Anti-PD-L1 monoclonal antibody(Development Center for Biotechnology)

编者按日前，2025年欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹落下帷幕。会上，《EASL肝外胆管癌管理临床实践指南》正式公布，为肝外胆管癌的诊断、治疗及管理带来了全新的方向与规范。本刊特邀解放军总医院第五医学中心陆荫英教授对这份重磅指南进行深入解读。陆荫英教授从疾病定义与诊断的更新入手，详细阐述了肝外胆管癌的分类细化以及早期筛查的重点人群与策略调整。同时，她还针对指南中遗传咨询的适用性，分享了在平衡患者知情权与焦虑风险方面的经验与思考，并对未来研究方向提出了独到见解。陆荫英教授的解读深入浅出，为医学同仁们拨开了2025年EASL新指南的“神秘面纱”，让大家能迅速把握要点，将其应用到临床实践中，推动肝外胆管癌诊疗水平迈向新台阶。《国际肝病》2025年《EASL 肝外胆管癌管理临床实践指南》公布，能否请您分享本次指南更新内容及其影响？陆荫英教授01简定义与诊断2025年《EASL肝外胆管癌管理临床实践指南》与2024年NCCN指南相比，在分类、早筛、诊断和治疗方面有部分更新。在疾病诊断和分类上，明确肝外胆管癌是源于肝管和胆总管的恶性肿瘤，肝管包括右肝管、左肝管和共同肝管，并再次细化将肝外胆管癌分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。“胆道癌”应作为宽泛定义，涵盖所有源自胆道的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌以及具有胆道分化的胆囊癌和壶腹癌。02早期筛查在早期筛查方面，EASL新版指南强调对原发性硬化性胆管炎、胆管囊肿、肝吸虫病史患者定期监测，且明确有个人或家族肿瘤史、癌症史以及存在特定遗传改变的胆管癌高发基因人群应进行遗传咨询，而非盲目进行遗传咨询与检测。03诊断检查在诊断方面，指南强调了增强CT和增强MRI在诊断肝门部胆管癌或远端胆管癌中的优势，尤其是对比超声，增强MRI结合MRCP对准确评估胆道梗阻的位置和范围更为优越。同时，因血清CA19-9水平存在较多非特异性增高的情况，不再推荐血清CA19-9水平作为辅助诊断肝外胆管癌的标准，但可作为肝门部胆管癌和远端胆管癌的预后生物学标志物。此外，指南还强调了组织学检查和细胞学检查的重要性，有条件时尽可能通过各种方法获得明确的组织学或细胞学诊断。04分期与治疗肝门部胆管癌分期依据明确：指南建议使用美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期来指导临床决策。手术治疗指征更加明确：对于局部肝门部胆管癌患者，一般推荐R0切除。对于淋巴结阳性但局限于肝门部且术后死亡率可接受的患者，仍推荐手术治疗；对于肝外淋巴结转移的患者，则需进行术前新辅助治疗或转化手术治疗。同时明确，能够达到R0切除且需要进行门静脉或动脉重建的患者也可考虑手术。对于可手术治疗的肝外胆管癌患者，避免术前常规胆道引流，仅在发生胆管炎、肾衰竭、顽固性瘙痒、高胆红素值、新辅助化疗、计划进行广泛手术、预计手术等待时间较长的情况下考虑术前胆道引流。对于可手术治疗的远端胆管癌患者，若有胆道减压指征，优先推荐内镜引流而非经皮引流，若需支架则首选覆膜金属支架。对于处于早期，即T1、T2分期且肿瘤直径小于3厘米、N0、M0，但不可切除的肝门部胆管癌患者，可以考虑先行新辅助化疗和放疗，随后进行肝移植。对于已转移或存在侵犯的患者，切除后发现有浸润性病变、高复发风险，无论T、N分期及切缘状态如何，术后均建议给予辅助化疗，推荐单药卡培他滨方案。在晚期不可切除或转移性的肝外胆管癌患者的一线系统治疗中，基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验，吉西他滨和顺铂联合PD-L1靶向抗体（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）被推荐为一线标准治疗方案，同时应该对所有不可手术患者进行分子分型，以识别可作用的变异，寻找靶向药物。上述方案都病情进展或未寻找到可作用靶点后，将FOLFOX方案视为二线系统治疗。《国际肝病》指南中推荐使用对比增强CT和MRI进行肝外胆管癌的诊断，并强调了其优于超声的价值。在实际临床工作中，您如何看待这些诊断技术的具体应用？它们对放射科医生和外科医生之间的协作提出了哪些新的要求或挑战？陆荫英教授01诊断技术的临床应用价值指南中推荐使用对比增强CT和增强MRI进行肝外胆管癌（包括肝门部胆管癌和远端胆管癌）的诊断。超声用于肝外胆管癌诊断时，准确性相对较低，尤其肝外胆管易受腹部肠道气体及结构影响较大，诊断效能不高。因此，指南明确指出，增强CT或增强MRI在诊断肝外胆管癌方面优于超声。增强CT和增强MRI能够提供更清晰的图像和更详细的解剖信息，有助于准确识别肿瘤的位置、大小、形态以及与周围组织的关系。另外，MRI的多平面成像能力使其在评估胆道梗阻的水平和范围方面具有独特优势。MRCP作为一种无创的胆道成像技术，可以清晰地显示胆管的狭窄部位和梗阻范围，为手术计划制定提供重要依据。除了形态学评估外，MRI还可以提供一些功能信息，如扩散加权成像（DWI）可以帮助区分良恶性病变，动态增强扫描可以评估肿瘤的血供情况，为诊断和鉴别诊断提供更多信息。02跨学科协作的新要求新指南对放射科医生和外科医生之间的协作提出了新的要求和挑战。在实际工作中，关键在于判断何时以及在何种情况下推荐患者进行增强CT或增强MRI检查。由于肝外胆管癌早期难以发现，超声可能仅在发生梗阻后才能发现异常，此时再推荐患者进行增强CT或增强MRI等更昂贵、复杂且有一定创伤的检查，存在一定的挑战。明确诊断后，增强CT和增强MRI，尤其是增强MRI结合MRCP，能够清晰判断肿瘤的具体位置和局部结构，以及胆道结构和梗阻情况。在有经验的放射科医生协作下，这些信息能帮助外科医生进行更精细的术前手术规划，意义重大。对于放射科医生和外科医生之间的协作，指南提出了新的要求。外科医生在手术前需与放射科医生共同读片，以提高手术规划的精准性。虽然外科医生读片水平已经很高，但随着分科细化，尤其在肝外胆管癌方面，放射科医生在解读影像的特殊表现上更为专业。因此，建立术前协作或MDT模式十分必要，这不仅能提升手术过程和选择的质量，也对外科医生的影像阅读水平提出了更高要求，同时也有助于外科医生提升这方面的能力。《国际肝病》对于局部晚期但不可切除的肝门部胆管癌患者，指南提出了新辅助化放疗后进行肝移植的策略。您认为在临床实践中推广这一策略可能面临哪些难点和挑战？陆荫英教授01术后复发风险极高，缺乏可靠循证证据术后复发是一个重大问题。肝移植术后需使用大量免疫抑制剂，而肝门部胆管癌恶性程度高、复发风险大。目前，新辅助化疗和放疗后再进行肝移植，并无明确数据支持可降低术后复发率。放疗作为局部治疗手段，并不能有效解决复发问题；化疗虽能在短期内控制肿瘤，但对远期复发的预防作用有限。不过，免疫治疗的出现为这一困境带来了新希望。若在术前采用化疗联合免疫治疗，甚至再加上靶向药物，进行综合治疗后再实施肝移植，有望降低术后复发概率，还需更多临床研究数据证实。目前指南仅推荐局部化疗和放疗后进行肝移植，但这种情况下术后仍有复发风险。02供体资源短缺与治疗成本的双重制约此外，推广该策略还面临经济成本和供体资源的挑战。肝移植手术费用高昂，且供体肝脏的获取也存在诸多困难。若在术前加入免疫治疗等新型疗法，治疗成本将进一步增加，这给患者家庭及医疗资源分配带来较大压力。同时，供体肝脏的分配需遵循严格的伦理和医学标准，有限的供体资源能否满足更多接受此类新辅助治疗后等待肝移植的患者需求，也是一个亟待解决的问题。《国际肝病》指南中讨论了遗传咨询在特定患者群体中的适用性。在实施这些建议时，您认为医生应如何平衡患者的知情权和可能引发的过度焦虑风险？考虑到当前肝外胆管癌治疗的挑战和争议，您认为未来研究应重点关注哪些方向？陆荫英教授01精准界定高风险人群，避免盲目扩大范围这是一个更具挑战性的问题，我也和其他同事讨论了这一问题。指南规定有相关病史的患者，可能是其他肿瘤病史而非胆道病史，这类患者可能属于肿瘤体质。此外，家族遗传或特定遗传基因改变，如胆道系统中类似乳腺癌的BRCA1/2基因突变，可能预示着胆道肿瘤高复发风险。对于这类患者，我们需要对他们强调遗传咨询的重要性，并使用通俗易懂的语言向患者解释遗传咨询的目的、过程和可能的结果，帮助患者建立了解自身病情及家族成员风险的主动意识。但是在沟通过程中，要充分尊重患者的意愿和选择，尊重患者的自主选择权。例如，我经常遇到CA19-9增高的患者，这类患者在过去一两年中几乎无法正常工作，一直处于焦虑状态。在这种情况下，心理医生的干预显得尤为重要，而非普通肿瘤医生或肝胆科医生的职责。我们会为患者制定规范化的随访方案，例如每三个月进行一次相关检查。但在随访过程中如何与患者沟通、使其知情，这是一个巨大挑战。即便这种情况发生在我们自己身上，也可能会过度焦虑。因此，解决问题的关键在于找到更精准、更敏感的生物标志物，这与患者的早筛问题相关。02早筛与风险干预：从 “被动诊断” 到 “主动预防”目前肝外胆管癌治疗面临的挑战和争议主要集中在两个方面：一是早筛。对于高复发风险患者，如胆道系统慢性炎症或有遗传基因突变的患者，我们如何判断早期生物标志物，以及这些标志物在何时、以何种强度预测肿瘤发生。二是如何改变患者的高风险体质。我们通过遗传表现、疾病史或家族病史发现患者属于高风险人群，同时相关标志物也提示高风险。在肿瘤发生前，我们发现患者可能是高风险人群，肿瘤标志物升高，预示着半年、一年或两年内可能发生肿瘤。那么如何处理这类患者？若给予肿瘤治疗药物，这属于过度治疗。因此，如何降低标志物水平、改变高风险状态，这一领域尚属空白。我认为中医中药在此可发挥重要作用。中医“治未病”的理念能够在这方面进行干预。我们今年获得的国家重点研发计划正是聚焦于此，探索如何通过中医中药改变患者的体质和症候，降低肿瘤风险。03精准诊疗：构建多模态风险评估与复发防控体系此外，我们还需建立更精准的多参数、多模态风险评估模型，这需要前瞻性地建立队列。我们正在与胆道一线专家合作，将高风险人群、慢性胆道系统炎症患者纳入队列，结合中医和西医方法，期望在3至5年内建立起更精准的胆道系统肿瘤风险评估模型，从而精准指导患者，解决过度焦虑问题。术后复发是另一个重大挑战。对于肝门部胆管癌、肝外胆管癌或胆道肿瘤患者，外科手术是最直接、最有效的解决方法，但术后复发风险高。目前指南推荐卡培他滨用于预防复发，但其预防效能有限。如今我们有了靶免药物以及多种治疗模式，还有肠道微生态调理、代谢调理等。未来能否通过这些方法显著降低术后复发风险，是一个值得尝试且极具潜力的研究方向。会场花絮（来源：《国际肝病》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。