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首个血脑屏障穿梭类疗法获FDA批准用于治疗Hunter综合征 「BioMedDaily」 研究概述 2026年3月27日，Nature Reviews Drug Discovery期刊以News in Brief形式刊发了题为“First-in-class blood–brain barrier shuttle wins FDA nod for Hunter syndrome”的文章。本文主要介绍了Denali Therapeutics开发的tividenofusp alfa（Avlayah）获得美国FDA加速批准，用于治疗Hunter syndrome（MPS II）相关神经系统表现。文章指出，该药物是一种将酶替代疗法与可穿越血脑屏障的Fc结构域融合的生物制剂，是首个获批采用此类“血脑屏障穿梭”策略的药物，也体现了大分子药物递送进入中枢神经系统的新方向。 FDA于2026年3月25日宣布这一加速批准，认为其基于脑脊液肝素硫酸水平下降这一替代终点，具有预测临床获益的合理可能性。该进展对溶酶体贮积病及其他中枢神经系统疾病的药物开发具有重要示范意义。 正文 「BioMedDaily」 Denali Therapeutics的tividenofusp alfa（Avlayah）已获得加速批准，用于治疗罕见代谢疾病Hunter综合征。这是一种首创机制（first-in-modality）的生物制剂——将酶与可穿越血脑屏障的Fc结构域融合——展示了一种新兴策略，即更有效地将复杂药物递送至大脑。 Denali首席执行官Ryan Watts在投资者电话会议中表示：“Avlayah是首个获FDA批准、专门设计用于跨越血脑屏障的生物药，这证明我们能够以有意义的方式将药物递送到大脑。”他补充道：“这验证了我们的平台……为全新一类生物药的开发打开了大门。” Hunter综合征（又称黏多糖贮积症II型）是一种遗传性疾病，全球约有2,000名患者。该病由IDS基因突变引起，该酶负责降解包括肝素硫酸（HS）在内的糖胺聚糖。当这些糖胺聚糖在体内积累时，会损伤多个器官，包括大脑。 FDA于2006年批准了Shire的IDS酶替代疗法idursulfase用于该疾病治疗。但该疗法难以有效进入大脑，因此无法解决神经系统相关症状。 Denali试图通过tividenofusp alfa解决这一问题。该生物制剂将IDS与一种免疫球蛋白Fc结构域融合，该结构域可结合转铁蛋白受体（TfR1），而TfR1表达于构成血脑屏障（BBB）的内皮细胞上。通过与TfR1的瞬时结合，该药物能够跨越BBB，在中枢神经系统和外周均发挥作用。 FDA基于一项单臂I/II期临床试验批准了该药物，该试验纳入了47名Hunter综合征患者。脑脊液（CSF）中的HS水平作为替代终点，用于预测对神经系统症状的临床获益。公司在New England Journal of Medicine上报告称，在第24周时，CSF中HS水平平均下降了91%。 此次加速批准的前提是正在进行的一项II/III期确认性试验，该试验将该新药与idursulfase进行对比，评估其在神经系统和酶学方面的疗效差异。 Denali还在其他早期和中期项目中应用TfR1穿梭技术。例如，DNL126、DNL593和DNL952分别是针对SanfilippoA型综合征、额颞叶痴呆和Pompe病的可穿越BBB的蛋白替代疗法；DNL628则用于将抗tau寡核苷酸递送入脑，以治疗Alzheimer disease。 其他公司也在布局BBB穿梭技术。JCR Pharmaceuticals的pabinafusp alfa（Izcargo）是另一种基于TfR1的BBB穿透型IDS疗法，已于2021年在日本获批用于Hunter综合征，目前正在开展全球III期试验。去年，Roche将其TfR1×淀粉样蛋白双特异性抗体trontinemab推进至阿尔茨海默病的III期临床试验。 近年来，药企也通过多项合作获取BBB穿梭技术。例如，Eli Lilly、Eisai和GSK已与ABL Bio合作开发基于IGF1R的穿梭系统；而Novartis和Bristol Myers Squibb则与BioArctic展开合作。 关于Avlayah Tividenofusp alfa（Avlayah）是一种针对中枢神经系统（CNS）受累疾病设计的创新融合蛋白生物制剂，其核心特点是能够跨越血脑屏障（BBB），从而解决传统酶替代疗法难以进入大脑的问题。该药由Denali Therapeutics开发，适用于Hunter综合征（黏多糖贮积症II型，MPS II），并于2026年获得FDA加速批准。 从机制上看，其采用“BBB穿梭+酶替代”的组合策略：一方面提供功能性IDS酶以降解体内积累的糖胺聚糖（尤其是肝素硫酸，HS）；另一方面通过与转铁蛋白受体（TfR1）结合的Fc结构域介导跨血脑屏障转运，使药物能够在中枢神经系统和外周同时发挥作用，从而实现传统疗法无法达到的脑内酶活恢复。 Denali Therapeutics是一家专注于中枢神经系统疾病的生物技术公司，其核心技术平台围绕血脑屏障递送（BBB shuttle）展开，致力于将大分子药物有效输送至脑内。公司通过开发基于TfR1等受体介导转运机制的融合蛋白和抗体药物，建立了系统性的脑递送技术体系。除tividenofusp alfa外，Denali还在推进多个针对神经退行性疾病及溶酶体贮积病的候选管线，体现其在跨血脑屏障生物药开发领域的持续布局。 你可能还想看 关于BioMedDaily：我们比过去更渴望疾病知识 #遗传学与药物发现 Nature | 首次发现肌萎缩性侧索硬化症存在针对C9orf72蛋白的自身免疫反应 Nature | 用新鲜的免疫细胞交换大脑中的旧免疫细胞可以治疗疾病 Nature | 全球首次使用基因疗法治疗亨廷顿舞蹈症 Nat Biomed Eng | 四川大学华西医院魏霞蔚团队报道新型鼻喷联合疫苗为奥密克戎提供更优免疫保护 Nat Biomed Eng | 图神经网络模型直接预测逆转疾病表型所需的组合治疗靶点 访问更多 #基因编辑与基因治疗 Nat Biomed Eng | 非病毒载体：降低基因治疗基因毒性风险的希望之光 Nat Biotechnol | 综述：体内基因组编辑工具的靶向递送 Nat Rev Drug Discov | 表观遗传编辑：从概念到临床 Nat Biotechnol | 可编程启动子编辑实现外源基因表达的精确控制 Nat Med | 首次在人类中评估少突胶质细胞靶向的AAV基因治疗儿童Canavan病 访问更多 #免疫学与细胞治疗 Nature | 张锋实验室报道mRNA疗法通过恢复老化免疫细胞的青春让时光倒流 Nat Biotechnol | 脊髓损伤灵长类动物中通过神经干细胞移植实现前肢功能的广泛恢复 Nature | 猪器官移植常被排斥--研究人员找到阻止这一现象的方法 Nat Nanotechnol | 哈佛大学总结用于CAR T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞疗法的纳米技术 Nature | 通过同种异体脑小胶质细胞替代进行治疗性基因修复 访问更多 #组织工程与药物递送 Nat Rev Bioeng | 用于RNA递送的脂质纳米颗粒设计原则 Nat Rev Bioeng | 细胞外囊泡作为药物载体与治疗手段的研究现状 Nat Rev Chem | 基因治疗脑部递送的化学策略 Nat Biotechnol | 使用包膜工程化病毒样颗粒在体内对人类造血干细胞和前体细胞进行基因编辑 Nat Biomed Eng | 在颗粒、转录本与蛋白层面实现mRNA-LNP的靶向与追踪 访问更多 「产业资讯」 2025年药物开发与使用的展望 罕见病基因治疗在进入临床试验后获得FDA批准的可能性为18.5% JAMA | 平台试验如何帮助小型公司推进临床研究：以HEALEY ALS平台为例 访问更多 转载须知 【原创文章】本文著作权归文章作者所有，转发分享请联系biomeddaily@163.com，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 发现“赞”和“分享”了吗，戳我看看吧~ ↓↓↓

Denali Therapeutics 开发的 tividenofusp alfa（商品名：Avlayah）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗亨特综合征（Hunter syndrome，一种罕见代谢性疾病）。 该药物是首个同类（first-in-class）生物制剂，通过将酶与可穿越血脑屏障（BBB）的 Fc 结构域融合，展示了一种将复杂药物递送至脑部的创新策略。 Denali 首席执行官 Ryan Watts 在投资者电话会议中表示： “Avlayah 是首个获 FDA 批准、专门设计用于跨越血脑屏障的生物药，这表明我们可以以具有临床意义的方式将药物递送至大脑。这验证了我们的平台，也为全新一类生物药物打开了大门。”疾病背景 亨特综合征（又称 II 型黏多糖贮积症，MPS II）是一种遗传性疾病，全球患者约 2000 人。 该疾病由 IDS 基因突变引起，该基因编码一种用于分解糖胺聚糖（如肝素硫酸，HS）的酶。当这些物质在体内积累时，会对多个器官造成损伤，包括中枢神经系统。 早在 2006 年，Shire 公司开发的酶替代疗法 idursulfase（Elaprase）已获 FDA 批准。但由于其难以穿透血脑屏障，对神经系统症状的改善效果有限。技术突破：血脑屏障穿梭平台 Denali 通过 tividenofusp alfa 试图解决这一问题。 该药物由 IDS 酶与免疫球蛋白 Fc 结构域融合而成，后者可结合转铁蛋白受体（TfR1）。TfR1 在血脑屏障内皮细胞上高度表达。 通过与 TfR1 的短暂结合，该药物可以跨越血脑屏障，在中枢神经系统和外周组织中同时发挥作用。临床数据 FDA 的批准基于一项单臂 I/II 期临床试验，共纳入 47 名亨特综合征患者。 研究采用脑脊液（CSF）中的肝素硫酸（HS）水平作为替代终点，以预测对神经系统症状的潜在临床获益。 结果显示： 在治疗 24 周后，CSF 中 HS 水平平均下降91%（数据发表于《新英格兰医学杂志》）（前期报道：突破血脑屏障：NEJM发布Tividenofusp alfa临床研究结果，亨特综合征神经系统治疗迎来转机）。 此次加速批准的前提是正在进行的一项 II/III 期确认性试验，该试验将对比 tividenofusp alfa 与 idursulfase 在神经系统和酶学层面的疗效差异。管线拓展与行业趋势 Denali 正在将 TfR1 血脑屏障穿梭技术应用于多个项目，包括： DNL126：用于 Sanfilippo A 型综合征 DNL593：用于额颞叶痴呆 DNL952：用于庞贝病 DNL628：将抗 tau 寡核苷酸递送至脑部，用于阿尔茨海默病 此外，其他公司也在积极布局 BBB 穿梭技术： JCR Pharmaceuticals 的 pabinafusp alfa（Izcargo）已于 2021 年在日本获批 Roche 的 trontinemab（TfR1 × β-淀粉样蛋白双特异性抗体）已进入阿尔茨海默病 III 期临床 近年来，围绕 BBB 穿梭技术的合作显著增加： Eli Lilly、Eisai 和 GSK 与 ABL Bio 合作开发 IGF1R 穿梭平台 Novartis 与 Bristol Myers Squibb 则与 BioArctic 展开合作总结 这一批准标志着一个重要转折点： 生物大分子药物“进入大脑”正从理论走向临床现实。 血脑屏障穿梭技术有望成为下一代中枢神经系统治疗的重要平台，推动神经退行性疾病、遗传代谢病等领域的治疗突破。