment.

项与 RSL3 相关的新闻（医药）

2025-03-16

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铁死亡新机制！华中科技大学揭示前列腺癌治疗的“隐藏开关”

2025年3月14日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Enhancer transcription profiling reveals an enhancer RNA-driven ferroptosis and new therapeutic opportunities in prostate cancer”的研究论文。 2025年3月14日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Enhancer transcription profiling reveals an enhancer RNA-driven ferroptosis and new therapeutic opportunities in prostate cancer”的研究论文。 https://www.nature.com/articles/s41392-025-02170-6 https://www.nature.com/articles/s41392-025-02170-6 文章揭示了LTFe-LTF轴在前列腺癌中的关键作用，阐明了eRNA通过调节增强子-启动子相互作用和铁死亡来抑制肿瘤进展的机制。研究提出了一种新的治疗策略，即通过联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂来克服AR靶向治疗的耐药性，为晚期前列腺癌的治疗提供了新的方向。文章揭示了LTFe-LTF轴在前列腺癌中的关键作用，阐明了eRNA通过调节增强子-启动子相互作用和铁死亡来抑制肿瘤进展的机制。研究提出了一种新的治疗策略，即通过联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂来克服AR靶向治疗的耐药性，为晚期前列腺癌的治疗提供了新的方向。 01 01 研究背景研究背景染色质分析技术的进步，如染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq），极大地推动了人们对染色质可及性的了解，尤其是在临床可用或冷冻组织样本中。科学界利用癌症基因组图谱（TCGA）和其他大规模前列腺癌队列的转录组数据集，对各种癌症进行了全基因组染色质可及性研究，发现了与疾病进展相关的广泛的染色质重塑事件。然而，前列腺肿瘤发生过程中染色质可及性的精确调控机制，尤其是eRNA在调节转录中的作用，在很大程度上仍未得到探索。要了解表观遗传重编程是如何导致前列腺癌恶性化和耐药性的，解决这些问题至关重要。染色质分析技术的进步，如染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq），极大地推动了人们对染色质可及性的了解，尤其是在临床可用或冷冻组织样本中。科学界利用癌症基因组图谱（TCGA）和其他大规模前列腺癌队列的转录组数据集，对各种癌症进行了全基因组染色质可及性研究，发现了与疾病进展相关的广泛的染色质重塑事件。然而，前列腺肿瘤发生过程中染色质可及性的精确调控机制，尤其是eRNA在调节转录中的作用，在很大程度上仍未得到探索。要了解表观遗传重编程是如何导致前列腺癌恶性化和耐药性的，解决这些问题至关重要。 02 02 RSL3和恩扎卢胺联合疗法可有效治疗去势抵抗性前列腺癌 RSL3和恩扎卢胺联合疗法可有效治疗去势抵抗性前列腺癌与体外研究结果一致，与RSL3或ENZ单药治疗相比，联合疗法显著减少了肿瘤的生长。此外，安全性和耐受性评估显示，该疗法对健康器官没有毒性影响。重要的是，联合疗法对CRPC异种移植物尤其有效，众所周知，这种模型对标准的AR靶向疗法具有抗药性。使用RSL3和ENZ组合治疗的肿瘤显示出最大的生长抑制作用，这表明这种疗法可以克服晚期前列腺癌的耐药机制。与体外研究结果一致，与RSL3或ENZ单药治疗相比，联合疗法显著减少了肿瘤的生长。此外，安全性和耐受性评估显示，该疗法对健康器官没有毒性影响。重要的是，联合疗法对CRPC异种移植物尤其有效，众所周知，这种模型对标准的AR靶向疗法具有抗药性。使用RSL3和ENZ组合治疗的肿瘤显示出最大的生长抑制作用，这表明这种疗法可以克服晚期前列腺癌的耐药机制。将RSL3和恩扎卢胺联合使用，可有效治疗去势抵抗性前列腺癌。将RSL3和恩扎卢胺联合使用，可有效治疗去势抵抗性前列腺癌。 03 03 总结总结 1. LTFe-LTF轴的关键作用：研究发现，LTFe（一种增强子RNA，eRNA）通过调节增强子-启动子相互作用，激活其靶基因LTF（乳转铁蛋白）的转录，从而促进铁死亡（ferroptosis），抑制前列腺癌的进展。LTF是一种铁结合蛋白，通过增加细胞内铁水平和脂质活性氧（LipROS）来促进铁死亡。 1. LTFe-LTF轴的关键作用：研究发现，LTFe（一种增强子RNA，eRNA）通过调节增强子-启动子相互作用，激活其靶基因LTF（乳转铁蛋白）的转录，从而促进铁死亡（ferroptosis），抑制前列腺癌的进展。LTF是一种铁结合蛋白，通过增加细胞内铁水平和脂质活性氧（LipROS）来促进铁死亡。 2. AR信号转导的抑制作用：雄激素受体（AR）信号转导负向调节LTFe-LTF轴，破坏增强子-启动子相互作用，抑制LTF的转录活性，从而降低前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。这表明AR信号在前列腺癌中不仅促进肿瘤生长，还通过抑制铁死亡来增强肿瘤细胞的存活。 2. AR信号转导的抑制作用：雄激素受体（AR）信号转导负向调节LTFe-LTF轴，破坏增强子-启动子相互作用，抑制LTF的转录活性，从而降低前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。这表明AR信号在前列腺癌中不仅促进肿瘤生长，还通过抑制铁死亡来增强肿瘤细胞的存活。 3. AR抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗：研究表明，AR抑制剂（如恩杂鲁胺，ENZ）可以通过抑制AR信号，恢复LTFe-LTF轴的功能，增强前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂（如RSL3）在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中显示出显著的抗肿瘤效果，为克服AR靶向治疗耐药性提供了新的治疗策略。 3. AR抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗：研究表明，AR抑制剂（如恩杂鲁胺，ENZ）可以通过抑制AR信号，恢复LTFe-LTF轴的功能，增强前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂（如RSL3）在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中显示出显著的抗肿瘤效果，为克服AR靶向治疗耐药性提供了新的治疗策略。 4. eRNA在前列腺癌中的功能：研究揭示了eRNA 在前列腺癌中的重要作用，特别是LTFe在调节增强子-启动子相互作用和促进铁死亡中的关键功能。这为理解eRNA在肿瘤发生和进展中的作用提供了新的见解。 4. eRNA在前列腺癌中的功能：研究揭示了eRNA 在前列腺癌中的重要作用，特别是LTFe在调节增强子-启动子相互作用和促进铁死亡中的关键功能。这为理解eRNA在肿瘤发生和进展中的作用提供了新的见解。 5. 未来研究方向：尽管研究揭示了LTFe-LTF轴的潜在治疗价值，但仍需进一步研究LTFe是否调节更广泛的转录网络，以及如何开发特异性靶向eRNA的治疗策略。此外，研究还提出需要探索LTFe在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的动态表达及其在疾病进展中的作用。 5. 未来研究方向：尽管研究揭示了LTFe-LTF轴的潜在治疗价值，但仍需进一步研究LTFe是否调节更广泛的转录网络，以及如何开发特异性靶向eRNA的治疗策略。此外，研究还提出需要探索LTFe在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的动态表达及其在疾病进展中的作用。参考资料：参考资料： 1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024). 1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024). 2.Litwin, M. S. & Tan, H. J. The diagnosis and treatment of prostate cancer: a review. JAMA 317, 2532–2542 (2017). 2.Litwin, M. S. & Tan, H. J. The diagnosis and treatment of prostate cancer: a review. JAMA 317, 2532–2542 (2017).

2025-03-16

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诱导铁死亡！上海同济大学：胃癌药物开发的新靶点

3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 01 01 研究背景研究背景近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。近来，铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注，铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物（LPOs）的生成，这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性，铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是一种硒依赖性蛋白，在哺乳动物中以三种形式存在，其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽，细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成，从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化，从而促进铁死亡。然而，直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性，阻碍了药物的研发。因此，靶向GPX4的调控，已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。 02 02 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长 OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌（MFC）细胞中删除了 OTUD5，发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞，观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合，导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低，从而引发癌细胞铁死亡，进而抑制细胞增殖。 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长 OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。 03 03 结论结论抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com）抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。（转化医学网360zhyx.com）参考资料：参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271 【关于投稿】【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

临床申请

2025-02-19

·生物制药小编

融资三年来杳无音信，现在突然宣布倒闭

近日，铁死亡药物开发公司Kojin Therapeutics宣布将在未来几个月内逐步停摆业务，最终关门倒闭。实际上Kojin Therapeutics在2021年6月宣布融资6000万美元亮相成立时，还是相当有潜力的，A轮投资者包括了凯辉全球医疗基金，Polaris Partners，拜耳等知名投资机构和制药大厂，从公司官网还能看到艾伯维也参与了投资。然而，自从融资新闻宣布之后，三年以来，该公司没有宣布任何药物开发相关新闻，甚至也没有任何更多的融资新闻。而现在发布消息，已经是公司倒闭了。 Kojin的困境 Kojin Therapeutics本身由哈佛-麻省理工博德研究所联合创始人Stuart L. Schreiber教授创立，名字来源于日本荒神。 2021年6月时该公司获得了来自6000万美元融资。该轮融资主要用于推动基于铁死亡敏感状态的药物研发平台，特别是针对耐药性癌症的治疗。其核心逻辑是通过诱导铁死亡选择性杀死处于特定代谢脆弱状态的癌细胞，例如耐药性肿瘤细胞。在公司宣布的四大倒闭原因中，投资者没兴趣是其中关键外因，一方面初始投资者缺乏继续资助的兴趣，另外一方面也缺乏外部投资者对公司的临床前资产的支持。而内因则在于公司管线进展实在缓慢，A轮融资都快四年了，但是公司预计在未来两年仍旧缺乏临床的概念化验证。公司还说，公司成立的前2.5年没有什么有意义的研究发展。这意味着这家公司成立这么多年可以说是一无所成，可以说从2021年到该公司预计的2027年六年间公司不会有一项产品进入临床，这也难怪投资者不愿意等了。 Kojin的困境或许是铁死亡药物开发的缩影——管线开发为什么这么缓慢，本身可能来源于铁死亡机制开发的困境。铁死亡机制开发的困境创始人Stuart L.Schreiber教授在2017年在Nature上发表过一篇铁死亡相关的文章，其中提到通过靶向GPX4或许能解决小鼠肿瘤耐药性问题。 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡的核心调控子，GPX4在非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤细胞中的功能丧失可以引发持续性癌细胞铁死亡，从而抑制肿瘤的发生、进展、复发、转移及耐药。然而，GPX4蛋白本身表面平坦，缺乏可成药口袋，小分子药物共价可作用部分相当之少，药物选择性和毒性问题都有待解决。早先实际上艾伯维就尝试过GPX4抑制剂RSL3，RSL3是一种四氢咔啉类化合物，可以与GPX4催化位点的硒代半胱氨酸残基共价结合，对表达致癌突变RAS蛋白的细胞具有选择性致死作用。可惜RSL3本身半衰期较短，而且其作用仅限于体外环境，小鼠和人类血浆的半衰期差别明显，因此放弃开发。又例如一个例子是Hillstream BioPharma，这家公司最初是开发铁死亡药物而上市的公司，但是随后通过收购其他资产，转型开发被收购的TH104了，公司都改名为了Tharimmune。参考来源： Lee J, Roh JL. Targeting GPX4 in human cancer: Implications of ferroptosis induction for tackling cancer resilience. Cancer Lett. 2023 Apr 10;559:216119. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216119. Epub 2023 Mar 8. PMID: 36893895.

100 项与 RSL3 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
三阴性乳腺癌	临床前	挪威	SINTEF AS	2025-04-29
三阴性乳腺癌	临床前	挪威	University of Oslo	2025-04-29
三阴性乳腺癌	临床前	挪威	PCI Biotech AS	2025-04-29
肿瘤	临床前	美国	The Trustees of Columbia University in The City of New York	2008-03-01