Suzhou Alphamab Co., Ltd.

8月2日晚间，中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示，康宁杰瑞和思路迪药业联合申报申报的重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液——恩沃利单抗拟纳入突破性治疗品种，用于既往标准治疗失败且无满意替代治疗的高肿瘤突变负荷（TMB-H）不可切除或转移性实体瘤。值得一提的是，近年来美国FDA批准的“不限癌种”新药项目中，高肿瘤突变负荷（TMB）是被使用的生物标志物之一。 高肿瘤突变负荷（TMB）也就是肿瘤具有大量突变蛋白。多项研究曾指出，高肿瘤突变负荷是肿瘤免疫疗法有响应的最强预测因子。靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂可以解除肿瘤对免疫细胞的抑制，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。而对于高肿瘤突变负荷的患者而言，体细胞突变产生了多种新抗原，就为T细胞提供了丰富的潜在攻击靶点，这会使得靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂疗法对这类肿瘤有更好的效果。 恩沃利单抗注射液（KN035）是一款皮下注射抗PD-L1抗体药物，患者无需进行静脉滴注，可在30秒内完成给药，大幅缩短给药时间，具有在家自主给药潜力。该药物由康宁杰瑞自主研发，2016年起与思路迪医药共同开发。2020年3月30日，康宁杰瑞、思路迪医药、先声药业三方达成合作，由康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，思路迪医药负责肿瘤领域的临床开发，先声药业负责产品在中国大陆的独家商业推广。 2021年11月，恩沃利单抗注射液在中国获批上市，适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。目前，恩沃利单抗注射液在中国、美国和日本正针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应症已进入注册3期临床。早前，该产品还被美国FDA授予晚期胆道癌孤儿药资格、软组织肉瘤孤儿药资格。 值得一提的是，今年1月，康宁杰瑞与思路迪医药共同就恩沃利单抗注射液与Glenmark Pharmaceuticals全资附属公司Glenmark Specialty S.A.达成了超7亿美元的许可协议，授予后者在全球部分国家和地区的肿瘤适应症权益。 本次恩沃利单抗在中国拟纳入突破性治疗品种，是它在高肿瘤突变负荷(TMB-H)不可切除或转移性实体瘤领域取得的新进展。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Aug 2，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

吴妮 | 撰文旧梦 | 编辑如今，在中国资本市场中，一些玩家开始处境尴尬：他们一度让投资者充满希望，但如今核心管线的价值迟迟没有兑现；他们离曾经的高光时刻越来越远，而如今每次只要站在聚光灯下，就是投资者的失望时刻。几年前的时代红利，让诸多问题埋在泡沫之下。当泡沫开始消散，当年赶快车上的二级市场，在寒冬时，将已有的问题更残酷的彰显。在行业蒸蒸日上时，企业的试错成本和投资者的容忍度都比较高。一旦行业下行期，企业的处境变得局促。在过去的2023年，一家Biotech港股上市公司康宁杰瑞两次经历了投资者对其信心丧失的时刻。丧失信心，源于管线的推进未尽如人意：在康宁杰瑞的计划里，2023年将实现PD-L1/CTLA-4双抗KN046鳞状非小细胞肺癌和胰腺癌的年内双报。然而，2023年5月，KN046治疗晚期鳞状NSCLC的三期临床临床试验未能成功完成揭盲。2023年11月14日，早盘突然暴跌，市场猜测KN046针对胰腺癌的III期临床研究也揭盲失败，并且当日召开的IDMC会议泄露了信息。康宁杰瑞澄清这一猜测，宣称试验继续进行，进一步收集后续OS数据，直至最终OS分析。据在场的人回忆，在KN046中期揭盲失败当天，康宁杰瑞电话会上，从CEO到PM（项目经理）一片哭声，这对一家创新药企业是残酷的打击。管线的进展未如预期，只是一个表象。其实抛开KN046不看，康宁杰瑞还有KN026和双抗ADC等管线能够支撑股价。但康宁杰瑞一直以来，被诟病的却是研发背后的管理问题。康宁杰瑞的人员流动率高，高级别高管长期缺位，创始人在其不擅长的临床领域不放心职业经理人等说辞一直在流传。当年，康宁杰瑞创始人徐霆凭借在抗体工艺的技术的超强优势，在肿瘤免疫的热潮来袭时，凭借成熟的靶点和过硬的工艺，抓住了这拨红利。2019年，康宁杰瑞又赶上了上市的窗口期，企业发展初期一直很顺利。但当整个创新药寒冬来临，肿瘤免疫领域陷入低潮，创始人的能力边界遇到挑战，公司开始进入了一个低潮期。康宁杰瑞的问题，有时代的烙印，甚至不是创始人徐霆一个人的问题：当一众掌握出众制药工艺技能的科学家，在时代大潮下成为一个创业者，如果依旧按照作坊式或实验室风格管理企业，必然会经历冲击；而当其擅长的领域，已错过时代红利，公司的未来又将何去何从？-01-从上个时代走来2019年底上市的康宁杰瑞是年纪轻轻的港股18a。创始人徐霆成名早。2008年，徐霆回国创办苏州康凝杰瑞（康宁杰瑞前身），年仅38岁和微芯的鲁先平成为同辈分的创业者。徐霆是CMC（化学成分生产和控制）出身，在这一方面他是业界公认的高手。虽然他创业的初心是做重组蛋白新药凝血因子，迫于资金压力，该项目于2010年授权给正大天晴。但巧的是，天降红利，当时生物类似物的风在全球吹起，行家出身的徐霆顺势投入生物类似药怀抱，并拿到传统药企施慧达创始人的融资。生物类似药开发目的旨在质量、安全性和有效性上做到与原研药相似。如何达到产率高，成本低的目标，正是徐霆擅长的。一个属于苏州康宁杰瑞的时代开启：公司共开发30余款生物类似药。大部分生物类似药转让给等传统药企，并且这在一定程度上也打响了徐霆个人在蛋白质和抗体工程上的名声。但即便赢得声名，徐霆做为亲力亲为的企业创始人，持有的公司股份在这类创始人中不算多，最终(或包含管理团队)收益股份51%；而施慧达方仅做为财务投资人，最终收益股份占49%——和徐霆接近。这种股权架构，为之后公司的管理问题埋下了伏笔。徐霆并未一直在生物类似药的舒适区打转。苏州康宁杰瑞的定位是一家技术平台型公司，主要方向是“创新”。徐霆也想去吃一吃中国新药研发的从零到一的蛋糕。2015年创新药企投资潮来袭，科学家站在聚光灯下，席下坐满为他们鼓掌的投资人。在这样一个新药研发风口，传统药企控股的苏州康宁杰瑞有点飞不动。徐霆也想大力发展创新药。据当年参与公司的人士介绍，苏州康宁杰瑞当时靠卖生物类似药给传统药企赚了钱，施慧达方按照保守的传统企业的思维，一直是赚钱就分掉，对需要持续投入的高风险创新药研发不感兴趣：不想继续投入，也不想融资稀释自己的股权。在这种情况下，徐霆从苏州康宁杰瑞拆分出一小部分执行团队，带走几个临床进展快、靶点成熟的管线，成立江苏康宁杰瑞——也就是后来港股的上市公司主体。当时PD-(L)1单抗是药企融资的基本条件，而双抗，有望能够解决部分单抗及小分子难以解决的问题，是彼时打开想象力空间必备的。于是，在PD-(L)1和双抗布局的康宁杰瑞和康方这两家Biotech都炙手可热，想要投资的机构如过江之鲫。至于最后谁投了哪一家，多少有些阴差阳错的缘分。一位康方的投资人表示“看过康宁杰瑞，但是对方没有理我们。”另一位投资人江滨（化名）在康方和康宁杰瑞之间选择了后者，“苏州康宁杰瑞成立多年，也赚了一些钱，至少在这个时期看起来比康方更有确定性和稳定性。”江滨看重的不是双抗概念，而是当时进展在第一顺位的资产PD-L1单抗KN035。“KN035的给药方式是皮下注射，患者不需要住院，在门诊即可完成注射，比静脉注射药物的商业化前景好。其次，适应症选择上，KN035首发适应症是胆道癌，吉西他滨联合顺铂作为胆道癌一线标准化疗已有十余年，PD-L1单抗很大突破空间。”江滨下半段预判对了，只不过主角却是阿斯利康的度伐利尤单抗，抢先一步进入胆道癌一线治疗方案。KN035联合化疗治疗胆道癌的三期临床还在进行中。而上半段的预判被现实打败。后来PD-(L)1布局者蜂拥而至，皮下注射的优势被淹没在价格内卷中。江滨对双抗一开始是有隐忧的，特别是以PD-L1/PD-1为基础靶点,联用其他靶点组成的双抗。“PD-(L)1双抗的对照组是PD-(L)1单抗，对手太强大了，不论成药性、上市成功率还是商业化都面临挑战。“KN046联合化疗治疗NSCLC的三期临床试验(下称“301试验”)原本设置的对照组是安慰剂+化疗。即便如此，也没有逃脱PD-(L)1单抗的挑战。在试验推进过程中，获批的PD-1/L1单抗基本都覆盖了NSCLC适应症，国谈提高了PD-1/L1单抗可及性，对照组的患者一旦病情发展，就会自行用PD-(L)1。301试验还是变成KN046+化疗和PD-(L)1+化疗的头对头试验，导致没有在预期时间内达到显著性差异。“KN046立项较早，还看不清PD-(L)1的前途，当时的策略有时代的局限性。后来布局双抗的药企基本改变策略，找单抗不够有效或者有先天弱点的靶点，通过双抗的设计解决两个单抗联用解决不了的问题，形成1+1大于2的效果。”江滨说。虽然当时临床立项的时候，PD-(L)1还没有进入指南里的标准疗法，但如今不过短短几年，这已经是一款很常用的药了。退一步讲，即使没有“患者自行用药”这一点，301出来的数据，除非特别显眼，否则CDE那边也很难说得过去。新药的临床设计，前瞻性至关重要。同一起跑线的康方，在临床设计上能看出他们考虑到了这一问题。PD-1/CTLA-4双抗AK104申报的首个适应症是宫颈癌，PD-1单抗在宫颈癌领域还没有构成威胁。康方在肺癌适应症上的主力是PD-1/VEGF双抗AK112，而且开展了AK112和K药的头对头试验，至少在姿态上是有把握的。-02-临床“瘸腿”的背后起跑线几乎一致的康宁杰瑞和康方，最大的差距是从临床阶段拉开的。公司出问题，人是第一因素，而康宁杰瑞的临床开发人员缺位，已经不是秘密。临床人才缺位的背后是管理问题。2019年在港股IPO时是康宁杰瑞c-level管理人员最全的时候。最初在联合创办江苏康宁杰瑞的时候，大家是一起拼搏的，但股权和利益大部分掌握在两位施慧达创始人手中。江苏康宁杰瑞估值比较高。有相关人士推测，或许为了增强对股权和公司的掌控，徐霆让夫人刘阳加入公司。刘阳加入后，公司的气氛开始变化。一些有能力的高管陆续离开，包括业内口碑极好的、一起创办公司的业务拓展高级副总裁刘铭跳槽去勤浩医药。徐霆最终把康宁杰瑞上市公司放在自己的控制之下。后来，徐霆身边的高管换了一批又一批，最后，徐霆身边只剩下妻子刘阳。徐霆不是全才，他的专长在蛋白质工程和抗体药物筛选、工程化和CMC方面，从临床转化开始，到临床开发、商业化等环节都是比较陌生的领域。这也是为什么康宁杰瑞找到思路迪合作开发PD-L1，思路迪主导新药的全球注册、临床开发和商业化，康宁杰瑞只负责开发阶段的临床样品生产和上市后药品的生产。问题是，前几年跟随徐霆的老员工要么留在苏州康宁杰瑞，要么资历尚浅。江苏康宁杰瑞里从一开始就缺少与徐霆长期绑定的high-level帮手，企业也没有建立起完善的管理体系。在这样的背景下，即使招募到新人高管，也不得不面临一个挑战，高管和创始人之间如何建立信任关系？这或许是其高管职位如流水一般的原因。在康宁杰瑞后来的发展过程中，临床领域是创新药发展的重中之重，却是创始人不熟悉的一个领域，需要专业的职业经理人加盟。康宁杰瑞曾经有过一位名声响亮的CMO，Johannes Nippgen博士，他是前默克中国研发中心负责人。他2021年加入康宁杰瑞，不到一年就离职。在此之后，康宁杰瑞再也没有新任CMO加入的消息。据相关人士透露，信任对于临床环节来说特别重要。临床部门的人力成本高，想要招募到有能力人的临床开发人才，需要先认可他们的价值。特别是CMO。CMO的“贵”是有原因的，好的临床设计能够抬高管线的上限。对分析节点和统计假设的设计，依赖于临床开发负责人的经验和判断，也是临床前研究负责人很难跨越的鸿沟。据江滨回忆，有很多CMO候选人在谈薪环节就谈崩了。其次，临床部门重资源投入，临床研究、运营、注册每一个环节背后都牵扯着供应商。CEO需要放权、放资源，让CMO配备团队和供应商。作为CEO，还需要理解临床开发结果的不可控性，临床开发人员只能想办法控制过程中的风险点。而曾经在康宁杰瑞供职的人回忆，徐霆有时会让临床团队承诺“在某某节点达成某某结果”的要求。“虽然都是药品研发的环节，但CMC是相对确定性高的一个领域，而药品上临床后，结果和走向很多不确定，隔行如隔山。”一位人士说道。更重要的是，临床环节是药品研发过程中最烧钱的环节，而对“烧钱”的环节，决策者却往往充满不信任。有的经验丰富的CMO会找熟悉的外包供应商团队、CRO等，但是CEO似乎担心这些临床高管会和供应商形成“利益勾连”，这种可能性不是没有，但如果把这个可能当成做决策的最重要因素，那么势必会导致临床高管缺位，或临床资源不足，最终一定会影响药品的临床研发。而最坏的情况就是决策者在专业上不信任，在资源上钳制。投资人眼中的徐霆不是很健谈，做事踏实，以身作则带动员工跟着自己干。“作为一家创业公司，这种状态也许是不错的。但公司扩大规模后，更多有创造性、突破边界的高端人才会进入公司，管理这类人才超出了徐霆的能力的边界。徐霆倾向于管理自己能力范围之内的业务，但公司发展到一定程度，许多事情不能没有人管，这也是为什么后来（2018年）他让妻子刘阳加入公司的原因之一。”而刘阳的半路加入，最大的问题就是与团队的磨合。刘阳作为内科医生和海外药企研发ADC的经验，不足以把控康宁杰瑞的研发。但是刘阳作为运营副总裁，拥有极大的资源管理权，负责公司的人力资源、供应链、工程、内控和合规、公共关系。站在创业时期就参与的高管角度，没有人能接受被半路杀出的“外行”指挥。回忆起当时的冲突场景，江滨也很无奈：“双方产生矛盾后，已经不太能够分辨谁占理。无论占不占理，都没有解决方案。解决不了自己人，就只能让外人离开，股东想劝也劝不住。”辞退原CFO帅琪的时候，康宁杰瑞直接发布公告提出公司认为其“不宜继续任职”，这是18a史上难得一见的不体面的分手。在医药寒冬之前，高管更多地感受到的是不被信任，寒冬之后感受到现金流压力，在开销上卡得更紧。康宁杰瑞前员工透露，公司年初做预算的时候需要进行答辩，部门向老板和老板娘解释为什么要把钱花在这里。但是等到具体执行的时候，还会再次被challenge。而只赚钱不烧钱的部门，老板就相对信任一些，能够放手让这些部门的负责人去做。也不止是C-level人才缺位，一位猎头透露，康宁杰瑞D-level（指总监级）的一线管理和运营人才流动率更高。“好多候选人出于对管线和徐霆本人的认可加入康宁杰瑞，但一年之后，他们发现跟预期有些出入，内部发展规划不清晰，员工的上升路线也不明确。”康宁杰瑞的前员工透露，部分高级别负责人离职后，会由部门内低级别或者资历浅的人接替，这些人往往只有经理级别。经理级中有一部分很早追随徐霆，从底层员工一步步升上来的。但公司内部乐于接受“扁平”的沟通方式，底层员工喜欢直接talk to CEO，徐霆也会过问执行层面的事务，甚至会和PM、CRA一起开周会。弱势又不专业的下属无法给CEO提供反馈机制和纠错机制。只会亦步亦趋跟着CEO想要的方向走。但一旦遭遇重大打击，CEO承受的压力更是无比巨大。当时，在场的人回忆，KN046中期揭盲失败当天，康宁杰瑞电话会上，项目经理在哭，高管们在哭，“一抬头，发现老板也在哭”。但关键是，哭过之后要做什么改变呢？管理的问题不仅暴露在KN046临床不利中，更明显的表现在于康宁杰瑞对信息披露和投资者沟通的处理方式上。两次股价闪崩都是发生在公告发出之前，康宁杰瑞因此惹上泄露内幕的嫌疑。康宁杰瑞在投资者交流会上多次否认提前泄露数据，依然难以平复一些投资者的情绪。一位投资者还提出过去1-2个月时常给康宁杰瑞官网显示的总机电话，但总是没人接。-03-力推双抗ADC，奔赴下一战场?现在回头看，双抗还没有达到当年1+1>2的设想。反而ADC被DS-8201打开上限。布局双抗药企的热度不及当年，康宁杰瑞推双抗ADC的意图明显。进展较快的HER2 ADC药物JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。去年11月14-15日股价大跌后，康宁杰瑞发布公告，由JSKN003和KN035（PD-L1单抗）组成的JSKN033用于治疗HER2表达的晚期或转移性实体瘤的I/II期临床试验在澳大利亚获批。前有百利天恒高价授权的案例，给双抗ADC增添了许多热度。从康宁杰瑞的管线来看，一位行业人士判断，“康宁杰瑞的双抗ADC进展比较慢，缺少差异化的适应症，选择的也是热门靶点，很多跨国药企已经不缺这样的管线。除非康宁杰瑞继续发挥皮下注射的优势。但是从工艺来看，ADC有小分子成分，跟大分子双抗的工艺不一样，有一定门槛。”如今，无论是IPO市场还是再融资市场，审核都开始趋严，投资者不再有虚无缥缈的信心。在双抗ADC唱主角之前，康宁杰瑞还是需要用KN046和KN026证明自己。当然，康宁杰瑞不会成为最惨的角色，它作为一个上市公司相对不缺钱，加上工艺优势，维持公司运营难度不大，但当初曾被寄予的厚望，如今能实现几分？我们期待biotech的反转剧情，但反转不是凭空出现的。最怕推波助澜的时代红利没有了，企业的痼疾还在。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

12月6日，苏州康宁杰瑞与特宝生物共同宣布，双方已就苏州康宁杰瑞自主研发的KN056或KN069（授权产品）的权益许可签署合作协议。根据协议条款，授权产品许可的地理区域为中国大陆地区，许可适应症领域为非酒精性脂肪肝（NASH，或称脂肪相关代谢性疾病）的预防和/或治疗；特宝生物将独家负责授权产品在许可范围内的临床开发和商业化销售，并向苏州康宁杰瑞支付累计最高人民币4.9亿元的权益付款（包括首付款和里程碑款）及占净销售额一定比例的销售提成。苏州康宁杰瑞保留KN056和KN069在许可范围以外的所有权益。 KN056和KN069均是由苏州康宁杰瑞自主开发、调节人体代谢的生物创新药。其中，KN056相较于现有的周剂型GLP-1激动剂具有显著延长的体内半衰期，有望进一步降低给药频次，提高患者用药的依从性与便利性。KN056已分别在中国及新西兰的健康受试者中开展1期临床研究，目标适应症为2型糖尿病，截止目前显示出良好的安全性和耐受性。KN069在临床前研究中表现出显著的代谢调节功能。 苏州康宁杰瑞创始人、董事长徐霆博士表示：“我们很高兴能与特宝生物就KN056或KN069项目达成合作。这两个项目是苏州康宁杰瑞蛋白质工程技术的重要成果，与其他同类产品相比具备差异化优势，有望为代谢性疾病提供更安全、更有效、更便利的治疗方案。我们期待通过本次合作，充分挖掘KN056或KN069在NASH治疗领域的临床潜力。” 特宝生物董事长兼总经理孙黎先生表示：“我们很高兴能与苏州康宁杰瑞达成合作。特宝生物聚焦于免疫和代谢领域，本次合作将进一步拓展公司在肝脏疾病预防和治疗领域的产品管线，期待本次合作能充分发挥双方优势，让更多患者获益。” 参考资料：[1]苏州康宁杰瑞与特宝生物就NASH适应症领域新药开发达成合作. Retrieved Dec 7, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/dGDy0Qp57BL6BkAR7ZDjsw 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。