The Trustees of Columbia University in The City of New York

温州女首富抗癌失败，即使名下有两家医药上市公司，公司市值高达3700亿元，但最终还是救不了自己。  上世纪80年代的北京大学化学系，赵宁是那种让同学仰望的“超级学霸”，成绩常年稳居年级前3%。 毕业后，她与同窗兼丈夫的李革远渡重洋，双双在哥伦比亚大学深造，师从诺贝尔奖提名者吉尔伯特·斯托克教授，并顺利拿下有机化学博士学位。毕业后，她顺理成章地进入美国惠氏制药，从事肿瘤药物研发，前途一片光明。 然而，赵宁骨子里流淌着温州商人敢闯敢拼的血液。2000年，丈夫李革受邀回北大演讲，被国内巨大的发展潜力和科研差距所触动。 夫妻二人毅然做出了一个改变中国医药研发格局的决定：放弃美国的一切，回国创业。在一架仅有3名华人博士的航班上，他们开启了人生的下半场。 创业的艰辛，赵宁常用一句温州谚语来形容：“白天当老板，晚上睡地板。”当时，中国的新药研发外包产业几乎一片空白，跨国药企牢牢把控着技术和市场。 赵宁与李革看准了这个缺口，创办了药明康德，旨在为全球药企提供研发和生产外包服务（CRDMO）。 赵宁亲自挂帅，从零开始搭建起一个符合国际最高标准的一体化分析平台，这个平台后来成为药明康德成功的基石。他们的模式，让原本高昂的单抗药物研发成本降低了超过60%，极大地推动了全球新药研发的进程。 确诊癌症后，赵宁没有倒下。她对前来探望的团队说的第一句话是：“别把时间浪费在安慰我上，抓紧把PD-1的临床数据跑完。”她将科学家的理性与坚韧发挥到了极致。她深知，对于癌症，奇迹是渺茫的，唯一能依靠的只有数据和科学。 作为医药领域的顶尖人物，赵宁获得了常人难以企及的医疗资源。她曾尝试过当时最前沿的CAR-T细胞疗法，这项技术在血液肿瘤治疗上取得了奇迹般的效果。 但遗憾的是，对于她所患的胃癌这类实体瘤，CAR-T疗法的效果依然有限，无法突破肿瘤微环境的抑制。这个结果残酷地揭示了人类医学在实体瘤面前的局限性，哪怕是对于最懂它的人。 即便在与病魔缠斗的最后岁月里，赵宁依旧在燃烧自己。她一边接受治疗，一边处理着公司的研发文件。更令人动容的是，在病中，她与丈夫共同决定向无锡医学院捐赠1亿元人民币，专门用于支持癌症研究。 她或许知道自己的时间不多了，但她希望用自己的财富，为后来者铺就一条通往希望的道路。 一个广为流传却无法完全证实的细节是，在赵宁生命的最后时刻，她的病床抽屉里，静静地躺着一支尚未完成三期临床试验的、代号为WX001的胃癌新药样品。 这款由她自己的公司研发的药物，承载着无数患者的希望，也曾是她自己的希望。但最终，时间的脚步没有能等待它的成熟。 2023年5月17日，药明康德发布公告，证实了这位杰出女科学家的离世。讣告中提到，赵宁博士与癌症勇敢抗争了20年。 这意味着，在她创立和发展药明康德的辉煌岁月里，病魔的阴影其实一直与她相伴。她不仅是一位成功的企业家，更是一位与命运顽强抗争了二十年的战士。 赵宁的一生，是一个关于梦想、奋斗与遗憾的深刻故事。她用知识和胆识，在一个由西方主导的尖端领域，为中国撕开了一道口子，建立起一个市值数千亿的医药帝国，让无数家庭因新药的诞生而重获希望。 然而，她最终却未能赢得自己的那场战争。她的离去，不仅是医药界的巨大损失，更留下了一个沉重的思考：当财富和智慧都无法挽救生命时，我们该如何面对人类共同的脆弱与宿命？她用自己的人生，诠释了“让天下没有难治的病”这一愿景的伟大与艰辛。

《播客笔记》专栏是将平时听过的优质播客内容转化为更容易存储和复用的文字总结稿，以方便未来回顾学习和作为知识库沉淀。如涉侵权，请联系删除。 原节目链接：药明康德，靠什么穿越周期？｜中国创新药简史E.167 #以下内容仅为节目内容总结，不构成任何建议，请仔细甄别！完整播客可点击文末“阅读原文”收听。一、创始人李革的创业起点 药明康德创始人李革生于1967年，籍贯浙江温州，1985年进入北京大学化学系学习，在校期间展现出卓越的有机化学天赋，并结识同系同学赵宁（后成为其妻子）。1989年两人一同赴美，在哥伦比亚大学攻读有机化学博士学位。在哥大读博期间，李革与导师共同发明“标记的组合化学技术”，拥有40多项专利并发表多篇学术论文。 获得博士学位后，李革原计划前往波士顿投入教职，但因一场暴风雪改变行程计划。在导师邀请下，他加入导师创立的制药公司Pharmacopeia Drug Discovery（PDD），担任创始科学家和教研总监，积累了产业经验，并帮助公司在1995年成功登陆纳斯达克上市。 1999年，李革受邀回北京大学交流，发现国内医药研发与生产严重脱节，萌生了将CRO（合同研究组织）模式引入中国的想法。他起初计划在PDD旗下设立中国分公司，但遭到公司CFO对知识产权的担忧而受阻。因此，李革说服妻子赵宁及两位好友刘晓钟、张朝晖共同回国创业。 创业初期困难重重：设备匮乏（如需要亲手制作实验室通风窗）、资金短缺，团队原计划研发新药，但因投入巨大（需几亿美元）、周期漫长（10年以上），且国内新药研发基础薄弱，项目面临巨大失败风险。李革曾坦言“感觉茫然”，公司一度陷入进退两难境地。二、转型CRO：模板分子技术的突破 药明康德的战略转型始于2000年底的一次关键事件。创始人李革在航班上随手画了20个化学药物的模板分子结构（即药物研发的“基石”，与分子印记技术紧密相关）。该技术通过“三步走”实现功能： 1. 预组装：模板分子与功能单体预先结合形成复合物； 2. 聚合固定：加入交联剂冻结复合物结构； 3. 洗脱去除：移除模板分子，形成具有特异性识别能力的聚合物空腔（精度达0.1        纳米），用于高选择性分离纯化（如手性药物纯度提升至99.8%）、传感检测及靶向药物递送。         李革让团队合成这些分子样品后，送至一家美国制药公司（可能是默克）。对方发现其能显著提升研发效率并降低成本，药明康德由此获得首笔国际订单。这一突破让李革意识到CRO模式的巨大潜力，公司正式转向医药研发外包，并采取差异化竞争策略：避开已进入中国的国际临床CRO巨头（如昆泰、科文斯）；专注临床前CRO（靶点验证、化合物筛选等）和CDMO领域（比CMO多工艺开发环节，技术含量更高）；依托化学背景与模板分子技术建立优势。 此次转型解决了公司初期困境，转向CRO后，公司迅速获得国际前十药企中九家的订单，为后续资本运作奠定基础。 CXO行业细分包括： CRO（合同研究组织，分临床前CRO包括靶点验证、化合物筛选等，临床CRO包括试验设计、数据管理等）； CMO/CDMO（合同生产组织，后者增加工艺开发，技术含量更高）； CSO（合同销售组织，负责药品上市后的市场推广）。三、资本运作与战略转型美股上市与估值困境 2007年药明康德在纽交所上市，成为首批赴美上市的中国生物制药企业，募资1.846亿美元，首日股价大涨40%，市值破10亿美元。 但美股市场对其一体化战略反应冷淡，市盈率仅约30倍。对比同期国内CRO企业（如泰格医药）市盈率达70倍以上（2015年泰格医药营收9.57亿元，市值360亿元；药明同年营收41亿元，估值仅210亿元人民币）。扩张挫折与私有化决策 2008年初，公司斥资1.51亿美元收购美国公司AppTec布局生物制剂领域，但遭遇金融危机，业绩下滑。 2010年，美国查尔斯河计划以16亿美元收购药明康德，但因股东反对终止。此后药明康德转向强化自我造血能力，推进人才战略（研发人员占比80%，含数千名博士）。 2015年，李革因美股估值长期低迷（市值210亿元）、未获创新正向激励，决定以33亿美元私有化退市。“一鱼三吃”拆分战略 分步拆分逻辑：私有化前已启动业务重组，因小分子、大分子及CDMO业务需差异化资本运作策略。 具体步骤：第一步：2015年4月，CDMO业务子公司合全药业率先挂牌新三板，为首家海外上市公司国内挂牌案例。第二步：2017年6月，剥离后的生物药业务主体药明生物港股上市，卡位全球生物药研发风口。第三步：2018年5月药明康德母体A股上市（50天过会创纪录，募资21.3亿元），同年12月登陆H股实现“A+H”双平台。附加拆分：细胞治疗业务药明巨诺2020年港股上市。战略成效与时代背景 拆分后药明系总市值从210亿元跃升至数千亿元，精准匹配2015年国内创新药政策红利（如药审改革、上市许可持有人制度、港股18A）。此轮拆分被誉为“中国医药资本运作代表性案例”，通过分拆释放各业务板块估值空间，形成生态协同效应。四、VIC模式与行业高光时刻VIC模式的核心逻辑与飞轮效应 药明康德的“VIC模式”由风险投资（VC）、知识产权（IP）和 合同研究组织（CRO）三大要素构成，形成其核心护城河：通过自有资本或旗下基金投资早期生物技术公司，例如2011年斥资160万美元注资罕见病药物研发公司Colleagues，并提供研发平台支持其完成工艺开发与小批量生产。18个月后，该公司凭借优异的临床前数据被同行公司以1.3亿美元收购。培育客户并锁定后续CRO/CDMO订单：被投企业（如基石药业）成为药明系的长期客户，实现“研发-生产-销售”全流程绑定。基石药业在药明支持下采用“三无一外包”（无生产设施、无原材料采购、无产品销售）的轻资产模式，成立仅三年便登陆港交所，并在2016-2017年向药明系支付外包费用3.68亿元。 VIC模式形成自我强化的商业飞轮：投资孵化客户 → 2. 客户增长带来CRO订单 → 3. 业绩提升推高市值 → 4. 融资能力增强用于新投资。 此闭环不仅强化客户粘性，更通过股权增值与服务收入实现“双重回报”，显著扩大药明系的生态影响力。行业高光时刻业绩突破：2021年药明系（药明康德+药明生物）合计营收达332亿元，超越曾欲收购其的美国同行查尔斯河（225亿元），跃居全球CRO领域第五名。资本热潮的驱动：2015年后国内创新药政策红利（药审改革、港股18A等）推动行业爆发。2017-2022年，国内CRO行业总收入从157亿元飙升至1192亿元，增长7.6倍。药明康德作为核心赋能者，显著降低Biotech研发门槛，吸引资本涌入创新药赛道。愿景与定位：李革提出 “让天下没有难做的药” 的愿景，强调公司并非“制药业的富士康”，而是 “医药界的华为” ，彰显其技术赋能定位。此时药明康德总市值达4000亿元，全球龙头LabCorp（科文斯母公司）营收为其三倍，排名第二的艾昆伟（IQVIA）为其二倍。五、周期低谷与地缘政治挑战2021年下半年起行业环境恶化： 创新药融资大幅下滑，Biotech公司缩减研发投入； 国内CRO市场竞争白热化，价格战激烈导致药明康德国内收入下降； 股东减持套现加剧市场担忧，2021-2022年实际控制人及相关股东多次大规模减持。地缘政治危机事件： 2021年12月15日：英国《金融时报》报道“美国拟将中国生物技术企业列入实体清单”，虽无官方证实且药明康德回应“不予置评”，但市场恐慌情绪蔓延，引发股价闪崩（A股跌停，港股单日暴跌超20%）。 2024年《生物安全法案》冲击： 美国议员提出法案，核心指控为“防止外国对手获取美国人健康及基因数据”，限制美国联邦机构与中国生物技术企业合作，药明康德被列为重点目标； 药明康德多次澄清“业务不涉及人类基因组数据收集，不构成国家安全威胁”； 法案进展：2024年1月参众两院提案 → 9月众议院以306:81票通过版本，为受影响企业提供过渡期 → 尚未纳入2025财年国防授权法案最终版本（未完成立法程序）； 全球最大生物技术贸易组织BIO最初反对，后转变立场支持法案，药明康德退出该组织。 药明康德超60%收入依赖美国市场业务与财务承压（2024年）： 首次出现营收与净利润双下滑； 核心业务冷热不均： GLP-1相关寡核苷酸/多肽业务增长70%； 测试业务下滑13%，细胞及基因疗法收入下降近20%（毛利率为负）； 公司优化资产应对挑战：2024年12月出售细胞及基因疗法部门无锡ATU的欧美资产，裁员数千人； 实施30亿元股票回购并抛出10亿元新回购计划。应对策略与新布局： 拓展全球供应链：新加坡基地（覆盖东南亚）、瑞士基地扩建、美国特拉华州新建制剂基地（2026年投产）； 聚焦新兴技术领域：GLP-1药物、ADC（抗体偶联药）等； 2025上半年复苏迹象：营收207亿元（同比+20%），GLP-1相关业务激增141%。六、穿越周期的核心能力 药明康德的韧性源于以下核心能力：强者恒强：早期客户信任度高，合作粘性强（客户不会轻易更换），一旦建立合作，为保证研发连续性和数据一致性，客户通常不会轻易更换合作伙伴。一体化生态：CRDMO（研发+生产）模式形成闭环，从药物发现到开发、生产全程覆盖，早期药物发现阶段锁定客户后，后续开发和生产订单自然延续（如大药企因前期合作延续后续环节）。技术前瞻性：提前布局GLP-1、ADC（抗体偶联药物）、寡核苷酸及蛋白降解剂等新分子类型技术平台。2025年上半年，GLP-1相关业务增长141%，ADC市场份额占全球外包市场的27%。VIC飞轮效应：投资（VC）与业务（CRO/CDMO）相互赋能：通过资金孵化早期生物技术公司，将其转化为客户并获得双重回报。 2025年上半年，药明康德营收207亿元，同比增长20%。其中GLP-1相关业务增长141%，展现了其在行业低谷中的快速复苏能力。同时，公司通过全球供应链布局（新加坡、瑞士、美国特拉华州基地）分散风险，并借助数字化与AI技术提升人均产出翻倍。

自一个世纪前，班廷发现胰岛素（Insulin）以来，它一直是治疗糖尿病的基石，然而，基于胰岛素及其类似物的治疗存在着诸多局限性，例如，需要复杂的生产过程、严格的储存条件，可能促进癌细胞增殖，对部分遗传性胰岛素抵抗的患者无效。 胰岛素（Insulin）通过激活细胞表面的胰岛素受体（Insulin Receptor，IR）发挥作用。该受体如同一个复杂的“锁”，胰岛素则是开启它的“钥匙”。胰岛素激活胰岛素受体后，会启动两条主要信号通路：一条调控代谢（AKT通路），负责降低血糖；另一条调控细胞生长（MAPK通路），可能促进癌细胞增殖。因此，胰岛素受体的信号转导失调会导致糖尿病和癌症等疾病。 而通过基于AI的蛋白质从头设计，生成一种超稳定的、易于生产的蛋白质，作为胰岛素受体激动剂，发挥胰岛素功能，有望解决当前的胰岛素及其类似物的局限性。 2025年10月13日，华盛顿大学蛋白质设计中心David Baker教授、Wang Xinru博士，德克萨斯大学西南医学中心白晓晨研究员等，在Cell子刊Molecular Cell上发表了题为：Tuning insulin receptor signaling using de novo-designed agonists的研究论文。 该研究利用基于AI的蛋白质从头设计，生成了胰岛素受体激动剂（AI胰岛素），其不仅降血糖效果优于胰岛素，更能精准调控体内信号通路，避免胰岛素促进癌细胞生长，为开发更有效、更安全的糖尿病治疗方法奠定了基础。 在这项最新研究中，华盛顿大学、德克萨斯大学西南医学中心和哥伦比亚大学的研究人员组成的科研团队采用了一种全新策略，他们不再局限于天然胰岛素的结构，而是通过基于AI的蛋白质从头设计方法，从头设计生成新的胰岛素受体激动剂。 研究团队首先设计了两种结合蛋白：一种专门结合胰岛素受体的L1结构域（site-1，胰岛素与胰岛素受体的主要结合位点），另一种结合F1结构域（site-2，胰岛素与胰岛素受体的次要结合位点）。然后，通过不同长度的连接链将这两种结合蛋白连接起来，形成全新的胰岛素受体激动剂分子。 图1 IR激动剂的从头设计 这些设计的胰岛素受体激动剂展现出令人瞩目的特性： 更强的热稳定性：与天然胰岛素不同，新设计的蛋白质在95°C的高温下仍能保持稳定，大大简化了储存和运输要求。 更精准的信号调控：通过调整连接链的刚性，研究团队实现了对信号通路的精确控制。刚性连接的设计（例如RF-405）能同时激活代谢（AKT通路）和细胞生长（MAPK通路），而柔性连接的设计（例如S2-F1-S1）则主要激活代谢，大幅减少了对细胞生长的刺激。 在小鼠实验中，这些设计的胰岛素受体激动剂分子展现出显著优势，其中，RF-409在降低血糖方面比胰岛素更有效，仅需一半剂量就能达到相同效果，且作用时间更长。在肥胖糖尿病小鼠模型中，单次注射RF-409可使血糖水平维持低位达6小时，而胰岛素治疗后在2小时内血糖即开始回升。 特别值得注意的是，这些设计的胰岛素受体激动剂分子能够激活某些胰岛素抵抗患者体内的基因突变的胰岛素受体，为罕见遗传性糖尿病带来了新的治疗希望。 最令人振奋的是，这些设计的胰岛素受体激动剂分子在正常细胞中能有效激活胰岛素受体，但在乳腺癌细胞中却无法发挥作用。进一步研究发现，这是因为癌细胞表面同时表达胰岛素受体和IGF-1受体，容易形成杂交受体，而设计胰岛素受体激动剂分子只特异性结合胰岛素受体。 这种特异性结合能力意味着，这些设计的胰岛素受体激动剂可能大幅降低传统胰岛素治疗的潜在癌症风险，对于那些需要长期使用胰岛素治疗且担心癌症风险的患者而言，这无疑是个重大利好。 总结来说，胰岛素能够激活正常细胞的胰岛素受体，但无法激活突变的胰岛素受体，还会激活癌细胞的胰岛素受体；而基于AI的蛋白质从头设计的胰岛素受体激动剂，不仅能够激活正常细胞的胰岛素受体，还能激活突变的胰岛素受体，且不激活癌细胞的胰岛素受体。此外，设计的胰岛素受体激动剂降血糖效果更持久、稳定。 这项研究不仅展示了如何设计更安全有效的胰岛素受体激动剂，还揭示了受体激活与信号转导之间的基本关系，为开发更安全、更有效的下一代糖尿病治疗药物奠定了基础。 值得一提的是，David Baker教授、Wang Xinru博士等人创立了一家名为Lila Biologics 的公司，该公司致力于利用AI蛋白质设计解锁突破性疗法，该公司目前有两大研究方向——AI设计的放射性配体疗法，用于癌症治疗；AI设计的长效注射剂，用于非癌症疾病治疗。 2025年9月，Lila宣布与国际制药巨头礼来达成合作，旨在发现、开发和商业化用于实体瘤成像和治疗的新型放射性配体疗法（RLT）。 论文链接： https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00780-4 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。