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项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的临床试验在原发性高血压患者中,评估KN060降压疗效和安全性、耐受性的随机、单盲、安慰剂对照的探索性临床试验
在原发性高血压患者中,对比KN060与安慰剂治疗12周,收缩压较基线的变化
An Open, Randomized, Active-comparator-controlled, Multicenter Study to Assess the Efficacy and Safety of Different Doses of KN060 for the Prevention of Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Unilateral Total Knee Arthroplasty.
This study was to compare the study drug KN060 to enoxaparin, for the prevention of blood clotting and safety in patients undergoing total knee arthroplasty (TKA).
评估KN060注射液在中国健康受试者中安全性、耐受性、药代动力学和药效学的I期临床研究
评价在中国健康受试者中,KN060单次静脉滴注的安全性和耐受性。
100 项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的临床结果
100 项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的转化医学
100 项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的专利(医药)
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项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的新闻(医药)摘要:双旁位抗体(bpAbs)结合抗原上不同的、不重叠的表位。这种独特的结合模式实现了超越单特异性和双特异性抗体(bsAbs)的新作用机制,使bpAbs成为各种适应症(包括肿瘤学和传染病)的有效疗法。双旁位结合可导致卓越的亲和力和特异性,促进拮抗作用,锁定靶标构象,并导致更高阶的靶标聚集。这种抗体-靶标复合物可以引起强烈的激动,增加免疫效应器功能,或导致快速下调靶标和溶酶体运输。这些不仅是治疗性抗体的有吸引力的特性,而且越来越多地被探索用于其他形式,例如抗体-药物偶联物、T细胞接合器和嵌合抗原受体。bpAb工程的最新进展使构建更复杂的构型成为可能,这些构型开始在临床上显示出前景。【NO.1】介绍2022年,抗体疗法占美国新药批准的30%。在正在开发的抗体中,已经观察到包括双特异性抗体(bsAbs)在内的高度工程化分子的数量显着增加。双旁生抗体(bpAbs)是bsAb的一个子集,对同一分子靶标上的独特、不重叠的表位具有特异性。这种独特的结合模式成立于30多年前,可实现差异化的作用机制(MoA)。在过去的十年中,随着临床试验的首次成功,bpAbs的治疗潜力变得明显。这些开创性的分子为当今临床开发中越来越多的bpAb铺平了道路(表1)。本文概述了bpAb的多种形式和MoA、当前的临床流程和前景。表1.临床中的双旁位抗体。分子按第一次临床试验开始的时间顺序列出【NO.2】双抗体决定簇构型抗体发现和工程技术的进步使越来越复杂的bpAb形式成为可能,这些形式可以针对不同结构中的不同表位组装结合结构域。形式的选择取决于靶生物学和建议的MoA。关键的设计考虑因素包括靶向表位、单个结合结构域的数量和性质、增加的半衰期延长和效应子功能介导结构域,以及确保将所有结构域正确组装成功能性bpAb的策略。后者可以像在单个蛋白质中用灵活的接头连接单个结构域一样简单,或者在含有bpAb的可结晶片段(Fc)结构域中,取决于最多四种不同蛋白质的正确配对,分别在重链(HC)和轻链(LC)中具有相应的转向突变。生产性表位对很难合理预测或使用抗体混合物预测。因此,以给定bpAb构型高效生成和筛选表位对的大基质的能力是关键。除了功能和可行性之外,在选择bpAb形式时,可开发性考虑因素也至关重要。及早检测BPAb的生物物理责任可以降低动物研究和临床试验失败的风险。同样,由于bpAb构型复杂性可能导致可开发性差或副产品错配,因此bpAb形式的选择会影响下游生产和质量控制。迄今为止在临床上测试的bpAb不仅具有多种形式,而且还利用了大量不同的单个结合结构域(图1)。单链抗体形式,尤其是单结构域抗体(sdAbs)和单链可变片段(scFvs),很容易以双旁生形式配对。因此,首批进入临床的两个bpAbALX-0651和BI1034020,由串联sdAb组成。基于抗体片段的bpAb在循环中通常半衰期较短,需要进一步工程改造以改善暴露。小尺寸使sdAb成为嵌合抗原受体(CAR)的理想组成部分,正如双旁位CAR-T疗法cilta-cel所强调的那样和OriCAR-017。图1.在临床试验中评估的bpAb架构。REGN5093-M114每个抗体平均包含3.2种非特异性偶联药物。MBS301不含六聚化增强突变;*药物抗体比和偶联位点与所示示例不同。迄今为止,在临床上测试的大多数bpAb都具有更典型的含Fc的结构,可以通过HC轴的对称性(图1)。对称bpAb由相同的HC或HC/LC对组成,而不对称分子由具有不同结合结构域的不同半部分组成。四价分子MEDI4276和BAT2022是具有2+2化合价(每个整数描述分子中存在的相同旁位的数量)和scFvs或sdAb的示例,分别附加到HC的N端或C端。另一方面,KN060是一种对称的bpAb,具有串联的sdAb臂,没有LC。与KN060类似,三特异性TAVO412通过嵌入更复杂的不对称构型的串联sdAb臂实现双旁位靶向。不对称bpAb通常依赖于Fc突变来促进bpAb产物的纯化或指导异二聚体的形成。例如,REGN5093的两种HC经过工程改造,对蛋白A表现出不同的亲和力,并允许纯化异二聚体产物。另一方面,GEN3009是一种不对称的bpAb,具有Fc结构域转向突变,可确保两种不同HC的正确配对。除了HC异二聚化之外,正确的LC配对对于不对称bpAb来说可能是一个挑战。在GEN3009示例中,通过两个母体抗体的温和体外反应实现正确配对,该反应允许HC重组,而不会扰乱原始LC配对。REGN5093说明了一种完全避免LC配对问题的替代策略,它由两个不同的HC与两个相同的LC配对组成。这种常见的液相色谱可以直接从具有明确液相色谱多样性的发现平台(如REGN5093例)获得,也可以从现有液相色谱(如anbenitamab和GR2002)衍生而来。ISB1442和SAR441236是不对称bpAb的例子,它们分别通过额外的Fab或scFv结构域扩展免疫球蛋白G(IgG)结构,以实现更高的化合价,甚至在SAR441236的情况下实现三旁位结合。较小的非对称构型,例如基于fragment-Fab的zanidatamab或基于片段的TNB-738也可以被利用。Zanidatamab将scFv结构域与完整的Fab臂配对,而TNB-738的结合臂来自两个sAb,并添加了惰性LC以实现可制造性。除了免疫球蛋白折叠之外,一种双旁位设计的锚蛋白重复蛋白(DARPin)MP0274突出了替代支架的潜力。Labrijnetal..全面介绍了所有双特异性形式。【NO.3】bpAbs的MoAs3.1双旁位靶向可通过亲和力增强结合与其他抗体相比,与同一靶标上的两个不同、不重叠的表位结合导致bpAb具有独特的特性。与单旁原母抗体相比,许多bpAb表现出更好的结合和更慢的与靶标的解离。这是在相同(顺式)或不同(反式)靶分子(图2a)。亲和力定义为单个分子的多个非共价相互作用的组合,以及一旦建立第一次相互作用,结合和再结合事件的可能性就会增加。靶向不同表位的抗体片段可以通过亲和力进行连接,以增加靶标亲和力,正如基于sdAb的、经过临床评估的bpAbsALX-0651和BI1034020所强调的那样。与单价或二价单克隆抗体(mAb)相比,bpAb的解离速度可能非常慢,使其成为更优的拮抗剂或反向激动剂。顺式结合形成1:1 bpAb靶标复合物对于此类应用以避免不需要的激动剂活性非常重要。除了表位选择之外,结合结构域的几何排列、sdAb接头优化和亲和力调整对于实现所需的MoA和最大化疗效也至关重要。Kast及其同事证明,结合域的几何形状对于双旁位和四价融合蛋白的人表皮生长因子受体2(HER2)拮抗作用至关重要,某些构型显示出激动剂活性。同样,三位抗表皮生长因子受体(EGFR)IgG-纤连蛋白融合的不同结构在受体下调方面显示出不同的疗效。对于基于sCDab的拮抗剂,最佳方向和接头特性可以通过顺式中的avid结合实现超高亲和力。最后,临床bpAb ISB1442依赖于仔细调整CD38和CD47亲和力,以降低靶向毒性。ISB1442的抗CD47Fab经过工程改造,具有弱亲和力,可与CD47阳性红细胞实现最低反应性。高亲和力、双旁位、抗CD38臂能够对CD38低肿瘤细胞进行狂热的靶标参与和高特异性。图2.bpAbs的MoAs。(a)bAb在cis或trans中avid靶标结合的示意图。BpAbs可以解锁新的生物活性,例如(b)双途径抑制,(c)将胞外结构域锁定在酶非活性状态,或(d)双旁位受体靶向形成更高阶的复合物并引发激动。(e)或者,反式bpAb结合的受体和Fc结构域聚集可导致快速内化和溶酶体运输或强效应功能,特别是补体依赖性细胞毒性。bpAbs的高亲和力和缓慢解离对于免疫细胞的募集也很有吸引力。例如,Liu及其同事通过将两个靶向不重叠表位的sdAb与抗CD3Fab融合,设计了一种参与抗HER2bpAb的T细胞。所得构建体显示,与相应的单旁位母体分子相比,与HER2阳性细胞的结合增加了30倍,并且在HER2低表达模型中体内具有优异的肿瘤抑制活性。同样,Rennert等人设计了一种针对C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)的双旁位桥接蛋白,该蛋白由抗CD19CAR-T细胞分泌并募集。双旁原靶向实现的高亲和力导致抗CD19CAR-T细胞毒性增加。由于sdAb体积小,CAR可以直接配备bpAbs,正如cilta-cel所强调的那样和OriCAR-017。这种CAR的高亲和力双旁位结合可以导致增强和持续的疗效。如上所述,对于基于sCDab的拮抗剂,仔细选择表位和接头优化可能是关键。3.2 bpAbs可实现双途径抑制,并可以锁定受体和外胚酶的构象与两个不重叠的表位结合可以解锁bpAb的独特活性。例如,双途径抑制是通过靶向bpAb的低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)实现的,以同时阻断Wnt1和Wnt3a介导的β-catenin信号通路,特别是没有激动剂活性。图(2b),或者,bpAb可以通过物理限制来灭活其靶标。靶向亚结构域I和IV的双旁位抗HER2 DARPin的晶体结构揭示了两种HER2受体的结合和扭曲,从而阻止了与EGFR家族成员形成信号转导能力二聚体。此外,针对CD38和CD73的bpAb,包括临床bpAbTNB-738,通过将各自的细胞外结构域锁定在催化失活状态(图2c)。虽然单个母体抗体没有显示出任何活性,但抗CD73bpAb具有亚纳摩尔活性并达到90%>抑制。3.3双抗原可形成免疫复合物,导致激动、快速靶标内化、溶酶体运输和免疫效应器功能改善bpAb的一个独特特征是它们能够通过在反式中同时结合两个不重叠的表位来形成高阶免疫复合物。靶标交联是多种MoA的基础,包括增强的激动作用、Fc介导的效应子功能或可溶性靶标的清除以及受体下调。bpAb的聚集可以促进激动性,特别是对于依赖交联进行有效下游信号转导的受体(图2d)。例如,肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的成员因其在免疫调节和细胞增殖中的作用而成为重要的治疗靶标。TNFRSF靶向mAb通常依赖于Fc受体介导的高阶聚集,这阻碍了其治疗应用。Yang及其同事最近表明,针对TNFRSF成员OX40和死亡受体5(DR5)的四价bpAb实现了优于外源交联母mAb的强大内源激动作用,突出了bpAb激动剂的潜力。BpAb也可能具有激活多组分受体复合物的独特位置。例如,Shi等人设计了一种靶向β-klotho的两个不同表位的bpAb,-klotho是成纤维细胞生长受体1c(FGFR1c)的共受体。双旁位靶向对于引发有效的激动既必要又充分。bpAbs的受体聚集增加了Fc结构域的局部浓度,从而导致效应器功能的改善(图2e)。已在mAb靶向的多价复合物中观察到这种效应,例如治疗性mAb利妥昔单抗靶向的B细胞标志物CD20。抗体的双旁原结合可以将这种MoA扩展到更多靶标。例如,由于Fc结构域预组织和导致的C1q沉积增加,与母体mAb的组合相比,zanidatamab形成大的HER2簇被证明会导致更有效的补体依赖性细胞毒性(CDC)。通过在Fc结构域中引入六聚化增强点突变,这种作用在抗CD37bpAbGEN3009中进一步放大。虽然不太明显,但bpAbs的Fc聚集已被证明通过增加与自然杀伤(NK)细胞上FcγRIII受体的结合,进一步改善抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。类似地,抗白细胞介素6(IL6)bpAb形成簇用于增加Fcγ受体与吞噬细胞的结合并促进可溶性靶标的快速清除。交联受体筏已被证明可快速内化并转运至溶酶体,导致靶标快速下调。图(2e)。值得注意的是,交联效率和相关效应可能取决于表位选择以及bpAb:靶标几何形状。快速内化和溶酶体运输使bpAb越来越成为抗体-药物偶联物(ADC)的构建单元,它们驱动肿瘤递送和细胞毒性有效载荷的细胞内释放,如MEDI4276、REGN5093-M114和zanidatamab zovodotin(由Zymeworks Inc研发的一种生物药,是一种HER2拮抗剂)所示。与单旁位素药物相比,双旁生抗叶酸受体α(FRα)ADCIMGN151表现出优异的有效载荷递送。由于这种效应与细胞表面的FRα密度无关,因此推测IMGN151有效载荷递送的增加是促进FRα阳性细胞上结合事件的结果,而不是聚集,聚集应该随着受体密度的增加而减少。然而,这两个MoA并不相互排斥,需要进一步研究来阐明IMGN151的MoA。3.4不同表位同时结合可以克服耐药机制治疗病毒感染的一个常见挑战是找到一种广泛中和抗体(bnAb),该抗体可结合外壳蛋白的保守区域并产生持久的反应。单特异性抗体可以靶向保守区域,但由于它们对病毒施加选择性压力,因此容易受到突变逃逸的影响。原则上与使用小分子药物的混合物类似,bnAb的组合已被证明可通过减少单药突变逃逸变异的机会来降低单药治疗耐药性。双旁位bnAb结合了混合物的临床益处和单药给药的易用性,使其成为一个令人兴奋的开发领域。BAT2022,靶向严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)的双旁原bnAb被证明可与所有主要关注的变体结合,包括不再被亲本抗体之一识别的受体结合域(RBD)突变体。对于HIV,三旁位bnAb SAR441236和几种临床前分子通过靶向病毒外壳蛋白上的多个表位显示出前景。防止耐药性的多旁位靶向在临床上也可用于肿瘤相关抗原(TAA)靶向。肿瘤细胞可以消除靶向表位,例如通过选择性剪接。据推测,双旁位CAR-T细胞可以通过同时靶向两个表位来防止肿瘤逃逸。虽然进一步的机制研究很重要,但这是癌症免疫治疗的一个有趣前景。尽管概念不同,但Spangler及其同事证明,三旁EGFR靶向可以恢复对下游信号通路突变的西妥昔单抗耐药异种移植模型的疗效。最有效的三旁原位构建体实现了单独使用双旁位或单旁位构建体无法实现的必要受体下调水平。【NO.4】治疗应用和方式迄今为止,大多数bpAb已被开发用于肿瘤学应用,并且cilta-cel是首个基于bpAb的细胞疗法已获批用于复发和难治性多发性骨髓瘤。许多其他BPAb目前正处于血液系统癌症的早期临床试验中,包括ISB1442和OriCAR-017,它们都处于I期,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。对于实体瘤的治疗,许多bpAb靶向HER2,它是一种受体酪氨酸激酶,参与包括细胞增殖在内的各种细胞功能。在20-25%的乳腺癌患者中观察到高水平的HER2过表达。用分别与非重叠结构域IV和II结合的临床mAb曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合靶向两个不同的HER2表位,先前已被证明可显着改善治疗结果和预后。HER2的重要性和双表位靶向的临床先例可能解释了正在研发的大量抗HER2双抗体,包括anbenitamab和zanidatamab,这是两种临床上最先进的HER2靶向bpAbs。bpAb也追求其他重要的肿瘤靶点,包括间充质上皮转化因子(MET)和FRα分别通过REGN5093(−M114)和IMGN151。除肿瘤学外,临床候选药物SAR441236和BAT2022突出了BPAb在传染病中的潜力。抑制bnAb在急性感染中广泛实施的一个挑战是逃逸变体的出现,正如最近的SARS-CoV-2大流行所说明的那样。靶向单个表位的mAb仅在突变逃逸变异发展并广泛传播之前有效,从而使现有疗法无效。针对多个表位的BnAb,例如SARS-CoV-2靶向bpAbBAT2022或HIV靶向三旁抗体SAR441236,可以克服急性和慢性疾病中出现的单突变逃逸变异,从而实现持续使用和更持久的患者反应。大多数临床bpAb作为裸抗体发挥作用,以治疗病毒感染,通过相应的受体抑制或促进细胞信号传导,或者如TNB-738的情况,通过抑制酶活性。作为ADC的一部分,bpAb越来越多地用于有效载荷输送如上所述,由于它们独特的MoA可促进内化和溶酶体运输。目前有6种双旁生ADC正在临床评估中,其中3种也作为裸bpAb进行研究。此外,bpAb的高亲和力和选择性对于高效的T细胞募集剂和CAR的工程设计具有吸引力。在本文中,我们讨论了已经或正在临床上针对可获得数据的分子测试的bpAb的结构、MoA和活性。ALX-0651Ablynx的ALX-0651是一种双旁位CXCR4靶向串联sdAb,是第一个临床上使用的抗GPCR的生物制剂,据我们所知,它是第一个进入临床的bpAb(2011年)。虽然ALX-0651的单个sdAb构建单元显示出中性拮抗剂活性,但双旁位ALX-0651不仅表现出更高的亲和力,而且显示出对CXCR4的反向激动剂活性。由于缺乏优于护理标准,ALX-0651已停产。BI1034020BI1034020是由Ablynx和BoehringerIngelheim开发的双旁生、半衰期延长的串联sdAb。该bpAb靶向大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)的两个独立表位,旨在用于治疗阿尔茨海默病。BI1034020的I期研究始于2013年,但在发生与药物相关的严重不良事件后停止。MEDI4276MEDI4276是由Medimmune开发的抗HER2ADC,于2015年进入临床。MEDI4276由基于曲妥珠单抗scFv靶向结构域IV的四价bpAb组成,该结构域在N端与mAb39S靶向结构域II的重链融合。该bpAb将四个位点特异性偶联的微管溶血素有效载荷递送给HER2过表达的肿瘤细胞,其中ADC被内化并转运到溶酶体以释放细胞毒性有效载荷。与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比,MEDI4276可以通过将HER2运输从回收重定向到溶酶体降解来交联受体,从而实现快速内化和高效的细胞质递送。在I期剂量递增研究中,MEDI4276在HER2阳性乳腺癌和胃癌中显示出临床活性,但最终由于不良毒性特征而停止。Ciltacabtagene autoleucel据我们所知,Ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)是迄今为止第一个也是唯一一个获批的基于bpAb的疗法。cilta-cel最初由传奇生物开发,名称为LCAR-B38M,是第二代自体CAR-T疗法,具有双旁位胞外结构域和两个靶向B细胞成熟抗原(BCMA)上不同表位的sdAb。Cilta-cel于2022年获得批准,基于CARTITUDE-1Ib/II期研究(NCT03548207),该研究显示其反应深刻而持久,安全性可控。97.9%的总体缓解率甚至高于初始I期研究(NCT03090659)中观察到的87.8%。Zanidatamab和zanidatamab zovodotinbpAb zanidatamab(ZW25)源自Zymeworks专有的AzymetricFc平台,将靶向IV的HER2结构域scFv与识别结构域II的Fab臂相结合。Zanidatamab以反式方式结合两个HER2分子,在细胞膜上诱导不同的受体重组。除了快速内化和下调外,Fc结构域的聚集还会引发强CDC,这在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或它们的组合中均未观察到。与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比,双旁位HER2参与在体内异种移植模型中导致卓越的抗肿瘤活性。Zanidatamab被证明对患有一系列具有不同HER2表达水平的肿瘤的患者是安全的。Zanidatamab目前正在多项临床试验中进行研究,包括乳腺癌(NCT04224272)的II期试验和晚期胃食管腺癌(NCT05152147)的III期试验。Zanidatamab也正在探索用于递送细胞毒性微管蛋白抑制剂。这种双旁位ADCzanidatamabzovodotin(ZW49)已被证明是免疫原性细胞死亡标志的强诱导剂,并且对具有一系列HER2表达的乳腺癌和胃癌患者来源的异种移植模型具有高度活性。I期临床试验目前正在进行中(NCT03821233)。MP0274系列MP0274由Molecular Partners开发,通过DARPins实现双旁位HER2靶向,DARPins是可以像串珠一样连接的替代支架。四价MP0274分子分别包含一个针对HER2靶结构域I和IV的DARPin,以及两个用于延长半衰期的人血清白蛋白结合结构域。与基于IgG的抗HER2bpAb一样,MP0274与HER2受体交联,导致在各种HER2阳性细胞系和小鼠模型中具有与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗相当的抗肿瘤活性。然而,MP0274可能通过稳定AKT调节的叉头转录因子FOX03a导致诱导细胞凋亡而表现出独特的MoA。在HER2阳性实体瘤患者的I期研究中,MP0274显示出良好的暴露和良好的安全性。然而,出于战略原因,MP0274的进一步临床开发已停止。Anbenitamab和JSKN003康宁杰瑞肿瘤科设计了一种基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双旁位HER2靶向抗体anbenitamab(KN026)。相应HC的异二聚体Fc配对是通过将旋钮插入孔和静电转向突变相结合实现的。基于HER2相互作用残基的结构解析,设计了一种可以分别与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗HC高效配对的通用液相色谱。与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗相比,所得的bpAb anbenitamab在具有不同HER2水平和小鼠模型中活性相当的几种肿瘤细胞系中显示出优异的抗肿瘤活性。初步表征表明,anbenitamab保留了在母体mAb中观察到的ADCC和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP),同时与HER2的两个不同表位结合。Anbenitamab于2018年进入临床,并在晚期转移性乳腺癌患者中显示出良好的安全性,这些患者至少在包括曲妥珠单抗在内的一种先前治疗中取得了进展。Anbenitamab在第二项临床试验中耐受性良好,包括表达HER2的晚期胃癌和胃食管结合部癌患者。基于良好的初始活性,anbenitamab目前正在多项临床试验中进行评估,包括两项注册研究,作为HER2阳性晚期或转移性胃癌(NCT05427383)的二线治疗和HER2阳性复发或转移性乳腺癌(NCT05838066)的一线治疗,两者均与化疗联合使用。anbenitamab与拓扑异构酶I抑制剂的偶联提供了双旁位抗HER2ADCJSKN003,目前正在晚期实体瘤(NCT05494918)的首次人体I期研究中进行评估。其他靶向HER2的bpAbMBS301、BCD-147、TQB2930和KM257是基于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的另外四种临床阶段抗HER2双抗体。MBS301结合了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的果糖基化半抗体,它们在工程化的CHO细胞系中单独产生,并使用旋钮入孔突变在体外异二聚化。从Fc结构域中去除岩藻糖可增强ADCC活性,这与双旁位靶向相结合,可在具有不同HER2水平的肿瘤细胞系以及小鼠模型中产生强大的活性。目前正在进行一项I期临床研究(NCT03842085),评估MBS301治疗HER2阳性复发性或转移性恶性实体瘤的效果。Biocad的BCD-147采用不对称scFv-Fab构型,并已在健康志愿者(NCT03912441)的I期研究中进行了测试。TQB2930由正大天庆药业开发,正在研究用于HER2阳性实体瘤,作为HER2阳性乳腺癌和胃癌(NCT06115902)的裸抗体(NCT05380882)和ADC(TQB2102)。最后,玄珠生物正在开发不对称通用液相色谱双抗KM257,目前正在临床研究中,用于HER2阳性实体瘤(NCT05320874)和用作HER2阳性晚期实体瘤(NCT05804864)的ADC(KM501)。SAR441236由于病毒遗传多样性高,识别和开发有效的HIVbnAb一直具有挑战性。大分子和小分子单药疗法在很大程度上失败了,因为选择压力增加了突变逃逸变异的机会。使用bnAb组合的临床前和临床研究显示疗效增强,证明了靶向多个表位的实用性。SAR441236由Sanofi(NCT03705169)处于I期临床开发阶段,由双特异叉双变量Ig样(CODV-Ig)臂与具有第三个独特特异性的Fab臂配对组成,使其成为三旁位bnAb。临床前体内数据表明,在非人灵长类动物(NHP)猿猴-人类免疫缺陷病毒(SHIV)病毒攻击模型中,三旁位bnAb在降低病毒载量和预防感染方面更有效。GEN3009Genmab将其专有的DuoBody和HexaBody技术相结合,设计了GEN3009,这是一种靶向bpAb的CD37,具有增强的Fc介导的六聚化。该bpAb包含互补的Fc突变,可在体外受控的Fab-arm交换反应中指导异二聚化,并通过E430G突变增强六聚化。在B细胞淋巴瘤细胞系以及患者来源的慢性淋巴细胞白血病样本中,与单亲本mAb或组合相比,由于双表位靶向结合增强的六聚体化,导致Fc结构域密度的局部增加,导致CDC优于单亲本mAb。Fc结构域聚集进一步增加了ADCC和ADCP,从而在几种细胞系衍生的异种移植模型以及患者来源的非霍奇金淋巴瘤异种移植物中产生有效的抗肿瘤活性。GEN3009已在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NCT04358458)患者中进行了首次人体试验,但出于战略原因,最近停止了进一步的临床开发。REGN5093和REGN5093-M114再生元的双旁位抗MET共LC抗体REGN5093已作为抗体(NCT04077099)和ADC(NCT04982224进入临床。REGN5093来源于Regeneron专有的VelocImmune平台,可有效抑制不依赖配体的MET和HGF诱导的信号传导。再生元通过在REGN5093-M114中偶联专有的细胞毒性美登素有效载荷,进一步利用了REGN5093的这一特性。该分子在MET依赖性和MET非依赖性肿瘤模型中均显示出疗效,进一步证明了双旁位ADC方法的实用性。OriCAR-017Oricell的双旁位GPRC5D靶向CAR-T细胞疗法OriCAR-017已进入临床,用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤(NCT05016778)。与cilta-cel类似,OriCAR-017CAR包含靶向GPRC5D上两个不同表位的串联sdAb。作者推测,双旁位靶向增加了其CAR-T细胞疗法的特异性和亲和力,从而提高了疗效。报道了良好的I期安全性和有效性数据,并支持OriCAR-017的进一步开发。SARS-CoV-2中和bpAb由SARS-CoV-2引起的全球大流行刺激了世界各地的大量研究工作,多个小组展示了使用sAb等抗体片段作为bpAb构建单元的实用性。几项研究表明,bpAbs需要多个同步突变,从而大大降低了突变逃逸的患病率。与通常通过抑制RBD-ACE2界面仅限于传统阻断MoA的单价结合相反,顺式中的bpAb结合表现出阻断和构象变化,而反式中的双旁位结合表现出阻断和多聚化。临床上最先进的靶向bpAb的SARS-CoV-2BAT2022已完成I期安全性和耐受性研究(NCT05518695)。BAT2022是一种对称的含2+2Fc的分子,由一个与HC的C端相连的sdAb分子组成。BAT2022保持了其作为bnAb对多种SARS-CoV-2亚变体的有效性,证明了作为治疗性抗体的实用性。ISB 1442Ichnos Sciences的ISB1442是一种双特异性bpAb,基于专有的BEAT2.0(基于TCR的抗体双特异性结合)平台。ISB1442在一个串联Fab臂上以高亲和力结合两个不同的CD38表位,并将其与低亲和力CD47 Fab臂结合,以阻断吞噬细胞上的信号调节蛋白α(SIRPα)。低CD47亲和力旨在防止对红细胞的靶向毒性,同时在高亲和力双旁位CD38臂的热烈引导下结合时启用有效的抗肿瘤活性。ISB1442结合Fc突变增强效应器功能,不仅影响ADCP,还表现出ADCC和CDC。临床前数据表明,与单一靶点药物相比,这种复杂的MoA可能具有更高的疗效和安全性。因此,ISB1442目前正在针对复发/难治性多发性骨髓瘤(NCT05427812)患者的1/2期临床研究中进行评估。TNB-738型Ancora Biotech的TNB-738是一种不对称的抗CD38bpAb,由源自Teneobio专有转基因UniRat平台的两个sdAb组成,它们以高亲和力与不同的CD38表位结合。TNB-738使用旋钮插入孔突变来实现重链配对,完全沉默的IgG4Fc以消除效应器功能,并在单臂上使用惰性kappaLC和CH1以提高可制造性。目前在健康志愿者(NCT05215912)中处于I期剂量递增阶段,TNB-738通过酶抑制发挥作用。IMGN151Immunogen的下一代FRαADC紧随其第一代FRα ADC mirvetuximab-soravtansine之后进入临床(NCT05527184),该药物于2022年获得FDA的加速批准。IMGN151包含一个scFv臂和一个mirvetuximab Fab臂配对,每个臂都结合FRα的独特且不重叠的表位。IMGN151的双旁位靶向模式可促进FRα阳性细胞上的结合事件,从而在高、中和低表达FRα的细胞系中实现卓越的有效载荷递送。与mirvetuximab soravtansine相比,bpAb的递送增加与更有效的连接子有效载荷相结合,可能使IMGN151能够解决更广泛的患者群体。【NO.5】结论与展望bpAb由单特异性mAb的组合演变而来,已在2022年FDA批准的第一个基于bpAb的疗法中证明了其临床安全性和有效性。临床管道中的bpAb基于多种形式,除了存在用于稳定性和效应器功能的Fc结构域外,没有明显的趋势。最终,生物学决定了bpAb的设计。与靶向不同表位的传统mAb、bsAb甚至mAb组合相比,bpAb具有独特的MoAs,使其成为适用于不同适应症的有吸引力的疗法。双旁原位结合所带来的亲和力可实现高度选择性的肿瘤靶向,如bpAbISB1442,正如双旁位CAR-T疗法cilta-cel的临床成功所强调的那样,这些特性也可以使T细胞接合器或CAR-T细胞等治疗方式受益。目前正在临床上测试的大多数BPAb已被证明会影响TAA聚集,以改善受体激动性、效应子功能和/或有效的内化和溶酶体运输。除了治疗性mAb外,这种MoA特别适合改善细胞毒性有效载荷向肿瘤的递送,目前正在临床上评估的6种ADC就说明了这一点。或者,双旁位结合可以通过增加结合事件来改善有效载荷递送,如IMGN151推测的那样。除了狂热的结合和受体聚集外,bpAb还用于其他MoA,例如双途径抑制、刺激多组分靶标,或者以抗CD38bpAbTNB-738为例,将靶标锁定在酶促失活状态。在传染病中,bpAb有望解锁bnAb,这些bnAb具有更高的反应持久性,对多样化的病毒景观更有效,并且可以极大地限制突变逃逸变体的出现。该领域正在从双旁生转向三旁生,甚至更进一步,以解决一些最具挑战性的人类疾病,例如HIV和SARS-CoV-2。正如临床上BPAb数量的增加所证明的那样,BPAb在靶向治疗方面具有巨大的潜力。bpAbs的当前临床情况显示,依赖于受体聚集的HER2靶向药物和相关MoA浓度很高。HER2的突出性可以用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗的临床先例来解释。然而,随着bpAb变得越来越容易获得,新技术可以设计更复杂的架构,我们预计bpAb靶标和适应症的数量将大幅增加。由于其独特的MoAs,以前在临床上使用传统抗体失败的靶点可能会通过bpAb获得,并且可能会出现特别适合bpAb的新靶点。正如SAR441236和临床前研究所强调的那样,三旁位或更高价结构可以扩展观察到的bpAb效应,甚至解锁新的MoA。BPAb的临床管道已得到BPAb疗法的首次批准验证,正在迅速扩大,并将激励对这一独特抗体类别进行更多研究,以充分利用BPAb在靶向治疗中的潜力。识别微信二维码,添加抗体圈小编,符合条件者即可加入抗体圈微信群!请注明:姓名+研究方向!本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
在抗血栓药物的璀璨星空中,有两颗耀眼的明星不得不重点提及。其一是有着“全球最畅销药品”美誉的阿司匹林,全球年用量至今仍超1000亿片,排列起来可绕地球 25 圈;其二便是阿哌沙班,上市以来销售额不断突破,稳坐小分子药物销量榜的头把交椅。而作为心血管疾病治疗领域中的关键药物类别,抗血栓药物无论是在全球药品销量排行榜上,还是在临床治疗的实际需求中,其实都牢牢占据着首要位置,是心血管疾病治疗不可或缺的“利器”。如今,随着全球人口老龄化趋势愈发明显,直接导致心血管疾病患者数量不断攀升。同时,经济水平的稳步提升也使得人们对健康的重视程度与日俱增,预防性抗凝在血栓栓塞性疾病高危人群中逐渐成为一种趋势。更关键的是,一代“神药”阿哌沙班的专利悬崖正日益临近,这不禁让人思考:其时代逐渐落幕之后,属于抗血栓药物的传奇还能否继续?下一代抗凝王者又会是谁?抗凝血抗血栓领域的绝对主角所谓抗血栓药物,顾名思义就是一类能够抑制血栓形成、促进血栓溶解或防止血栓扩展,从而预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。根据其治疗原理,大致可将抗血栓药物分类为抗凝血类药物、抗血小板类药物、溶栓类药物和血管扩张药物。其中溶栓药物与血管扩张药物存在临床用药局限(应用时间窗口短、临时替代下肢深静脉回流),因此理论上溶栓类药物和血管扩张药物并非抗血栓药物的主体。数据来源:公开数据整理真正在抗血栓领域应用广泛的是抗凝血类药物与抗血小板类药物两者。抗凝血药物:主要针对静脉血栓(红血栓与混合血栓),因为静脉血栓多由纤维蛋白和红细胞构成,通常由血流缓慢或淤滞引起。抗血小板药物:主要针对动脉血栓(白血栓与混合血栓),因为动脉血栓主要由大量血小板和少量纤维蛋白构成,发生在血流较快的部位,主要由动脉粥样硬化引起。虽然两者在抗血栓领域中的作用同样显著,但抗血小板药物因其主要应用场景为动脉粥样硬化性疾病(如冠心病、心肌梗死、脑卒中)的防治,其患者基数群体更大,但用药周期却相对更短(12月内);而抗凝血药物的主要应用场景为房颤卒中预防、深静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后治疗等,患者基数群体更低,但患者的长期用药价值更高,部分患者更是存在终生抗凝治疗的可能。-抗凝血药物抗血小板药物主要应用场景房颤卒中预防、深静脉血栓、肺栓塞及心脏瓣膜置换术后治疗动脉粥样硬化性疾病(如冠心病、心肌梗死、脑卒中)的防治市场规模(2023)178-219亿美元150亿美元用药周期中长期(个别情况终生抗凝)中期(12月内)管线规模多多疾病负担度高中患者基底人数中巨大市场特点新药替代明显,市场规模提升主要由新药替代所推动短期头部品种壁垒高铸,仿制药冲击明显数据来源:公开数据,药智咨询整理因此,综合对比之下,抗凝血药物的的市场规模反而更大,且增长速度也更快,更关键的是该领域历经多种技术与产品的变革,新药替代作用明显,市场规模的增长与其新药上市呈正相关性。三大阶段抗血栓药物发展资料显示,关于抗凝血药物的探索最早可追溯到100余年前,彼时,德国学者Virchow提出的血管壁受损、血液流动减慢和血液成分改变的血栓形成三要素学说,并在之后的众多领域学者共同努力下,血液凝固过程及其调控机制才得以被深入研究。而从20世纪初发展至今,抗凝血药物领域一共经历了三个阶段,分别是初步探索阶段、快速发展阶段与新药奋起阶段。初步探索阶段(1900—2000年):以肝素、阿司匹林和华法林的发现为标志性事件,逐步构建了现代抗凝治疗的基石。快速发展阶段(2001-2012):受阿司匹林、华法林对抗凝领域的市场刺激,疗效更好、安全性更强、综合成本更低的第二代、第三代抗凝血药成功进入市场,替代第一代抗血栓药,比如利伐沙班、阿哌沙班等。新药奋起阶段(2012年—2025年):尽管靶向抗凝血药物的临床应用愈发成熟,但其作用机制决定的出血风险仍在,因此大量新靶点、新机制的抗凝血药物开始出现。图:抗凝血药物阶段发展的代表药品与主导企业发展阶段类型代表药品主导企业初步探索阶段间接凝血酶抑制剂肝素辉瑞、赛诺菲、诺和诺德、诺华维生素K抑制剂华法林BMS、卫材快速发展阶段直接凝血酶抑制剂达比加群酯、阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定等田边三菱、辉瑞、勃林格殷格翰、SnofiX因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等辉瑞、BMS、拜耳、赛诺菲、第一三共新药奋起阶段XI因子抑制剂阿贝西单抗、非索美生、RBD4059、Asundexian诺华、再生元、恒瑞医药、拜耳、瑞博生物、康宁杰瑞等其他因子抑制剂AB-054、ION-547等Aronora 、Ionis、Bioxodes等数据来源:公开数据,药智咨询整理纵观三个阶段的新药发展,其存在显而易见的发展共性,即药物的选择性越来越强、有效性与安全性越来越高,患者顺应性越来越被强调。并且发展过程中,辉瑞、BMS、拜耳、赛诺菲、GSK等MNC药企的主导地位尤为明显,可以说抗凝血药物的发展方向正是MNC在背后推动,其任何布局都可能直接影响整个抗凝血领域的未来发展。不过,随着新型凝血因子Ⅺ抑制剂成为主要研究热点,其技术主导的企业类型也逐渐出现了不分国产药企的身影,且平均分布于各个技术类型,比如恒瑞的SHR-2004、瑞博生物的RBD-4059、海思科的EP-7041、康宁杰瑞的KN-060与靖因药业的SRSD-107。四大疗法抗凝血产品的阶段性发展据悉,在抗凝血领域,其主要作用机制均是围绕凝血因子家族的抑制进行。人体中一共有14种凝血因子,共同形成一个紧密且有序的联络网络,当上游凝血因子被激活后,它们会像瀑布效应一般逐级激活下游因子,每经过一级,激活的凝血因子数量呈指数级增长,凝血效应亦随之增强。这一过程被形象地称为“凝血瀑布”。最终,纤维蛋白原(Ⅰ因子)被激活并转化为纤维蛋白网,捕获血小板、红细胞等成分,形成稳定的血栓。而在凝血因子中,其大多数并不直接参与血栓的形成,而是扮演传递信号或催化作用的角色,但其作用同样至关重要。尤其是Ⅱ(凝血酶)和X因子,在药物干预中占据关键地位。这也是为何早期抗凝血靶向药都是围绕Ⅱ和X因子推进的原因。而从早期上市的肝素、华法林,到近20年以来的阿哌沙班、利伐沙班,抗凝血上市药物的阶段性发展主要围绕四种药物类型推进,即间接凝血酶抑制剂、维生素K抑制剂、直接凝血酶抑制剂与Xa因子抑制剂(下图)。全球部分抗凝血药物的分类及已上市产品数据来源:药智数据(点击查看大图)间接凝血酶抑制剂其主要通过与抗凝血酶(ATⅢ)的相互作用间接抑制Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa、Ⅺa的活性,发挥抗凝作用,不直接影响凝血酶,却又能与抗凝血酶进行反应,让抗凝血酶灭活凝血因子的速度大大加快,代表药物为各种类型的肝素。其临床优势在于抗凝血作用强、治疗范围广,免疫原性风险低,缺点则由于其精准性不足(同时抑制多种凝血因子),整体抗凝反应不稳定,导致出血风险高,且长期应用还会影响免疫系统,增加感染的风险等。维生素K拮抗剂其主要通过抑制肝脏维生素K环氧化物还原酶,阻断维生素K与其2,3-环氧化物(即维生素K环氧化物)之间的循环转化,导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X无法完成羧化反应,进而抑制其生物活性,最终发挥抗凝作用,原则上其同样是间接凝血酶抑制剂的一种,代表产品为各种类型的华法林。其最大优势在于可口服,适用于需要接受长期抗凝治疗的患者,在静脉血栓栓塞性疾病(VTE)、心房颤动、瓣膜病、人工瓣膜置换术以及心腔内血栓形成等血栓性疾病的预防和治疗中发挥重要作用。然而其治疗窗口窄,出血风险高,管理复杂的特点也使其成为抗凝治疗的双刃剑。直接凝血酶抑制剂其主要通过直接抑制凝血酶,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,阻断凝血瀑布的最后步骤及血栓形成,其中单价凝血酶抑制剂(达比加群酯,阿加曲班)可直接抑制凝血酶,二价凝血酶抑制剂(比伐卢定、重组水蛭素)直接抑制凝血酶的同时,还可以将凝血酶和纤维蛋白分离而达到抗凝作用。临床上主要用于房颤卒中预防,急性冠脉综合征、VTE的治疗和预防(包括原发性和继发性)。代表药物有达比加群酯、阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定等。临床优势上,相较间接凝血酶抑制剂,其既能够灭活与纤维蛋白结合的凝血酶又能够灭活血液中游离状态的凝血酶,使其理论上的抗凝血效果更佳;同时由于其不与血浆蛋白结合,因此其生物利用度高、特异性更强,更关键的是副作用更低,极大地减少了出血风险与血小板减少症(HIT)。但同时,其注射剂特性对于抗凝血治疗领域不友好,依从性较差,用药成本高,并伴随明显的消化不良并发症。Xa因子抑制剂活化因子Xa作为一种丝氨酸蛋白酶,在凝血级联反应中处于内外源凝血交汇地位,Xa 因子抑制剂可以使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断,按是否依赖于ATⅢ因子可分为间接与直接抑制剂。间接Xa因子抑制剂需要ATⅢ因子作为辅助因子,不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Xa因子;直接Xa因子抑制剂直接作用于Xa因子分子的活性中心,既抑制血浆中游离的Xa因子,也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子发挥抗凝作用。代表药品有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。临床优势方面,其靶点明确、与药物食物相互作用小等优点,导致其被广泛应用于血栓性疾病,并在多个指南中推荐优先级都高于传统抗凝药物。然后强如Xa因子抑制剂,其在出风风险控制方面仍有所不足。整体而言,从间接凝血酶抑制剂到Xa因子抑制剂的发展中,抗凝血新药发展特点明显,即选择性越来越强、有效性与安全性越来越高。而在此趋势下,也预示着Xa因子抑制剂并非抗凝血药物领域的理想载体,效果更好、出血风险更低、顺应性更佳的抗凝药物仍是血栓治疗领域的热点和趋势。XIa因子抗凝血药物的未来趋势正如前文所讲,Xa因子抑制剂优异的有效性、可接受的安全性以及几乎不存在的食物-药物相互影响,使其成功替代传统抗凝药物(如华法林)成为临床首选。但随着临床对更理想抗凝药物的不断追求,越来越多研究正在评估靶向FXI或FXII对凝血级联的潜在上游抑制是否有可能将血栓形成的机制从止血中分离出来,从而提供一种比DOAC更安全的抗凝方法。其中,Ⅺ凝血因子在相关流行病学调查中显示,Ⅺ凝血因子缺陷者的患者的卒中发生率明显较低,因此,其理论上具备在现有抗凝药物基础上进一步降低出血风险的可能。因此,XIa因子抑制剂近年来逐渐成为可抗凝药物的研发的主要方向之一。据药智数据显示,目前全球在研抗凝血药物共有34款(活跃),其中XIa因子抑制剂就超过20款,占所有在研抗凝药管线的60%以上。足见其在抗凝血新药研究的中超然地位。并且,针对同一靶点,众多Ⅺa因子抑制剂在不同需求层面,发展出了不同的设计方案,比如XIa因子单克隆抗体、XIa因子小核酸药物和XIa因子小分子抑制剂。-单克隆抗体小核酸药物小分子抑制剂作用机制结合并催化结构域减少XI因子合成可逆性抑制活化位点给药途径皮下/静脉皮下口服/静脉给药频次中低高起效速度快慢快肾脏清除否否是肝脏代谢否否是代表药物临床III期:SHR-2004(恒瑞医药)阿贝西单抗(诺华)临床II期:MK-2060(默沙东)REGN-9933(再生元)KN-060(康宁杰瑞)临床Ⅱ期:非索美生(Ionis Pharmaceuticals)RBD-4059(瑞博生物)临床Ⅰ期:SRSD-107(靖因药业)STP-122G(圣诺生物)临床Ⅲ期:Asundexian(拜耳)Milvexian(强生/BMS)临床II期:EP-7041(海思科)临床I期:HS329(海正药业)数据来源:公开数据,药智数据,药智咨询整理XIa因子单克隆抗体-阿贝西单抗阿贝西单抗是诺华一款靶向凝血因子Ⅺ(FXI)的人源化单克隆抗体,可选择性结合FXI和凝血因子XIa(FXIa),阻碍凝血因子XIIa(FXIIa)对FXI的激活,从而阻断内源性凝血途径的级联反应过程,发挥抗凝作用。同时,该药还是全球Ⅺ因子单抗中临床进展最快的产品。2025年初,其一项比较阿贝西单抗与利伐沙班的有效性与安全性研究(AZALEA-TIMI 71)的实验中,结果显示,用药3月之后,有效性方面,150mg剂量阿贝西单抗组患者的游离 Ⅺ 因子平均降低了99%,90 mg剂量下降了97%。安全性方面,与利伐沙班比,阿贝西单抗150 mg组降低出血风险62%,90mg组降低69%,出血事件减少幅度远大于预期,因此试验提前终止。很明显,以阿贝西单抗为代表的Ⅺ因子单抗较Xa因子抑制剂,至少安全性方面具备明显优势,充分满足了其临床迫切需求。XIa因子化药-Asundexian作为目前XIa抑制剂中最主要的技术类型,小分子XIa靶向抑制剂能够快速扩散穿过细胞膜到达细胞内的作用位点,迅速发挥作用,而除此之外,小分子药物还具备口服与肾脏清除压力等特点。目前,全球活跃在研小分子XIa靶向药领域,尚无任何一款新药成功上市,临床进度最快的当数Asundexian(拜耳)与Milvexian(强生/BMS)。以Asundexian为例,其作为拜耳一种口服的化学合成小分子,能够直接、有效、可逆地抑制Xia因子。该药的完全生物利用度不受片剂配方、胃pH值或食物的影响。在一项之前的2期临床研究中,其结果显示,在房颤患者中Asundexian的出血风险(根据ISTH标准的大出血或临床相关非大出血)低于阿哌沙班。PACIFIC-STROKE试验在1800名急性非心源性缺血性卒中患者中评估了Asundexian用于缺血性卒中二级预防的作用,与安慰剂相比,Asundexian未减少隐匿性脑梗死或缺血性卒中复合终点发生率,也不增加大出血或临床相关非大出血、所有出血、出血转化的风险。OCEANIC-AF试验将在约15000名房颤患者中评估Asundexian与阿哌沙班的疗效和安全性。OCEANIC-AMI 3期试验将评估在双联抗血小板治疗基础上使用Asundexian对心血管事件和死亡风险的影响。XIa因子小核酸药物-RBD4059/SRSD-107鉴于XIa抑制剂对比Xa因子抑制剂具有更有效的抑制效果,且出血风险更低,部分企业试图在XIa单抗上进一步优化其顺应性局限性,siRNA就是其中最被寄予厚望的疗法。RBD4059作为瑞博生物基于其肝靶向技术平台开发的GalNac偶联siRNA药物,通过抑制凝血因子Ⅺ(FXI)和阻断内源性凝血途径的激活,从而实现其抗凝血/抗血栓的作用。已有临床Ι期结果显示,RBD4059呈现出剂量依赖性、可预测的药代动力学特性,以及显著的(>90%)和持久的FXI活性和蛋白降低效果;同时,在安全性和耐受性方面达到主要终点,在研究的剂量范围内未发现不良安全信号,显示出良好的安全性。SRSD107作为靖因药业一款双链小干扰核酸(siRNA)药物,旨在选择性抑制凝血因子Ⅺ(FXI),通过靶向FXI,SRSD107有望在降低血栓事件发生的同时,显著减少出血风险,展现出有别于凝血因子X活性(FXa)抑制剂的治疗优势。在其临床一期试验结果中,SRSD107安全性和耐受性良好,并观察到药效生物标志物相较基线的显著变化。在最高给药剂量下,FXI抗原及FXI活性的最大降幅超过90%,aPTT增幅超过100%(即aPTT 比值> 2.0)。单次给药后的药效效应持久,维持FXI抗原及FXI活性近90%抑制状态时长超16周。很明显,XIa靶向siRNA疗法除了常规上更强效的抑制作用外,其与单抗最大的区别特性在于其具备长效优势,最高半年一次的用药频率极大地改善了患者依从性,并降低药物相互作用风险。很明显,三种技术类型各有优势,也各有其局限性存在,以目前的试验结果尚无法判断其未来的最终走向,唯有三个领域在成药性逐一验证之后的头对头数据,才真正具有参考意义,不过粗略来看,以抗凝血药物的主要应用场景,或许小核酸与小分子口服药的优势相对较大。小结综上所述,抗血栓药物的发展历经百余年探索,从最初以肝素、华法林为代表的传统药物,到如今以XIa因子抑制剂为代表的新一代创新疗法,其研发路径始终围绕“选择性增强、有效性提升、安全性优化”三大核心目标推进。而以目前全球抗凝血药物的研发趋势来看,市场已形成以Xa因子抑制剂为主导、XIa因子抑制剂为突破口的竞争格局,其中XIa因子抑制剂凭借其理论上更低的出血风险和更广泛的适应症潜力,正成为跨国药企(MNC)与生物技术公司竞相布局的热点领域。同时,在XIa因子抑制剂的技术方向发展上,总体呈现出三种优势不同的技术方向:单克隆抗体(如阿贝西单抗)通过精准阻断内源性凝血途径展现卓越安全性。小分子抑制剂(如Asundexian)凭借口服便利性与快速起效优势推进大规模临床验证。小核酸药物(如RBD4059、SRSD107)则依托长效作用机制与肝靶向递送技术,试图在降低给药频次的同时突破传统药物的疗效-安全性平衡。总而言之,如今的抗凝血药物很明显已进入精准化、长效化、安全化发展的新阶段,未来十年,领域更是将呈现“多技术并行、差异化适应症覆盖”的竞争趋势。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
-01-引言双表位双特异性抗体(bpAbs)属于双特异性抗体的一个分支,其结合相同抗原上不同的、不重叠的表位。这种独特的结合模式使之具有了新的作用机制,超越了单特异性的单克隆抗体。双表位结合可以产生更优越的亲和力和特异性,促进拮抗作用,锁定靶标构象,并导致更高阶的靶标聚集。这种抗体-靶标复合物可以引发强烈的激动作用,增加免疫效应器功能,或导致快速的靶标内吞下调和溶酶体运输。这些作用机制不仅对治疗性抗体具有吸引力,而且越来越多地被探索用于其他模式,如抗体偶联药物、T细胞结合器和嵌合抗原受体(CAR)T细胞。在过去的十年里,bpAbs的治疗潜力随着临床试验的首次成功而焕发异彩,这些开创性的分子为当今临床开发中越来越多的bpAbs铺平了道路。-02-一、bpAbs的形式抗体发现和工程化技术的进展催生出越来越复杂的bpAb形式,使其能够在不同的结构中组装,针对不同表位的结合域。bpAb形式的选择取决于靶标的生物学和MoA,关键的设计考虑因素包括靶向表位、单个结合域的数量和性质、半衰期延长和效应器功能,以及确保所有结构域正确组装成功的可能性。迄今为止,在临床上测试的bpAbs不仅具有不同的形式,而且利用了大量不同的单个结合结构域,例如单域抗体(sdAbs)和单链可变片段(scFv)。首批进入临床的两个bpAbs,ALX-06517和BI 1034020,均由串联的sdAbs组成。基于抗体片段的bpAbs通常在循环中表现出较短的半衰期。目前,在临床上测试的大多数bpAbs具有Fc的结构。四价分子MEDI4276和BAT2022是具有2 + 2分别连接到HC的N-或C-末端的scFvs或sdAb。另一方面,KN060是具有串联sdAb臂且没有LC的对称bpAb。不对称bpAb通常依赖Fc突变来促进bpAb产物的纯化或引导异二聚体的形成。例如,GEN3009是一种具有Fc结构域导向突变的不对称bpAb,可确保两个不同HC的正确配对。-03- 二、bpAbs的作用机制与其他抗体相比,与同一靶标上的两个不同的、不重叠的表位结合会导致bpAbs的许多独特特性。增强亲和力许多bpAbs比它们的亲本抗体显示出更好的结合和较慢的解离。这是与相同(顺式)或不同(反式)靶分子上的两个不同表位结合的结果。与单价或二价单克隆抗体相比,bpAb的解离可能会显著较慢,使其成为高级拮抗剂或反向激动剂。顺式结合形成1:1的bpAb-靶向复合物对于此类应用非常重要,以避免不需要的激动剂活性。除此之外,表位选择、结合结构域的几何排列、sdAb连接优化和亲和力调节对于实现所需的MoA和最大化功效至关重要。最后,对靶标亲和力的仔细调节,有助于减少靶向毒性。例如ISB 1442的抗CD47 Fab被设计用于弱亲和力,以实现与CD47阳性红细胞的最小反应性;而高亲和力、双表位抗CD38臂能够实现对CD38低表达肿瘤细胞的高特异性。双通路抑制与两个不重叠的表位结合可以解锁bpAbs的独特活性。例如双通路抑制。例如靶向低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)的bpAb,可以同时阻断Wnt1-和Wnt3a介导的β-连环蛋白信号通路,尤其是在没有激动剂活性的情况下。另外,bpAb可以通过物理约束使其靶标失活。例如靶向CD38的双表位双抗TNB-73,被证明通过将细胞外结构域锁定在催化失活状态而起到酶抑制剂的作用。形成免疫复合物bpAbs的一个独特特征是它们能够通过在反式中同时接合两个不重叠的表位来形成高阶免疫复合物。靶标交联是多种MoAs的基础,包括增强的激动活性、Fc介导的效应器功能或可溶性靶标的清除以及受体下调。bpAbs的聚集作用可以促进激动活性,特别是对于依赖交联进行有效下游信号传导的受体。例如,针对肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)成员OX40和死亡受体5(DR5)的四价bpAb实现了强大的内在激动活性。双侧靶向是引发强效激动剂的必要和充分条件。此外,bpAbs的受体聚集增加了Fc结构域的局部浓度,从而可以改善效应器功能。交联受体也已被证明可以快速内化并运输到溶酶体,从而导致靶标的快速下调。克服耐药性机制治疗病毒感染的一个常见挑战是找到一种广泛中和的抗体,它能结合外壳蛋白的保守区并产生持久的反应。相比于单克隆抗体,bpAb在这方面展现出明显的优势。例如针对SARS-CoV-2的双表位特异性抗体,BAT2022,被证明可与所有主要的变异毒株结合。此外,预防耐药性的多靶向治疗也可用于肿瘤相关抗原(TAA)的靶向治疗。例如,双表位CAR-T细胞可以通过同时靶向两个表位来防止肿瘤逃逸。-04-三、bpAbs的临床开发进展到目前为止,大多数bpAb被开发用于肿瘤治疗,第一种基于bpAb的细胞疗法cilta-cel已被批准用于治疗复发和难治性的多发性骨髓瘤。此外,许多其他bpAb目前正在进行血液肿瘤的早期临床试验,包括ISB 1442和OriCAR-017,它们都处于治疗复发性/难治性骨髓瘤的I期临床阶段。对于实体瘤的治疗,许多bpAbs靶向HER2。分别与非重叠结构域IV和II结合的临床单抗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组合靶向两个不同的HER2表位,先前已被证明可显著改善治疗结果和预后。HER2的重要性和双表位靶向的临床先例推动了抗HER2 bpAbs的开发,包括anbenitamab和zanidatamab,这两种临床上最领先的HER2靶向bpAbs。除了肿瘤学,传染病也是bpAb的主要应用领域。针对一个以上表位的中和抗体,如针对COVID-19的BAT2022和针对艾滋病毒的三联抗体SAR441236,可以克服单一突变逃逸变体的出现,从而实现广泛和更持久的患者反应。此外,bpAbs越来越多地作为ADC的一部分用于有效载荷递送,因为它们独特的MoAs促进内化和溶酶体运输。目前有六种双表位ADC正在进行临床评估。-05-结语bpAbs由单特异性单克隆抗体的组合演变而来,已于2022年通过FDA批准的第一种基于bpAb的疗法证明了其临床安全性和有效性。与传统单抗或双抗,甚至单抗组合相比,bpAbs提供了独特的MoAs。双表位结合所实现的亲和力可以实现高选择性的肿瘤靶向,双表位结合还可以改善受体激动作用、效应器功能和/或有效的内化和溶酶体运输。基于这些独特的作用机制,bpAb可以应用于多种疾病领域和适应症,包括癌症、传染病。事实证明,bpAbs具有巨大的靶向治疗潜力。参考资料:1.Biparatopic antibodies: therapeutic applications and prospects. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2310890公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物:从基础到临床》的PDF格式电子书!公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群,扫描下方小编二维码加入,入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。
100 项与 重组人源化FXI单域抗体Fc融合蛋白(康宁杰瑞) 相关的药物交易