The Trustees of Columbia University in The City of New York

CLN-978 is the first and only development-stage CD19 T cell engager to receive U.S. FDA IND clearance in autoimmune diseases Sjögren’s disease represents the third indication under development for CLN-978, and is a disease with high unmet need and no currently approved therapies CAMBRIDGE, MA, USA I April 29, 2025 I Cullinan Therapeutics, Inc. (Nasdaq: CGEM), a biopharmaceutical company focused on developing modality-agnostic targeted therapies, today announced that the Company is initiating a study of CLN-978 in patients with Sjögren’s disease (SjD) in the U.S. The Company previously received U.S. Food and Drug Administration (FDA) Investigational New Drug (IND) Application clearance to study the CD19 T cell engager in patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus (SLE) and European Medicines Agency (EMA) approval to study CLN-978 in active, difficult-to-treat rheumatoid arthritis. The trial will enroll patients with active, moderate to severe Sjögren’s disease who fulfill the 2016 American College of Rheumatology (ACR)/European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) classification criteria and are positive for anti-SSA/RO antibodies and/or rheumatoid factor. The dose escalation scheme will be similar to the SLE study. The primary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of CLN-978 in patients with SjD. Secondary objectives include pharmacokinetics, pharmacodynamics, immunogenicity, and effect on disease activity. The Company expects to initiate the study this quarter. “We are pleased to rapidly progress our global clinical development program for CLN-978, now open for patients living with systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and soon Sjögren’s disease,” said Jeffrey Jones, MD, MBA, Chief Medical Officer, Cullinan Therapeutics. “CLN-978, our investigational novel bispecific T cell engager, targets CD19 and offers a highly differentiated approach to deplete B cells deeply with an off-the-shelf product and convenient subcutaneous administration. We are grateful to the investigators in our systemic lupus erythematosus trial who have been enthusiastic partners in our research, and we look forward to opening this new trial to patients with Sjögren’s disease in the U.S.” “Systemic lupus erythematosus and Sjögren’s disease share a complex and often debilitating overlap, leaving many patients struggling with chronic pain, fatigue, and organ involvement,” said Teja Kapoor, MD, Assistant Professor of Medicine at Columbia University College of Physicians and Surgeons in the Division of Rheumatology. “Despite advancements, there remains a significant unmet need for targeted therapies that address the root causes of these autoimmune conditions. I am encouraged by new research approaches such as CLN-978 that aim to modify the disease and offer sustainable relief to patients.” “There are an estimated four million Americans living with Sjögren’s disease, yet it is underdiagnosed and frequently misunderstood,” said Janet Church, President and Chief Executive Officer of the Sjögren’s Foundation. “There are currently no treatments that comprehensively address the complexities of Sjögren’s or slow the progression of the disease. We are encouraged to see new research approaches aimed at providing patients with better treatment options to improve their quality of life.” CLN-978 is being studied in people with SLE in the U.S., Australia, and Europe. CLN-978 will also be studied in people with rheumatoid arthritis at multiple sites in Europe, and in people with SjD at multiple sites in the U.S. and globally. About CLN-978 CLN-978 is a novel, differentiated and highly potent CD19xCD3 bispecific T cell engager. CLN-978 triggers redirected lysis of CD19-expressing target cells in vitro and in vivo . CLN-978 is engineered to achieve very high affinity binding to CD19 to efficiently target B cells, including those with very low CD19 levels. Small in molecular size (65 kDa), CLN-978 contains two single-chain variable fragments, one binding with very high affinity to the CD19 target and the other binding to CD3 on T cells, and a single-domain antibody binding to human serum albumin to extend serum half-life. CLN-978 was developed by an internal Cullinan team and is a wholly owned asset. CLN-978 has the potential to offer a convenient, off-the-shelf, subcutaneously delivered therapeutic option for patients with autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and Sjögren’s disease. About Sjögren’s Disease Sjögren’s disease (SjD) is a chronic autoimmune disease that affects the entire body. 1 While SjD most commonly manifests with extensive dryness, it can also present other serious complications including profound fatigue, chronic pain, major organ involvement, swelling of lymph nodes and glands, arthritis, hematologic abnormalities, neuropathies, and an increased risk of lymphoma. 1-4 SjD can occur alone or alongside other autoimmune diseases such as lupus, rheumatoid arthritis, or scleroderma. 1 Studies suggest the prevalence of SjD in the U.S. is estimated to impact over 250,000 individuals, making it one of the most common rheumatic diseases. 5 Many more people have SjD associated with other autoimmune diseases, and some people with SjD go undiagnosed. While available therapies address dryness and other symptoms, currently no approved treatment has been shown to comprehensively slow disease progression or treat all aspects of SjD. 1,2 About Cullinan Therapeutics Cullinan Therapeutics, Inc. (Nasdaq: CGEM) is a biopharmaceutical company dedicated to creating new standards of care for patients. Cullinan has strategically built a diversified portfolio of clinical-stage assets that inhibit key drivers of disease or harness the immune system to eliminate diseased cells in both autoimmune diseases and cancer. Cullinan’s portfolio encompasses a wide range of modalities, each with the potential to be best and/or first in class. Anchored in a deep understanding of oncology, immunology, and translational medicine, we create differentiated ideas, identify the most appropriate targets, and select the optimal modality to develop transformative therapeutics across a wide variety of autoimmune and cancer indications. We push conventional boundaries from candidate selection to differentiated therapeutic, applying rigorous go/no go criteria at each stage of development to fast-track only the most promising molecules to the clinic and, ultimately, commercialization. With deep scientific expertise, our teams exercise creativity and urgency to deliver on our promise to bring new therapeutic solutions to patients. Learn more about Cullinan at https://cullinantherapeutics.com/ , and follow us on LinkedIn and X . SOURCE: Cullinan Therapeutics

编者按：两个基因缺陷协同导致细胞死亡的“合成致死”现象，已经成为癌症治疗的新兴策略。在两项发表于Journal of Medicinal Chemistry的近期研究中，Tango Therapeutics的研究团队报告了一种全新的PRMT5抑制剂——TNG462，并且描述了此类抑制剂的设计机制。TNG462的设计源自对上一代分子的改造，论文指出，TNG462的效力、选择性更强，分子的DMPK（吸收、分布、代谢、排泄）特性也得到改善。根据论文介绍，药明康德为相关研究的化合物合成、多项体外分析提供了赋能支持。目前，TNG462治疗MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中枢神经系统肿瘤的I/II 期临床试验正在进行。1922年，哥伦比亚大学的生物学家Calvin Bridges博士在观察果蝇时，注意到一个有趣的现象：两个基因同时突变失活，会导致果蝇死亡；但是如果只含有其中一个基因缺陷，果蝇的生存却不受影响。这种基因协同导致细胞死亡的现象，在此后被称作合成致死（synthetic lethality）。如今，合成致死已经成为癌症治疗的新兴热门方向。2014年，首款PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）获批上市，用于治疗BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌，“合成致死”的概念终于走向了现实。此后，又有多个基于合成致死机制的靶点问世，PRMT5就是其中的一支“潜力股”。PRMT5的全称是蛋白质精氨酸甲基转移酶5。作为一种参与调控基因表达、RNA剪接、细胞周期等过程的甲基转移酶，PRMT5在多种癌症中过度表达，促进肿瘤生长。而与PRMT5协同作用的“合成致死搭档”，则是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）。MTAP基因缺失是一类常见的癌症突变，大约10%~15%的人类癌症中都有这一突变。MTAP缺失时，细胞内的反应底物甲硫腺苷（MTA）不断积累，它们与PRMT5结合形成PRMT5/MTA复合物，抑制PRMT5的活性。因此，如果能设计一种只在PRMT5-MTA复合物存在时发挥作用的抑制剂，就可以选择性杀死MTAP缺失的癌细胞，同时避免对正常细胞的损伤。在最新研究中，Tango Therapeutics的研究团队正是基于这一机制开展了药物分子设计。这项研究的起点，是该团队在2024年报告的一种基于MTA协同机制的PRMT5抑制剂。为了进一步提高这款PRMT5抑制剂的体内疗效，研究团队在该初始分子基础上进行优化设计，试图大幅提高活力效力、增加选择性并且延长体内半衰期。研究团队首先观测了初始分子与PRMT5结合的晶体结构中，从中发现了3个可以重点优化的区域。如下图的A、B、C区域所示，分别是位于MTA结合位点附近的氨基吡啶、靠近哌啶环4号位的疏水小口袋，以及苯并噻唑环附近的极性残基。▲研究团队发现了3个可重点优化的结构区域（图片来源：参考资料[1]）接下来，作者依次对3个区域进行了大量优化设计以及化合物筛选。最终，在C区域的一项优化方案——使用N-甲基哌啶环进行取代得到的化合物51，在所有化合物中表现出了最强的效力以及良好的稳定性。而在化合物51基础上微调得到的TNG462，其效力得到进一步的提升，同时还具备高度选择性和良好的稳定性。在体外实验中，TNG462的选择性达到了初始分子的45倍。而在犬类和食蟹猴模型实验中，研究团队评估了TNG462的药代动力学特征，其表现出中等清除率和生物利用度，并且预测的人体半衰期超过24小时，支持每日一次给药。在小细胞肺癌的异种移植模型中，TNG462表现出了强大的抗肿瘤活性，在不同给药模式下的肿瘤生长抑制率达96%，超过60%的肿瘤消退。最后，研究团队介绍了TNG462的合成路线与工艺优化。基于上述优势，TNG462对于MTAP缺失的癌症表现出强大的治疗潜力。目前，TNG462治疗MTAP缺失的胰腺癌、肺癌等非中枢神经系统肿瘤的I/II 期临床试验正在进行。此外，根据Tango Therapeutics官网介绍，TNG462分别与RASi、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和SOC化疗联合使用，以及单独治疗胶质母细胞瘤的临床前试验已经完成，计划于2025年进行患者招聘。值得一提的是，在不久前的另一篇Journal of Medicinal Chemistry论文中，该团队介绍了通过基于结构的设计工作，将S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）协同的PRMT5抑制剂改造为MTA协同PRMT5抑制剂的策略。MTA与SAM竞争性结合PRMT5，但相对于PRMT5-SAM复合物，PRMT5-MTA复合物的选择性抑制可导致对MTAP缺失癌细胞的选择性杀伤。这项研究也为TNG462等新型MTA协同PRMT5抑制剂的发现奠定了基础。参考资料：[1] Cottrell et al., Discovery of TNG462: A Highly Potent and Selective MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor to Target Cancers with MTAP Deletion. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c03067[2] Cottrell et al., MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors: Mechanism Switching Through Structure-Based Design. Journal of Medicinal Chemistry (2025). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01998欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

杂评君：微针这个概念进入中国有大概20年历史，自己也参与到了微针早期阶段开发，看到现在的蓬勃发展，也感慨良多。期待进入这个领域或者寻求这个领域项目合作的欢迎留言或者直接联系进行讨论交流。微针领域正巧有一个司美格鲁肽的微针贴片项目寻求合作，有兴趣者欢迎来交流合作。微针技术作为一种新兴的透皮给药方式，近年来在医药领域受到了广泛关注。微针被《科学美国人》和世界经济论坛评选为2020 年十大新兴技术之首，其通过在皮肤表面形成微米级别的孔道，使药物能够高效穿透角质层，达到局部或全身治疗的效果。1、定义及优势1.1 定义微针（Microneedles，MNs）是指利用微机电系统（MEMS）工艺等制备而成的高10-2000μm、宽10-50μm的微米级精细针状结构。其针部长度一般为25～1000μm，通常由金属、玻璃、硅、聚合物等材料制备而成。微针通过在皮肤表面形成微米级别的孔道，使得大分子药物（＞500Da）以最小的侵入方式透过角质层的屏障，增加经皮渗透效率，到达特定的深度发挥局部或者全身作用。图1 不同经皮给药方式的示意图1.2优势微创无痛：微针可穿透角质层，为药物经皮渗透创造瞬时微通道，从而递送药物至真皮层或皮下。同时MNs给药微创、操作简单、无痛且药物可控释放。微针给药方式类似于创口贴，无痛微创，且无需专业人员，尤其适用于大规模流行性传染病的疫苗接种。高效递药：微针可使递药效率较传统经皮给药制剂提高4个数量级。稳定性高：微针以固体形式存在，方便携带和贮存，且无需冷链运输，有利于提高生物大分子药物的稳定性。2、分类MNP根据制备工艺、材料等不同，可分为5种：固体MNP、涂层MNP、空心MNP、可溶性MNP及水凝胶MNP。固体MNP不含药物，仅用于穿刺皮肤产生微通道，去除固体MNP后，将药物制剂施用到经预处理的皮肤，药物通过微通道进入皮肤[1]。固体MNP的实际递送剂量难以控制，同时固体MNP去除后微通道的再封闭时间随皮肤状态和厚度将会发生变化，影响药物吸收时间。该技术在美容中应用较广，但由于无法确定进入皮内的药物剂量，以及潜在的针体断裂造成的安全风险，限制了其在临床方面的应用。涂层MNP将药物涂在微针表面，刺入皮肤后发生药物的溶解。预涂技术包括重复浸涂、单一浸涂、气流干涂、雾化涂层和喷涂。药物在皮肤内释放迅速，但载药量很低[2]，同时药物的输送会受到微针尺寸的限制和涂层技术的影响。对于例如胰岛素等需要精确计量控制的药物，固体MNP及涂层MNP并不适用。  空心MNP以微注射的形式输送药物，可允许在更广泛的皮肤区域同时应用，起效快，作用面积大，可产生更高的生物利用度，通常需要非常精确且成本非常高的制造技术，联合微型泵系统或微型传感器等可实现持续释药等。可溶性MNP用水溶性的或可生物降解的高分子材料作为基质材料，并将药物包封于内制备形成的，可在皮肤内完全溶解或降解，同时将内部包封的药物释放进入人体内发挥作用。溶解MNs可实现药物装载的灵活性，药物可以加载到整个MN、针层或仅针尖，且可以通过调节聚合物基质的溶解曲线、药物装载量和药物在微针内的分布，可实现药物释放的定量可控制。同时在存储上一定程度上有利于维持胰岛素的活性，减少了运输过程中对苛刻冷链存储的需求。水凝胶微针通过具有水溶涨特性的亲水性聚合物的物理或化学交联而成。当针头插入皮肤时，可迅速吸收皮肤间质液并溶胀成水凝胶状态，从而实现预载药物的缓慢释放。通过控制交联密度来调节水凝胶聚合物的溶胀能力，可以改善经皮给药效率和药物释放行为。通常通过亲水性聚合物教练制备，常用天然聚合物包括琼脂糖、甲基纤维素、HA、壳聚糖、淀粉及胶原等，合成材料例如PVA、甲基丙烯酸羟乙酯等。表1 不同微针贴片类型优缺点3、目前微针药物涉及的适应症领域截至2025年2月，在clinical trials使用“microneedle”关键词搜索，共搜集112个FDA批准的临床试验，其中涉及适应症领域包括传染类疾病、糖尿病、肿瘤治疗、眼科疾病、神经类疾病、皮肤类疾病及医疗美容等。然而，目前全球尚无相关产品上市，最高临床状态为临床Ⅱ/Ⅲ期，具体见下表表1 使用微针阵列技术递送不同的治疗分子及其临床试验状态[3]4、国内微针研发领军企业国内布局微针给药的企业较少，主要有中科微针、广州新济、优微生物、纳通生物、揽微医学及青澜生物等。4.1 中科微针中科微针(北京)科技有限公司成立于2018年，是由高云华博士带领科研团队创办的科技成果转化企业，主要从事聚合物微针技术以及创新的透皮技术的研发、生产与销售。中科微针(北京)科技有限公司(简称“中科微针北京公司”)坐落在北京市大兴区生物医药基地，为占地面积两千多平米的中试研发基地，主要开展微针技术和透皮技术在药物制剂、医疗器械以及化妆品领域的应用研究及技术服务，具备CRO项目研发服务能力，拥有2000万贴/年的中试规模的生产能力，是国家高新技术企业，北京专精特新企业，中科创投投资企业。2022年3月，中科微针获得阿里巴巴领投的亿元A轮融资，助力微针给药新发展。中科微针自主研发的独家专利工艺常温印刷法RT-SMP®（Room Temperature Stratified Microneedles Printing），摆脱了传统依赖高温或特殊成型条件的生产方式，在常温环境中保持成分活性的同时，可根据不同需求，灵活调整微针针体高度、针间距、形状以及微针贴片的宏观形状，实现与目标部位的完美贴合。而且它适用药物范围广，从难溶性到水溶性药物均可，能有效递送多肽等大分子药物。除此之外，其生产效率高达432000cm²/h，年产能高达1.5亿贴，突破了国内微针行业生产效率的上限。中科微针建立了国内首个突破柔性聚合物三维微结构批量化高效生产难题的技术方案，其核心成果“柔性可溶性微针制作方法”于2022年获“国际先进水平”科技成果认证:是可溶性微晶贴团体标准的发起者、国内外专利共计60余项、拥有全产业链知识产权，发表相关SCI文章38篇,荣获“微针透皮贴”二类医疗器械注册证和二类医疗器械生产许可证,为国际聚合物微针首创器械产品，该产品具有良好的生物相容性和可降解性,具有安全性高、使用方便等优点。此外在微针给药技术全产业链拥有自主知识产权，是国内率先提供微针制剂整体解决方案的公司，拥有最全面的微针技术储备，涵盖三大类6种微针技术以及溶解分层、缓释、溶胀等多种工艺，满足不同成分的微针制剂需求，是国内首个实现量产平台，填补了国内微针给药技术空白。4.2 广州新济广州新济药业是一家面向全球、从事高端复杂制剂研究和改良型新药研发的高新技术企业，依托可溶性微针、凝胶贴膏、吸入给药等特色制剂技术平台，专注于构建具有高技术壁垒的药物系列，在专利创新制剂研发领域深耕，已成功合作开发多款新药，成果显著。2024年2月6日，由广州新济药业自主研发的盐酸右美托咪定微针贴片IND申请，已正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，受理号为CXHL2400156/ CXHL2400157。这是国内首个IND获受理的药物微针。4.3 优微生物优微生物是一家专注于可溶性微针透皮给药技术研发及产业化发展的国家级高新技术企业，由3位韩国延世大学博士归国后于2017年2月创立，以多年的透皮给药工艺和配方研发经验、Know-how等为技术驱动，以自主创新研发的透皮给药贴剂全自动生产线为依托，应用自主创新的In CtrolRLS™微点阵成分控释技术、可溶性微针透皮给药技术等，开发具有副作用更小、疗效更优、患者顺应性更好的新型透皮给药制剂产品。可以为客户提供透皮给药新剂型研发、缓释类药物透皮给药解决方案、医美领域透皮吸收产品开发和生产。4.4 纳通生物纳通生物是由八位资深科学家创立于2007年。该公司专注于纳米无创导入类设备及产品的研发、生产、销售、服务，产品领域覆盖基础医疗、医疗美容、生活美容及日化产品系列。其核心产品纳米晶片，在材质上采用了高纯度的单晶硅经纳米，针尖直径不足80nm，粗细相当于头发丝的千分之一，并以此建立了全球首家将纳米晶片技术带入皮肤管理、护理乃至治疗领域的品牌—纳晶。纳通生物目前与10多万家专业美容机构、300多家专业生产厂商、多家世界级护肤品牌公司已经达成合作，产品远销英国、法国、美国、韩国、日本、东南亚等20多个国家和地区，年销售收入过亿。4.5 揽微医学揽微医学于2016年在上海成立，是一家基于微针透皮给药的平台型公司，在空心微针、硅微针、可溶解微针方面均有布局。其微针阵列硅及非硅模具MEMS（纳米/微米系统技术）技术平台具有高精度微加工能力，1cm布列1万根以上的微针，大大提高了载药量和注药通道数量。揽微医学建立了万级细胞及衍生制品制备车间，并在江西省赣州市章贡区政府的支持下设立了医美用可溶性微针子公司，同时与代谢疾病领域核心专家哥伦比亚大学强力教授、复旦大学刘赟教授合作，基于其在代谢领域的系列自有专利药物参与组建了Aponia（爱珀尼雅）医学科技有限公司，从事减肥、糖尿病辅助治疗等代谢性微针药物的研发。4.6 青澜生物青澜生物成立于2020年，现已在深圳建成3条全自动生产线，单线产量达到400万片/月，年产微针给药贴片近1.5亿片，且具备根据市场需求情况迅速扩充生产线和产品线的能力。青澜生物推出的产品主要包括可溶解微针祛斑、祛皱贴，可溶解微针减肥贴、可溶解微针生发贴也已经实现了大批量量产，产品已广泛进入美容院等化妆品销售渠道。2020年底，部分省区消费者已经可以在当地医院购买到该公司的微针产品。据该公司创始人江林博士透露，目前公司正在与部分生物医药公司进行接洽，布局微针在疫苗领域的研究。5、结论微针技术作为一种新兴的透皮给药方式，具有广阔的应用前景。其微创无痛、高效递药、稳定性高等优势使其在传染病、糖尿病、肿瘤等重大疾病的治疗中展现出显著的效果。国内企业如中科微针在微针技术研发和生产方面取得了显著进展，为我国微针技术的发展和应用奠定了坚实的基础。未来，随着技术的不断进步和市场的不断扩大，微针技术有望在更多领域发挥重要作用。下面是我的咨询业务，欢迎多来勾搭~微针领域正巧有一个司美格鲁肽的微针贴片项目寻求合作，有兴趣者欢迎来交流合作。联系人：药渡咨询事业部合伙人 郭雷电话：15810633207（微信号）公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然都喜欢潜水，不定时也会分享点报告参考文献[1Narayanan SP, Raghavan S. 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