A study to compare pain differences between using MedJet needle-free drug-delivery system with standard of care treatment for cutaneous T-cell lymphomas and cutaneous B-cell lymphomas in participants.

开始日期2022-04-01

申办/合作机构

The Case Comprehensive Cancer Center

NCT04218825

/ Terminated临床2期IIT

Study to Determine the Aetiology of Chlormethine Gel Induced-skin Drug Reaction in Early Stage Mycosis Fungoides Cutaneous T Cell Lymphoma (MF-CTCL)

Adult patients with early stage MF-CTCL (stage IA-IB) will be eligible for this study. A total of 100 early stage MF-CTCL patients diagnosed in the past year will be enrolled.
Treatment with CL gel will be applied once daily to all skin areas affected by MF-CTCL and, for 8 weeks, one selected skin area unaffected by MF-CTCL (0.5% body surface area) until treatment response (complete response), study treatment duration completed (56 weeks), progression, or another withdrawal criterion is met.
Depending on the type of skin drug-related reaction (if any) occurring after application of CL gel, this study will categorize patients into three different groups corresponding to three different treatment patterns:
* Group A: Patients with no skin drug reaction with CL gel application
* Group B: Patients developing a skin drug reaction of any grade with CL gel application, not due to allergic reaction to CL gel, will continue treatment at reduced application frequency
* Group C: Patients from Group B unable to tolerate reduced CL gel application frequency will apply a potent topical steroid twice daily in addition to CL gel applied every other day

开始日期2022-03-29

申办/合作机构

European Organisation for Research & Treatment of Cancer

NCT05303480

/ CompletedN/AIIT

An Exploratory, Single-centre, Two-part Study to Describe Mycosis Fungoides Characteristics and Explore Novel Biomarkers With a Multi- Modal Patient Profiling Approach by Comparing MF Patients to Healthy Volunteers

Mycosis fungoides (MF) is an ultra-orphan disease of which the etiology remains unknown. MF is diagnosed by correlating clinical appearance with histopathological analysis of often multiple invasive skin punch biopsies. To move patient care and the development of novel treatments for MF forward, objective, sensitive and reliable tools that are preferably non-invasive are desired. Therefore, the objective of the current study is to phenotype the early stages of mycosis fungoides in detail and to assess the response of chlormethine (CL) gel monotherapy. With this approach the investigators aim to detect novel biomarkers and to establish methodologies for the (non-)invasive monitoring of MF.

开始日期2021-12-07

申办/合作机构

Centre for Human Drug Research

[+1]

100 项与盐酸氮芥相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与盐酸氮芥相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与盐酸氮芥相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

3,868

项与盐酸氮芥相关的文献（医药）

2026-03-01·JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE

Fenofibrate microemulsion eyedrops for treating nitrogen mustard induced corneal injury

Article

作者: Kaffash, Ehsan ; Zhao, Long ; Pangeni, Rudra ; Poudel, Sagun ; Xu, Qingguo ; Ma, Jian-Xing ; Liang, Wentao

Vesicants are highly toxic chemicals used as warfare agents, primarily absorbed through the skin, inhalation, or ocular surface. Nitrogen mustard (NM), a potent vesicant, often leads to blindness due to the inadequacies of existing therapies. This study explores the role of peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα) in NM-induced ocular injury and evaluates the efficacy of fenofibrate (Feno), a PPARα agonist, in preventing corneal injury progression. Feno, an FDA-approved oral medication used to treat dyslipidemia, has shown off-labelled potential in promoting corneal wound healing. However, its limited ocular distribution following oral administration reduces its therapeutic efficacy. We developed Feno-loaded oil-in-water microemulsion (Feno ME) eyedrop formulations to enhance aqueous solubility and ocular bioavailability of Feno, aiming to improve the therapeutic efficacy in treating NM-induced corneal injury. Feno ME exhibited a mean droplet size of approximately 20 nm, remained physically stable for at least twelve months, showed prolonged ocular retention, and demonstrated well-accepted rheological properties without inducing ocular irritation or toxicity. Furthermore, Feno ME demonstrated sustained drug levels in ocular tissues with minimal systemic absorption. A 14-day treatment with 0.5% Feno ME (3×/day) significantly reduced corneal-ulceration, neovascularization (NV), and opacity in NM-induced ocular injury in rats. Histopathological analysis confirmed preserved corneal integrity and reduced inflammation. Immunohistochemistry revealed that NM injury significantly reduced PPARα levels in the corneal epithelium, which was restored with Feno ME eyedrop treatment, suggesting PPARα as a promising drug target for NM-induced corneal injury. Our Feno ME eyedrop formulation represents an effective topical delivery platform that effectively mitigates NM-induced corneal injury and offers a novel therapeutic strategy for vesicant exposure.

2026-03-01·Veterinary and Comparative Oncology

Phase 1 Dose Escalation of Single‐Agent Mechlorethamine in Dogs With Lymphoma

Article

作者: Hess, Paul R. ; Intile, Joanne L. ; Chadsey, Laura E.

ABSTRACT:

Mechlorethamine is commonly prescribed to dogs at 3 mg/m 2 . The minimal toxicity observed indicates that higher doses of mechlorethamine are likely tolerable. The primary objective of this study was to determine the maximally tolerated dose (MTD) of mechlorethamine in dogs with lymphoma. The secondary objectives were to describe the toxicity associated with increased mechlorethamine dose and to evaluate the response in treatment‐naive dogs treated at the MTD. Dogs with histologically or cytologically confirmed intermediate to large cell lymphoma were enrolled using a 3 + 3 dose escalation model, starting at 3.5 mg/m 2 mechlorethamine IV, with planned dose increments of 10%–15% between cohorts. Adverse events were monitored per VCOG‐CTCAE guidelines. Dose‐limiting toxicity was defined as any grade 3 or 4 adverse event. Thirty dogs were enrolled across nine cohorts. Two dogs treated at 12.3 mg/m 2 developed asymptomatic grade 4 neutropenia 7 days after mechlorethamine administration, leading to a MTD of 10.7 mg/m 2 . Low‐grade vomiting, diarrhoea, and inappetence were recorded amongst dogs at several dose levels and were managed with supportive medications. Six of 10 chemotherapy‐naïve dogs treated at the MTD, representing a separate cohort, showed partial responses (PR) 7 days post‐administration; however, PR was also observed at dosages ranging from 3.5 to 12.3 mg/m 2 in pre‐treated patients. A higher dose of mechlorethamine than previously reported can be safely administered as a single agent to dogs. Increasing the dose of mechlorethamine in combination therapies might offer greater therapeutic benefits.

2026-02-01·TOXICOLOGY LETTERS

Mechanisms, pathological features, and intervention strategies for nitrogen mustard-induced skin toxicity

Review

作者: Wang, Xinwei ; Yang, Junjie ; Jin, Chaoying ; Xue, Wenjun ; Wang, Yuchong ; Mao, Guanchao ; Xue, Chunyu ; Hou, Fangzhen ; Li, Ang ; Xu, Qingqiang ; Meng, Qinghe ; Wu, Minliang ; Zhu, Bing

Nitrogen mustard (NM) is a representative alkylating vesicant that produces severe and long-lasting damage to the skin. This review summarizes current understanding of its pathological features, molecular mechanisms, and therapeutic approaches, with emphasis on how key signaling pathways interact with one another. Evidence suggests that NM-induced toxicity develops as a cascade of interconnected processes, where genotoxic stress, oxidative imbalance, and innate immune activation mutually reinforce each other. Based on this framework, we outline available intervention strategies and discuss promising directions for future studies.

项与盐酸氮芥相关的新闻（医药）

2026-02-11

·医药企业项目管理大会

DeepSeek：药物发现简史与学术界的药物发现历程

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会本文目录 1、DeepSeek:药物发现简史 2、学术界的药物发现(一) 3、学术界的药物发现(二) 一、DeepSeek:药物发现简史（结构药理学）药物发现：从经验探索到理性设计的科学革命 By DeepSeek 一、历史脉络：从巫术到分子医学的范式跃迁原始经验主义时期　神农尝百草的传说揭示了早期药物发现的试错本质，天然产物（如奎宁、洋地黄）通过数千年人体实验积累经验，但受限于认知框架，疗效与毒性常被神秘化解释。　　19世纪前，90%的药物源自植物、矿物或动物组织，《本草纲目》记载的1892种药物中，有327种经现代科学验证具有明确活性成分（Nature Reviews Drug Discovery, 2016）。化学合成革命 1909年埃尔利希发明砷凡纳明（首个合成抗菌剂），标志着药物开发进入分子设计时代。磺胺类药物（1935）和青霉素（1940）的工业化生产，使人类预期寿命在20世纪增长逾30岁。　1953年DNA双螺旋结构的发现，推动药物靶点从器官层面（如洋地黄作用于心脏）深入到蛋白质-配体相互作用层面，催生了首个靶向药物伊马替尼（2001）。天然产物的复兴　　青蒿素（1972）、紫杉醇（1971）等里程碑式发现证明，天然产物仍是药物创新的金矿。现代技术揭示，海洋生物（如芋螺毒素衍生镇痛药齐考诺肽）和极端环境微生物（深海热泉菌次级代谢产物）蕴藏着远超陆地的化学多样性。二、技术革命：多学科工具重塑研发范式结构生物学的突破　　冷冻电镜技术将膜蛋白（如GPCR、离子通道）结构解析分辨率提升至2Å以内，2021年科学家首次捕获mRNA疫苗关键元件——刺突蛋白动态构象（Science, 2021），为广谱抗冠状病毒药物设计提供蓝图。　　AlphaFold2预测的2.14亿个蛋白质结构，覆盖98.5%人类蛋白质组，使靶点发现效率提升300%（Nature, 2021）。人工智能驱动的理性设计　　DeepMind的AlphaFold与Schrödinger的Physics-Informed ML结合，实现从靶点预测到分子生成的闭环。辉瑞Paxlovid（2021）的快速开发，正是通过AI筛选优化蛋白酶抑制剂的类药性，将临床前周期缩短至12个月。　　生成式AI（如Insilico Medicine的GENTRL）可设计具有特定ADMET特性的分子，成功率较传统HTS提升5倍（Nature Biotechnology, 2022）。颠覆性技术集群　PROTAC技术：利用泛素化系统降解“不可成药”靶点（如KRAS突变体），ARV-471（乳腺癌治疗药物）二期临床数据显示，对ER阳性患者客观缓解率达42%（2023 ASCO）。合成生物学：工程化酵母生产青蒿酸，成本降低至植物提取法的1/10；CRISPR-Cas9定向进化P450酶，实现吗啡生物合成路径重构（Cell, 2023）。三、核心挑战：三重矛盾的动态博弈耐药性与进化速度的竞赛　　金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性出现仅用2年（1942-1944），而新型抗生素研发平均需10-15年。噬菌体疗法与CRISPR-Cas抗菌剂（如Locus Bioscience的CRISPR-Cas3）或成破局关键。慢性病治疗的复杂性　　阿尔茨海默病药物研发失败率高达99.6%，靶向Aβ的单抗（如Aducanumab）虽能清除斑块，却未能逆转认知衰退，提示需转向多靶点调控（如tau蛋白、神经炎症通路联用）。经济模型的可持续性　　一款新药研发成本已突破26亿美元（JAMA, 2020），而孤儿药（如Zolgensma定价212万美元）的商业逻辑与公共卫生需求间的矛盾，催生出“风险共担”模式（如英国NHS与诺华签订的按疗效付费协议）。四、未来图景：四个维度的战略转型从单一靶点到系统调控　　多组学整合（单细胞测序+空间转录组+代谢流分析）揭示疾病网络枢纽，如肿瘤免疫微环境中的STING通路调控，推动双特异性抗体（如PD-1/TIGIT双抗）开发。从治疗疾病到预防衰老 Senolytics（清除衰老细胞药物）联合NAD+增强剂（如NR、NMN），在动物实验中延长健康寿命30%。Altos Labs的细胞重编程技术，使老年小鼠视网膜神经细胞年轻化（Nature, 2023）。从化学分子到数字疗法　　脑机接口（Neuralink）与AI诊断系统（如Paige前列腺癌病理检测平台）的结合，实现闭环治疗：癫痫发作预测精度达90%，并自动触发深部脑刺激。从地球实验室到深空医学　　NASA的组织芯片计划模拟火星辐射环境，筛选抗宇宙射线损伤化合物；合成微生物群落（SynBio）用于构建太空站闭环生态系统，生产必需药物前体。五、伦理与愿景：科学精神的人文回归药物发现的终极目标不是征服死亡，而是拓展人类自由的边界——让个体免于病痛恐惧，让社会摆脱公共卫生危机，让文明在星际迁徙中延续。正如mRNA技术之父Katalin Karikó所言：“我们不是在与自然对抗，而是在解读她的密码，学习与她共舞。”这条道路注定荆棘密布，但每一次分子结构的解析、每一例患者康复的微笑，都在证明：智慧与仁爱，终将照亮通往星辰的征途。二、学术界的药物发现(一) （原创众药-ZY 众药-ZY）学术界的药物发现（一） 1.1 简介据估计，在2007-2017十年间，全球制药行业的总投资已超过1.36万亿美元，而2020年度支出总额为1810亿美元。2019年底，十大制药公司的市值总额约为1.68万亿美元。 20世纪90年代开始生命科学的巨大进步为研究人员带来了希望，当时研究人员认为新药的发现将很快成为一个工程化的过程。人类基因组测序的完成为开发新靶点带来了大量的机会，研究人员已开始应用大规模化合物库筛选技术、高效小型化高通量筛选技术，以及用于苗头化合物生成的计算机辅助方法，这也表明大量获得针对这些靶点的合理先导化合物应该是可行的。此外，用于预测早期代谢倾向和毒理学风险的细胞模型也促进了类药性的优化。然而，30年后，这些希望并没有变为现实，至少在1989-2013年期间每年获批药物的数量基本保持不变。2019年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了47个新药，其中9个为生物药（图1.1）。一个有趣的现象是，尽管存在将研究重点聚焦在生物药上的趋势，且小分子药物业务也已经消沉了数年，但每年新批准生物药的比例仍然停滞在25%左右。在2011年发表的一篇文章中，史蒂文斯（Stevens）分析了40年来公共资助组织对当前批准率的贡献。值得注意的是，约有9%的药物（143/1541）是利用公共资金获批的，或至少是由公共资金促成的。如果比较对新分子实体（new molecular entity，NME）的贡献，该比例将上升至13.3%（64/483）。对于获得优先审查的NME，该比例为21.1%（44/209）。在最近的一项研究中，纳亚克（Nayak）等人证实了由大学和临床中心推动的药物研究的重要性。他们全面分析了2008-2019年间FDA批准的药物，并且考虑了专利方面的信息。他们发现在获批的248个NME中，公共资助组织对其中62个（25%）药物做出了重大贡献。令人费解的是，虽然制药企业雇佣了大量的高技能科学家，拥有几乎不设上限的资金、专门用于药物发现的基础设施，但其表现却不尽如人意。为了维持公司未来的发展，开发新药显然是至关重要的任务，而且已批准药物的专利周期明显是非常有限的。因此，考虑到这些因素，制药公司的表现就更加令人意外了。独立将药物开发上市显然不属于任何学术研究的范畴。据估计，一种药物获批的花费可达13亿美元，其中大部分预算用于临床试验。此外，该过程还需要经验丰富的临床科学家进行监督和管理，优化研究方案，以确保临床试验不会因研究组效力不足或患者群体选择不当而失败。当临床试验开始时，研究人员已经完成治疗方案的选择，目标和方法也已经确定，从此时起临床医生的任务就是验证提出的假设是否成立。学者们利用他们的特殊优势为药物发现做出了重要贡献。这些优势可能是基于好奇心、特定领域的专业知识、对意外发现的探索、振奋人心的跟进研究，以及不同学术实验室合作促成的跨学科研究。本章将讨论不同的案例，以说明这些特殊优势是如何实现药物的成功发现的。 1.2 老药新用一个反映学术研究对药物发现贡献的经典案例是寻找新的适应症。由于获批的药物是公开上市的，研究人员尤其是临床中心的科学家可以提出假设（基于患者的数据）并以直接的方式进行探索。在这种情况下，老药新用引起了研究人员的广泛关注，因为这种方法非常直接，由此产生的药物已经被证明是安全的、生物体可利用的，并且在人体中具有良好的耐受性。通常这种方法以仔细观察疾病伴随因素和解释潜在病理学为指导，特别是患有多种疾病患者症状的变化可能为提出新的假设提供有趣的起点。癌症治疗药物利妥昔单抗（Rituximab）的开发就是一个经典案例，本章将对其发现过程进行更详细的讨论。爱德华兹（Edwards）等人提出，自我存留的B淋巴细胞可能在推动类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和自身免疫性疾病的进展中发挥关键作用。他们推测分化簇20（cluster of differentiation 20，CD20）靶向治疗能够特异性地消耗这一B细胞群体，可能是一个很好的治疗选择。1999年出现了第一例非霍奇金淋巴瘤伴炎性关节病的病例报告。在使用单克隆抗CD20抗体治疗的几周内，研究人员观察到患者的关节疼痛显著改善，三个月后症状几乎消失，每天能够步行5英里。在随后的II期临床研究中，利妥昔单抗在RA患者中的阳性结果进一步得到证实，随后，研究人员开展了进一步的试验，在证明了确切的获益后，利妥昔单抗于2006年被批准与甲氨蝶呤（Methotrexate）联用治疗类风湿性关节炎。 1.2.1 沙利度胺衍生物另一个案例是使用沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）治疗麻风病和各种癌症。在沙利度胺臭名昭著的悲惨历史之后，几乎任何一家大型制药企业的研究人员都不可能使这一药物起死回生。沙利度胺于1957年在德国获批上市，用于治疗晨吐。由于副作用似乎非常小，也经常用于孕妇止吐。然而，1961年报道了出生缺陷增加的报告，并最终发现与沙利度胺有关。这些缺陷导致婴儿出生时死亡率显著增加、肢体变形、心脏问题和其他毒副作用。据估计，伴有肢体缺陷的婴儿数量超过1万名。沙利度胺从欧洲市场的撤出促使监管部门在注册过程中对药物安全性表征的要求更加严格。如今，致畸性已成为候选化合物被排除在药物优化项目之外的重要限制因素，因为很难保证不会有育龄妇女错误地使用具有致畸性的药物。然而，在撤市仅三年后的1964年，耶路撒冷哈德萨大学（Hadassah University）的雅各布·瑟斯琴（Jacob Sheskin）开始使用沙利度胺治疗患有严重麻风病的患者。在他的原始文献中，瑟斯琴提到将沙利度胺作为镇静药物用于治疗六名麻风病患者，令他惊讶的是所有患者的病情都得到了改善。在最初的研究之后，研究人员进行了多项对比试验，证明了该药物的临床获益——尤其是在快速起效和良好耐受性方面获益明显。沙利度胺最终于1998年被批准用于治疗麻风病。哈佛医学院儿童医院（Children's Hosiptal at Harvard Medical School）犹大·福克曼（Judah Folkman）实验室的研究进一步表明，沙利度胺能有效抑制成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2）诱导的血管生成，这也解释了其导致肢体缺陷毒性的可能机制。然而，血管生成是肿瘤生长的标志之一，因此研究人员在1997年启动了一项试验，以验证沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的疗效。多发性骨髓瘤是一种血液系统癌症，常规化疗无法治愈。该试验最终的应答率为32%。事实上，早在1965年就已经开展了沙利度胺的第一次抗肿瘤临床试验。奥尔森（Olsen）等人采用沙利度胺治疗了21名患有各种类型晚期癌症的患者，但总体上该研究未观察到对肿瘤进展的抑制作用，但三分之一的患者产生了主观缓解。尽管没有观察到肿瘤消退，但作者注意到两名患者快速进展的肿瘤可能暂时得到减缓。有趣的是，其中一人患有多发性骨髓瘤。 1.2.2 化疗：氮芥类化合物另一个老药新用的案例是癌症化疗（chemotherapy）疗法的建立。芥子气（mustard gas）是第一次世界大战中使用的最致命、最可恶的武器之一，造成了数十万人死亡。在暴露于芥子气士兵的医疗记录中，研究人员发现其血液成分发生了显著变化，尤其是白细胞明显减少。受此启发，化学家米尔顿·温特尼茨（Milton Winternitz）与耶鲁大学（Yale University）的两位药理学家路易斯·古德曼（Louis Goodman）和阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）开始开展合作，以研究化学毒剂对癌症治疗的潜在效果（图1.2）。尽管芥子气（sulfur lost，S-lost）挥发性过高不能用于医疗用途，但其相应的氮衍生物氮芥（Mustargen，Chlormethine，N-lost）却更易于给药。其盐酸盐在应用中明显更为安全，使用前用无菌生理盐水溶解即可很容易地制成注射溶液。在小鼠淋巴肉瘤模型中，研究人员观察到肿瘤快速消退，但作者指出所需的剂量与毒性水平接近，且肿瘤仍会复发。第一位患者于1942年8月27日接受了氮芥的治疗，这一天也可被视为化疗的诞生日。J. D.（目前只知道该患者名字的首字母缩写）患有晚期非霍奇金淋巴瘤，已经接受了放疗，但肿瘤仍在扩散，情况非常严重。因此，他自愿参加了这项探索性研究。事实上，每天注射该药物使症状得到扭转，肿瘤迅速消退，患者整体状况明显改善。不幸的是，疗效相对短暂，虽然第二轮治疗仍能缓解肿瘤复发，但第三轮治疗再无法改善患者的病情，最终J. D.在首次给药后的96天死亡。但其寿命可能已经得到了显著延长，这些结果促使研究人员开展了进一步的临床研究。总体而言，尽管效果短暂、治疗窗窄，但研究人员已观察到其对霍奇金病或淋巴肉瘤患者的有益效果。研究人员在第二次世界大战期间就已经开展过初步的研究，但由于化学毒剂被列为调查对象，相关研究成果被视为机密信息，一直推迟到1946年才被公开。结果公开后引发了科学界的一波兴奋，但治疗效果持续时间有限和最终无法治愈癌症的现实导致人们改变了对该药物的看法，并在医学界引发了广泛的悲观情绪。由此产生的癌症不能通过化学药物治愈的观点持续了很多年。尽管如此，这些标志性的成果仍为化疗奠定了基础，研究人员陆续开发了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、美法仑（Melphalan）和环磷酰胺（Cyclophosphamide）（图1.2）等其他烷化剂，这些药物耐受性更好，至今仍在临床使用。值得注意的是，这里需要纠正一个历史错误。二战期间巴里（Bari）的一艘轮船被炸导致船员暴露于芥子气中。人们通常认为这是芥子气抗肿瘤活性和化学疗法发现的开始，但这并不正确。尽管在受影响的士兵中也观察到严重的白细胞减少症，但德国对巴里港船只的空袭发生于1943年12月2日，即患者J. D.接受治疗一年多之后。化学疗法的开发是一个引人入胜的话题，其他文献也进行了详细的综述。 1.3 普瑞巴林理查德·西尔弗曼（Richard Silverman）及其同事发现的普瑞巴林（Pregabalin）是学术界成功研发小分子药物的经典案例。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在早期被认为是大脑中一种重要的抑制性神经递质（图1.3）。在癫痫、阿尔茨海默症和帕金森病等多种疾病中GABA水平和L-谷氨酸脱羧酶（L-glutamic acid decarboxylase，GAD）活性降低，这一发现激发了研究人员研发提高大脑中GABA水平药物的热情。相关研究策略包括开发GABA受体激动剂、GABA摄取抑制剂和4-氨基丁酸-氧代戊二酸氨基转移酶（4-aminobutyrate-oxo-glutarate aminotransferase）抑制剂。后者是GABA的关键分解代谢酶。1961年，研究人员报道了羟胺对γ-氨基丁酸氨基转移酶（γ-aminobutyric acid aminotransferase，GABA-AT）的抑制作用，1966年报道了氨基氧乙酸对GABA-AT的抑制作用。研究表明，当时已有的抑制剂选择性不足，因此这种方法很可能不适合治疗人体癫痫。1976年，西尔弗曼在伊利诺伊州西北大学（Northwestern University）建立了自己的实验室，随后他对GABA-AT的生物学产生了兴趣，并着手开发其化学抑制剂。早在1980年他就发表了第一篇关于这一主题的文章。虽然他最初努力的方向是优化不可逆抑制剂，但他未能克服这些化合物固有的非特异性。具体而言，这些化合物对GAD的抑制是主要问题。GAD催化兴奋性神经递质L-谷氨酸转化为抑制性神经递质GABA，抑制GAD会导致GABA浓度降低，这是非常不希望看到的结果。 1988年，在格但斯克大学（Gdansk University）访学的博士后里斯扎德·安德鲁斯基维茨（Riszard Andruskiewicz）加入了西尔弗曼的实验室，从事3-取代GABA和谷氨酸类似物的合成和表征工作。他合成了一系列3-烷基-GABA衍生物（图1.4）、4-甲基GABA和两个对映体，以及七个谷氨酸衍生物。最有趣也令人有点意外的是，他最终发现所有的GABA类似物都是GAD的激活剂。当时（1989年）他们提交了一份发明专利申请，并与潜在的企业合作伙伴开展了洽谈，最终与普强（Upjohn）制药公司和帕克-戴维斯（Parke-Davis）制药公司开展了合作。然而，活性最强的化合物(R)-3-甲基-GABA并没有表现出令人信服的抗惊厥活性。此时专注于剖析“最优”化合物的普强制药公司结束了与他们的合作，而帕克-戴维斯的科学家测试了所有衍生物，发现其中一个异丁基衍生物具有非常优异的药理作用。这有些令人意外，因为该化合物激活GAD的活性明显弱于相应的甲基衍生物(R/S)-甲基-GABA（浓度为2.5 mM时对GAD的活性为239%，而外消旋异丁基类似物的活性为143%）。在合成两个异丁基对映体后，他们得以确认化合物(S)-3-异丁基-GABA是抗惊厥活性最显著的化合物之一，后来将其命名为普瑞巴林。几年后，帕克-戴维斯的科学家证明了普瑞巴林会与钙离子通道结合，进而诱导钙离子流入神经元。这反而会抑制兴奋性神经元分泌谷氨酸和P物质。此前认为普瑞巴林的药理作用是通过激活GAD来介导的，而事实上并非如此。不过抑制谷氨酸分泌确实会产生相似的药理作用。此外，与其他相关衍生物相比，普瑞巴林的活性更强，可以解释为普瑞巴林是系统L转运体（System L transporter）的底物，能够主动被摄取进入大脑。其他化合物，如GABA，并不是这种转运体的底物，因此其穿透血脑屏障的能力非常有限。有趣的是，实际上只合成了16个化合物即成功发现了一个候选药物。当然，西尔弗曼实验室合成并表征了更多的化合物，而且该药物的开发又经历了15年时间，直到2004年12月普瑞巴林（LyricaTM）才最终获得FDA的批准。但在项目早期就已经获得最终分子是比较罕见的案例。最初假设的优化原理最终在各个方面都是不正确的，但通过仔细的药理学测试最终确定了普瑞巴林。该案例强调了对意外发现保持开放态度，以及对采取的优化目标和目标值甚至整个优化策略保持灵活性的必要性。作为与西尔弗曼和格但斯克大学交易的一部分，辉瑞（Pfizer）公司（后来收购了帕克-戴维斯和普强）同意向该大学支付全球销售额4.5%的权益费，同时向理查德·西尔弗曼及其同事安德鲁斯基维茨支付1.5%的权益费。随着普瑞巴林成为真正的重磅炸弹分子，该大学获得了约14亿美元的权益费。关于学术界药物发现的话题，西尔弗曼在2016年写道：“学术科学家不应受到保持产品可行性要求的限制；因此他们不需要走捷径，可以去探索发散性的观察结果，这可能导致新的发现。正因如此，需要在所有可能获得对社会有价值的新产品的研发领域鼓励学术发明；而工业界应为这些产品的开发提供资金协助。” 参考文献：《成功药物研发III》, 2023.06, 科学出版社, ISBN: 9787030757630. 三、学术界的药物发现(二) （原创众药-ZY 众药-ZY）学术界的药物发现（二） 1.4 基于天然产物的药物发现 1.4.1 抗生素在学术界发现的药物中，抗生素占据突出地位。青霉素G（Penicillin G）是天然产物研究中最具影响力的发现之一，拯救了数百万人的生命。1928年9月28日，伦敦大学（University of London）的亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）发现一个细菌培养皿被霉菌污染，但霉菌周围的细菌都被杀死了。他推测霉菌产生了一种抗生素物质。他于1929年发表了这一研究成果，但这篇文章和一些后续工作并没有受到太多关注。这种化合物很难分离，直至1942年才获批上市。时至今日，青霉素G仍在世界卫生组织（World Health Organization，WHO）基本药物目录中。1945年，弗莱明、霍华德·弗洛里（Howard Florey）和恩斯特·伯利斯·柴恩（Ernst Boris Chain）共同获得了诺贝尔医学奖。弗莱明对他的科学发现进行了精彩的描述，提醒我们机遇是科学工作的重要组成部分——科学家当然不能完全依赖机遇，但应该为发现并实现机遇而做好准备。一个人有时会发现自己并未在寻找的东西。当我在1928年9月28日黎明醒来时，我当然没有计划通过发现世界上第一个抗生素或细菌杀手来彻底改变医学界，但我想这正是我所做的。链霉素（Streptomycin）是世卫组织基本药物清单中的另一抗生素，是由罗格斯大学（Rutgers University）塞尔曼·A·瓦克斯曼（Selman A. Waksman）实验室的博士生艾伯特·沙茨（Albert Schatz）于1943年首次分离获得的，该研究成果于1944年1月1日发表，该化合物很快进入临床研究。瓦克斯曼还发现了其他几种重要的抗生素天然产物，其中包括放线菌素（Actinomycin）和新霉素（Neomycin）。他因“发现了第一种对结核病有效的抗生素链霉素”而独享了1952年的诺贝尔医学奖。然而，其他贡献者尤其是沙茨的作用是否被低估了，一直备受争议。短杆菌肽S（Gramicidin S）是由俄罗斯微生物学家格奥尔基·弗朗茨维奇·高斯（Georgyi Frantsevitch Gause）和他的妻子于1942年发现的，并于1943年被用来治疗二战中受伤的苏联士兵。短杆菌肽S是由短杆菌（Brevibacillus brevis）产生的，由两个相同的五聚体组成，通过偶联形成环状十肽。 1.4.2 抗肿瘤药物 1.4.2.1 喜树碱 1952年美国国家癌症咨询委员会讨论了化疗治愈癌症的前景并得出结论：现有的知识不足以支持为发现癌症化疗药物而成立一个特定的资助项目。然而，1955年美国国会批准成立了癌症化疗国家服务中心（Cancer Chemotherapy National Service Center，CCNSC），并批准500万美元的相关预算用于癌症研究。其中420万美元专门用于支持特定的研究计划，80万美元用于新化合物的发现和测试。由此成立了专门的分析实验室，并构建了大规模的化合物库。这一努力在1960年得到更有利的推进，当时美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）与美国农业部（US Department of Agriculture，USDA）合作收集植物和动物样本以寻找具有潜在抗癌活性的天然产物。事实证明这一联盟非常富有成效。1960-1981年间共筛选了30000个化合物，并鉴定了许多具有药学意义的结构。在北卡罗来纳州新成立的三角研究园（Research Triangle Park）内，在一个参与该项目的分析实验室中，化学家门罗·艾略特·沃尔（Monroe Elliot Wall）和曼苏克·C·瓦尼（Mansukh C. Wani）报道了一种名为喜树碱（Camptothecin）的天然产物的结构和活性（图1.6）。喜树碱是从中国喜树（Camptotheca）的树皮和茎中分离获得的，于1971年由斯托克（Stork）和舒尔茨（Schultz）（康奈尔大学，Cornell University）首次通过全合成进行化学衍生化；随后丹尼谢夫斯基（Danishefsky）实验室（匹兹堡大学，University of Pittsburgh）和温特费尔特（Winterfeldt）实验室（汉诺威大学，University of Hanover）完成了其全合成研究。喜树碱是拓扑异构酶I（topoisomerase I）抑制剂，通过与拓扑异构酶-DNA共价复合物结合而发挥作用。该药物对处于有丝分裂S期的细胞具有较大的毒性。尽管喜树碱本身毒性过大不能用作患者的化疗药物，但其是获批药物拓扑替康（Topotecan，HycamtinTM，1996年获批用于治疗卵巢癌，2006年获批用于治疗宫颈癌，2007年获批用于治疗小细胞肺癌）和伊立替康（Irinotecan，CamptosarTM，1996年获批用于治疗结肠癌和小细胞肺癌，是拓扑替康的前药）的重要先导化合物（图1.6）。这两种衍生物都是通过半合成制备的。 1.4.2.2 紫杉醇紫杉醇（Taxol，图1.7）的发现是该项目的另一个成功案例。1962年，美国农业部植物学家亚瑟·巴克利（Arthur Barclay）在华盛顿州的吉福德·平肖（Gifford Pinchot）国家森林公园远足，为化合物筛选项目收集样本。他在几个月内收集了200多份样本，并选择了太平洋红豆杉的针叶、嫩枝和树皮进行进一步研究。事实证明这是抗癌药物发现的一个重要时刻。两年后，北卡罗来纳州三角研究园的沃尔（Wall）和瓦尼（Wani）发现，从收集的树皮中获得的提取物具有很好的抗白血病和肿瘤抑制活性。然而，从干燥树皮中的分离产率仅为0.02%。他们联系了美国农业部并要求提供更多材料以开展进一步的研究。1964年9月，巴克利回到吉福德·平肖国家森林公园又重新采集了30磅红豆杉树皮。长期以来，研究人员就熟知红豆杉本身就具有毒性。红豆杉树的几乎任何部位都具有毒性，而种子周围的红色杯状物尤其危险。据估计，红豆杉针叶的成人致死剂量约为50 g左右。毒性作用是由所含的紫杉碱类生物碱[主要为紫杉碱B（Taxine B）]引起的，此类生物碱会导致心源性休克。这些心脏效应与紫杉醇的主要作用机制不同，可归因于与离子通道的结合。引起毒性的主要成分似乎是紫杉碱B（图1.7）。其结构与紫杉醇相似，含有一个环外亚甲基和一个二甲氨基，但不含氧杂环丁烷和苯甲酰胺结构。然而，也有关于紫杉醇心脏毒副作用的报道。紫杉醇确实对各种肿瘤细胞模型显示出有趣的活性，并且在不同的白血病模型中表现出中等活性。此外，其在水溶性介质中的溶解度非常低。由于其可获得性非常有限，研究人员起初对该化合物的总体兴趣很低。20世纪70年代初，在NCI引入新的体内测试模型后，这一情况很快发生了改变，研究人员发现紫杉醇在黑色素瘤小鼠模型中具有很强的活性。紫杉醇优秀的药理活性最终使其在1977年被提名为候选药物，随后研究人员对其开展了进一步的研究。同年，NCI联系了苏珊·班德·霍维茨（Susan Band Horwitz）（叶史瓦大学阿尔伯特爱因斯坦医学院，Albert Einstein College of Medicine，Yeshiva University），并委托她探索紫杉醇的作用机制。霍维茨初步开展了一些试验，发现紫杉醇具有诱导有丝分裂停滞的能力，即使在纳摩尔浓度下也能阻止海拉（HeLa）细胞的复制。此外，她还发现紫杉醇处理过的细胞内部会充满稳定的微管束。在之后的研究中，她确定紫杉醇能有效地稳定微管，进而阻止细胞分裂。这种新作用机制引起了研究人员对紫杉醇的极大兴趣，但获得该化合物的途径非常有限。据估计， 3000棵树的树皮才能分离出1 kg紫杉醇。考虑到剥去树皮后红豆杉树将死亡，且太平洋红豆杉生长缓慢，紫杉醇的开发过程一度放缓。碳骨架和取代模式极具特色的复杂性，以及对树皮以外的其他来源的明显需求，促使许多学术机构开始寻求紫杉醇的全合成方法。1971年，瓦尼通过核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）波谱阐明了紫杉醇的结构，霍尔顿（Holton）和尼克劳（Nicolaou）首次报道了两种成功全合成紫杉醇的方法。这种具有挑战性的分子也激发了整个天然产物领域科学家的兴趣。丹尼舍夫斯基、文德尔（Wender）、桑岛（Kuwajima）、向山（Mukaiyama）和高桥（Takahashi）等也陆续报道了其他优化的合成方法。然而，所开发合成方法的复杂性还是限制了其实际应用。第一批用于临床前和临床研究的药物仍然是从红豆杉中提取得到的。紫杉醇最终于1984年进入治疗卵巢癌的I期和II期临床试验，并于1985年正式启动。但由于化合物供应有限，临床研究被再次延迟。首次试验结果由威廉•麦圭尔（William McGuire）（纽约约翰霍普金斯中心，John Hopkins Center，New York）发表。据报道，紫杉醇对既往治疗无应答的女性癌症患者的初始应答率为30%。1987年，NCI估计需要采集6万磅树皮才能满足II期临床研究的需求，1989年还需要额外6万磅树皮。不断增长的化合物需求使进一步开展临床研究变的不可能。此外，对环境影响的担忧也引发了公众讨论。冒着物种灭绝的风险来支持即便最终成功也可能只会拯救一部分人生命的临床试验是否合适？此前6500磅的树皮足以支持10年的研究，1962年至1966年期间只需要2000磅树皮就可以提供所需数量的紫杉醇。在发现该化合物27年后的1989年，仍没有合适的途径来获得更大规模的化合物，也没有申请保护该化合物的专利，这些都是亟待解决的问题。NCI最终决定将该项目转让给制药公司以解决后续的开发和商业化问题。因为研究成本高昂，且业界普遍预期开发出有效药物的机会渺茫，当时并没有太多公司对癌症化疗感兴趣。此外，1988年化疗药物仅占全球药物市场份额的不到3%，而心血管药物则超过17%。因此，只有四家公司提出申请。1991年，NCI最终决定根据合作研发协议将开发权转让给百时美施贵宝公司（Bristol Meyers Squibb，BMS）。授予BMS的合同条款非常优惠，BMS不仅获得了紫杉醇的市场独占权，还获得了孤儿药地位，有权使用所有NCI获得的临床数据申请卵巢癌及其他适应症，并与土地管理局和林业局签订了单独的协议，对从公共土地上种植的红豆杉获得的所有产品享有优先购买权。这种独占权引发了一场公开争论，即将公共土地上的植物垄断权授予私营企业，以及对基于公共资助获得数据开发的新抗癌药物给予排他性是否合适。此外，研究人员担心红豆杉可能会被采伐到灭绝的地步，因此于1992年通过了《太平洋红豆杉法案》，该法案对红豆杉的采伐进行了规范，以确保对剩余的太平洋红豆杉资源进行合理的管理，以便在未来仍能供应充足的紫杉醇。1992年，尽管已经使用了20多年，BMS最终获得了“Taxol”的商标，但BMS为该药物命名了新的通用名“paclitaxel”。研究人员通过综合不同学术实验室的成果，最终解决了化合物供应不足的问题。格林（Greene）、波蒂埃（Potier）及其同事发现英国紫杉（Taxus baccata）的针叶中含有大量的（高达 0.1%）10-脱乙酰基巴卡亭III（10-deacetyl baccatin III）。他们开发了一种选择性硅烷基化C-7羟基然后乙酰化C-10羟基的方法，可以得到光学纯的产物（图1.8）。此外，佛罗里达州立大学（Florida State University）的霍尔顿（Holton）开发了一种高效打开β-内酰胺环的方法，他为该工艺申请了专利，并授权给BMS。BMS因此向佛罗里达州立大学支付了超过4亿美元的特许权使用费。如今，紫杉醇已成为一种经过广泛研究的癌症治疗药物，2020年3月1日，临床试验网站（clinicaltrials.gov）上共有3875项关于紫杉醇的研究。该药物在美国获批用于治疗乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、卡波西肉瘤和非小细胞肺癌。紫杉醇的一个局限性是其水溶性非常差，低于0.01 mg/mL。临床使用的静脉注射剂由1:1比例的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和乙醇混合溶液组成，使用时用葡萄糖溶液或生理盐水稀释。制剂必须使用的高浓度聚氧乙烯蓖麻油并不是应用于人体的理想载体，会产生超敏反应、改变内皮细胞和心肌功能，诱发一些其他副作用。 1992年，化学工程师尼尔·德赛（Neil Desai）和外科医生兼企业家黄馨祥（Patrick Soon Shiong）在NCI组织的一次紫杉醇学术会议上会面，他们推测应该有可能开发出一种耐受性更好的制剂。经过大量优化工作，他们发现紫杉醇与白蛋白结合并制成纳米制剂是一种更安全的替代品，可显著改善紫杉醇的可操作性、溶解性和副作用。这种白蛋白紫杉醇（AbraxaneTM）可将紫杉醇剂量提高约50%，并且仍然具有更好的耐受性。临床研究显示，随着耐受性的提高应答率也有所提高。这种创新可看作是一种渐进式的创新，特定的方法可以帮助已有治疗方式发挥更大的潜力。研发白蛋白紫杉醇的阿博瑞斯（Abraxis）是一家旨在推动新制剂开发的公司，于2010年以29亿美元的价格被新基（Celgene）制药收购。个体研究人员的不同贡献对一种药物的总体成功影响巨大，紫杉醇就是一个完美的案例。大量的科学家解决了该药物的分离、结构解析、构效关系（structure–activity relationship，SAR）、获取途径和制剂等方面的困难，贡献了大量的专业经验，最终使紫杉醇成为多种癌症的重要治疗选择。 1.4.2.3 埃博霉素另一个相关的案例是埃博霉素（Epothilone）的研究工作（图1.9）。埃博霉素最初是由位于不伦瑞克的德国联邦研究中心生物技术研究学会（German Federal Research Center Gesellschaft für Biotechnologische Forschung，GBF）的霍夫勒（Hofle）等人从纤维堆囊菌（Sorangium cellulosum）中分离得到的。该大环内酯类化合物因结构和生物学特性而引起了研究人员的广泛关注。埃博霉素的16元、高度官能团化的环状骨架激发了许多学术机构的创造力，并推动了新颖的高效合成方法的开发，如用于构建埃博霉素环状骨架的闭环复分解反应。其中塞缪尔·丹尼舍夫斯基（Samuel Danishefsky）、K.C.尼克劳（K.C. Nicolaou）、阿洛伊斯·弗斯特纳（Alois Fürstner）、迪特尔·辛泽（Dieter Schinzer）、埃里克·卡雷拉（Eric Carreira）和约翰·穆尔泽（Johann Mulzer）等著名专家报道的多种全合成研究尤其值得关注。几家公司受到核心结构合成可及性的鼓舞，陆续开始从事先导化合物的优化工作。其中一种衍生物伊沙匹隆（图1.9）由BMS开发，并于2007年获得FDA批准用于治疗晚期或转移性乳腺癌。 1.4.2.4 艾日布林虽然全合成方法不是生产埃博霉素和紫杉醇衍生物的可行途径，但却是开发另一种微管稳定剂的关键方法。1986年，平田（Hirata）和植村（Uemura）从海绵（Halichondria okadai）中分离出一类新型天然产物。此类化合物由几个氧化状态不同的家族成员组成，并表现出显著的结构复杂性，被命名为软海绵素（Halichondrin）。软海绵素B（Halichondrin B）（图1.10）具有惊人的32个立体中心，并对60种人源肿瘤细胞系显示出优异的细胞毒性（这些细胞系当时是由NCI建立的，因此被称为NCI-60）。更重要的是，软海绵素B在体内肿瘤模型中表现出优异的活性。然而，尽管可在Axinella、Phakellia和Lissodendoryx家族的少数海绵中检测到软海绵素B的存在，但其含量却极为有限，只能从采集的海绵中获得极少量的化合物。由于该化合物具有很高的效价，经估算仅需10 g就足以满足临床开发，而未来的商业化需求在1-5 kg之间。但天然来源的软海绵素B还是非常有限，据估计当时提取一吨采集的Lissodendoryx n.sp.1仅能获得300 mg的软海绵素B，而且研究人员发现Lissodendoryx n.sp.1仅生长在新西兰海岸以南约5平方公里的区域内80-100米深处。而根据1993年的研究估算，Lissodendoryx n.sp.1的总可利用生物量仅为289±90吨。哈佛大学（Harvard University）的岸义人（Yoshoito Kishi）对软海绵素B的独特结构产生了兴趣，并着手开发其合成路线。实际上其最主要的动机并不是药物的抗癌特性，而是在复杂的真实案例中证明Nozaki–Hiyama–Kishi反应的实用性。这是一个巨大的挑战，但岸义人及其同事还是于1992年首次成功完成了全合成，总计包含128步反应。同年，NCI对软海绵素B开展临床前测试。卫材（Eisai）公司决定引进岸义人实验室软海绵素B合成专利，并发起了一项非常独特且富有成果的合作，在该合作中岸义人实验室向卫材的研究人员提供高级中间体。这一共同努力最终确定了几种类似物，并探明了骨架结构的构效关系。在探索过程中研究人员发现，软海绵素B的抗癌活性可能与分子的右侧结构相关，从而可以显著简化分子结构，相关研究最终发现了E7389，即后来的艾日布林（Eribulin）（图1.10）。已有文献详细综述了艾日布林的构效关系和相关合成挑战。通过全合成获得的化合物对于启动临床试验是至关重要的。艾日布林的临床前数据令人非常信服，但由于内部原因卫材当时无法继续研究该化合物，因此决定通过NCI资助的I期临床试验探索该化合物的作用。最终试验结果非常理想，因此卫材决定进一步资助其临床试验。仅在提交申请的八个月后，艾日布林便于2010年11月获得FDA的批准。如今，艾日布林已在50个国家用于晚期转移性乳腺癌的治疗。该药物也成为第一个可提高多线治疗失败的转移性乳腺癌女性患者生存率的药物。尽管已经对软海绵素B的结构进行了明显的简化，但艾日布林仍然包含19个立体中心，是通过有机合成获得的结构最复杂的化合物之一。岸义人团队和卫材工艺开发团队通过全面的优化显著改进了艾日布林的合成工艺。虽然目前可通过62步合成获得艾日布林，但该药物仍然是迄今为止合成技术最复杂的上市药物。然而，这一记录有可能被打破，因为岸义人团队最近报告了一种更为复杂的候选药物合成工作，该候选药物被称为E7130，最初的合成路线总共需要109步。但他们设法将合成优化至“仅”92步——产率显著提高——并获得了惊人的11 g产物。 E7130目前正在处于临床试验阶段，最终可能成为下一个艾日布林。 1.4.3 青蒿素和蒿甲醚另一个应用专业知识解决棘手问题的案例是彼得·西伯格（Peter Seeberger）及其同事开发青蒿素（Artemisinin）流动合成工艺的案例（图1.11）。青蒿素的发现本身就是一件激动人心的故事，研究人员已经综述过多次。疟疾是一种具有重大疾病负担的致死性疾病，而青蒿素是治疗疟疾的一种基本药物。据估计，每年有3亿儿童感染疟疾。由于这种锥虫病在发展中国家普遍存在，因此药物生产成本是一个值得考虑的重要问题。但青蒿素半衰期较短，需要相对较高的剂量才能治愈疾病。青蒿素分子骨架复杂，合成具有挑战性。这种倍半萜内过氧化物被认为过于复杂而无法通过全合成方法大量制备。西伯格小组利用流动化学知识设计并优化了结构相关药物蒿甲醚（Artemether）的流动合成工艺（图1.11），利用原位生成的单线态氧生成过氧化物，然后进行霍克裂解（Hock cleavage）反应。该工艺涉及活化的二氢青蒿素酸的光氧化，并且每批次的平均产量为370 kg，虽然最终生产工艺并没有采用该流动化学工艺，但该方法在未来的应用中仍有很大潜力。这一令人印象深刻的案例证明，对生产工艺的再思考非常重要，简便的光化学可应用于化学工艺中，而利用连续工艺将大规模批量合成转化为稳定的小规模合成也可生产大量的原料药。 1.4.4 卡非佐米卡非佐米（Carfilzomib）的发现始于定期的文献检索。克雷格·克鲁斯（Craig Crews）（耶鲁大学，Yale University）在寻找新项目时回顾了过去几期的《抗生素杂志》（Journal of Antibiotics）。一种名为环氧霉素（Epoxomicin）的抗生素（图1.12）引起了他的注意。该化合物是从放线菌（Actinomycete）中分离获得的，对各种肿瘤细胞表现出良好的细胞毒活性，并对B16白血病模型显示出体内活性。其立体化学结构尚未确定，但含有暴露的环氧结构，这也是一种相当不寻常的结构特征。该分子实际上是由BMS的日本研究人员发现的，但由于尚不清楚其作用机制，且成药性非常差，最终BMS决定放弃该项目。克鲁斯并不打算启动一个药物发现项目，但他对将新兴的化学生物学技术应用于环氧霉素并揭示其作用模式产生了浓厚的兴趣。他首次完成了该分子的全合成，确定了之前未知的立体化学信息。他利用环氧霉素的生物素衍生物确定其靶点为蛋白酶体（proteasome）。蛋白酶体是一种约1700 kDa的蛋白复合物，存在于所有真核细胞、古细菌及一些原核生物中，负责降解错误折叠的蛋白。关闭蛋白酶体将显著干扰正常细胞生理过程，并会迅速杀死细胞。而高复制率的细胞会更加依赖蛋白酶体的功能，从而为治疗癌症提供了机会。文献中已报道了几种天然和人工合成的蛋白酶体抑制剂，但这些化合物结构中通常包含非常活泼的“弹头部分”，导致化合物的选择性不足。克鲁斯证明，与其他带有反应性“弹头部分”的化合物相比，环氧霉素可选择性地抑制蛋白酶体。随后他与德国马克斯普朗克生物化学研究所（Max Planck Institute for Biochemistry，in Martinsried）的诺贝尔奖获得者罗伯特·胡贝尔（Robert Huber）展开合作，解析了蛋白酶体与环氧霉素复合物的晶体结构。他们发现，环氧霉素会与20S蛋白酶体的N-末端苏氨酸残基发生反应（图1.12），20S蛋白酶体的亲核羟基首先进攻环氧霉素的酮羰基，接着末端氨基与环氧基团发生开环反应形成稳定的吗啉环。这一特异性非常显著，促使克鲁斯及其同事开展了对环氧酶素的进一步改造和衍生化。参考文献：《成功药物研发III》, 2023.06, 科学出版社, ISBN: 9787030757630. end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。

疫苗ASCO会议信使RNA临床2期免疫疗法

2025-11-27

·湘南学院学报

2024年医学版第2期内容| 成人原发性肾病综合征免疫抑制治疗的研究进展

作者简介谭术鑫 1，汪裕伟 2* 1. 皖南医学院，安徽芜湖 241001；2. 皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽芜湖 241001 摘要：原发性肾病综合征（PNS）是导致慢性肾脏病的重要病因，及时、恰当的治疗在一定程度上可以延缓疾病进展并改善预后。免疫抑制是改善 PNS 患者病情的主要治疗措施，目前已有多种药物被用于 PNS 的临床治疗。然而，由于 PNS 免疫相关发病机制尚未完全阐明，如何合理选择免疫抑制方案仍然是一个待解决的难题。本文分析成人 PNS 免疫抑制治疗相关研究进行分析，探讨并总结不同免疫抑制方案的有效性和安全性。关键词：原发性肾病综合征；免疫抑制治疗；成人原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome， PNS）是一种常见的肾小球疾病，其主要临床特征为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症。PNS 的流行病学数据存在地域性差异，据不完全统计，在我国华中地区，成人 PNS 中最常见的病理类型为原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy，PMN），且近年来其发病率呈上升趋势 [ 1 ]。而 PMN 患病高发人群以中老年为主，随着我国人口老龄化的进展，以 PMN 患者为代表的 PNS 患病人群将持续增加，这进一步加重了我国的医疗和经济负担。然而，PNS 发病机制尚未完全阐明，现阶段难以完全治愈，目前免疫抑制是诱导此病缓解的主要手段。但是，由于 PNS 患者接受免疫抑制药物的治疗后的反应存在异质性，类固醇依赖、缓解后频繁复发、类固醇抵抗，以及药物副作用仍是待解决的难题。近年来，一系列研究表明合理选择免疫抑制策略在一定程度上有助于解决上述问题。例如，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）联合环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）可降低 PMN 患者缓解后复发次数 [ 2 ]；而单药利妥昔单抗（rituximab， RTX）则在难治性肾病综合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）的治疗中表现出较好的疗效 [ 3 ]。可见，对不同 PNS 患者，免疫抑制方案的合理选择在一定程度上有助于延长缓解时间和改善预后。因此，本文旨在通过对成人 PNS 免疫抑制治疗相关研究进行分析，探讨并总结不同免疫抑制方案的有效性和安全性，为临床用药提供参考和科学依据。 1PNS 免疫抑制治疗概述 PNS 的免疫抑制治疗可追溯至 20 世纪 50 年代，发展至今已有多种药物可用于其临床治疗，主要包括糖皮质激素、细胞毒性药物、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）和生物制剂 [ 4 ]。这些药物作用机制不完全相同，在 PNS 治疗中的疗效和不良反应也不一样。例如，GC 拥有强大的抗炎和免疫抑制功能，但是长期使用会增加感染、骨质疏松等不良事件发生的风险 [ 5 ]；而 CTX 等细胞毒性药物则会增加 PMN 患者肿瘤发病的概率 [ 6 ]。因此，合理使用这些药物非常重要，而如何平衡临床获益和药物副作用一直是临床医生所面临的挑战。由此产生了一系列免疫抑制药物使用策略，诸如经典的 Ponticelli 疗法及其改进方案。此外，个体化给药策略的相关研究也正在进行。 2PNS 免疫抑制治疗常用药物 2.1 糖皮质激素 GC 是一种甾体激素，根据来源可分为内源性和外源性。内源性 GC 的代表性物质为皮质醇，其在 1950 年由 Philip Hench，Edward Calvin Kendall 和 Tadeus Reichstein 发现 [ 7 ]。目前临床上常用的甲泼尼龙、泼尼松等皆属于人工合成的外源性 GC。GC 的作用机制复杂，大致通过基因组和非基因组效应两种方式调节炎症和免疫反应。此外，研究表明 GC 对足细胞也有一定的保护作用 [ 8 ]。因此，GC 被广泛应用于 PNS 的治疗，至今仍是一线药物。对于 PNS 的初始免疫抑制治疗，虽然单药 GC 能够诱导部分患者缓解，但是不同个体对 GC 的敏感性不同，对大部分患者而言，这种缓解状态往往无法长期维持 [ 8 ]。例如，对于微小病变性肾病（minimal change disease，MCD）患者，GC 治疗后缓解的人群中复发比例高达 73%[ 9 ]。另一方面，长期使用 GC 可能引发一系列不良反应 [ 5 ]。因此，为了获得更佳疗效和减少药物不良反应，需要优化单一 GC 疗法策略。 GC 用法或用量的改进是值得探索的，典型方法有强化类固醇方案和脉冲疗法。Shinzawa 等 [ 10 ]的一项回顾性研究比较了甲泼尼龙联合泼尼松龙与单独泼尼松龙治疗成人 MCD 的疗效差异，结果表明，与单独泼尼松龙治疗相比，甲泼尼龙联合泼尼松龙治疗使首次达到缓解的天数从 19 天缩至 11 天，缓解后复发率也从 74.1% 降至 49.2%。Zhao 等 [ 11 ]的一项荟萃分析也得到了相似的结论，他们表示强化类固醇方案可以使患者更快缓解，并且表现出更少的不良事件。Cho等[ 12 ] 则探讨了大剂量地塞米松脉冲疗法治疗原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）的疗效，他们研究的 2 种大剂量方案确实诱导了患者缓解，综合缓解率分别为 36% 和 29%，且没有严重不良事件发生。但是，这项研究并没有与 GC 标准疗法进行对比，无法得到确切的结论。而 Ozeki 等 [ 13 ]的研究结果表明，与标准方案相比，虽然短期治疗组首次复发时间较早，但在频繁复发方面并没有显著差异。可见，在成人 MCD 治疗中，短期类固醇疗法可能是一种有效的治疗方案，而且其有助于降低类固醇的使用剂量。分析上述研究发现，单药 GC 的优化方案在减少不良事件和降低复发次数上起到一定的作用。但是需要注意的是，这个结论在不同病理类型的 PNS 治疗中可能存在差异，未来仍需要更多的研究去论证。 2.2 环磷酰胺 CTX 是一种烷化剂，由 Arnold 等 [ 14 ]在 1958 年首次合成。其因强大的细胞毒性和免疫抑制作用被广泛用于恶性肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。CTX 不仅能通过 DNA 交联阻断细胞复制，而且对 T 细胞以及免疫调节细胞的功能也有抑制作用 [ 15 ]。在成人 PNS 治疗中，通常将 CTX 与 GC 联合使用，尤其对于 PMN 患者，经典的改良 Ponticelli 方案仍在广泛使用。2021 年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease: improving global outcomes，KDIGO）提出的指南也建议对高进展风险的 PMN 患者采用 6 个月的 CTX 联合 GC 周期性方案 [ 16 ]。CTX 联合 GC 方案在诱导缓解和减缓肾功能恶化方面的重要作用已被一系列研究证实[ 2,17 ]。此外，CTX 联合 GC 策略治疗原发性 MCD 和 FSGS 也有研究 [ 18-19 ]。Martinelli 等 [ 19 ]通过对 54 例 FSGS 患者随访发现，相对于单药 GC，CTX 联合 GC 治疗使患者的部分缓解率从 14.8% 上升至 20%，且终末期肾病比例更低。后续也有学者在此基础上探索了 CTX 不同用法的疗效差异。谢新富等 [ 2 ]的一项回顾性研究指出，与口服相比，静脉使用 CTX 减少尿蛋白、升血白蛋白效果更好，且复发率低，耐受性良好。 CTX 的副作用是明显的，包括性腺损伤、骨髓抑制和出血性膀胱炎 [ 20 ]。一项前瞻性研究 [ 6 ]指出，使用 CTX治疗的PMN患者肿瘤发病风险可增加3倍。因此，替代方案被广泛研究，但疗效优劣尚无统一定论。Lin 等 [ 21 ]纳入 4 项随机对照研究系统分析了他克莫司（tacrolimus，TAC）与 CTX 治疗 PMN 患者的有效性和安全性，他们发现与 CTX 治疗相比，TAC 组治疗 6 个月后的总缓解率更高，蛋白尿水平更低。而 STARMEN 试验则得到了相反的结果，研究显示 CTX+GC 诱导 PMN 患者缓解的数量明显比 TAC、RTX 更多 [22]。Bose 等 [23]的研究也得到了相似的结论，他们指出与 CNIs 联合 RTX 相比，CTX 诱导患者完全缓解的可能性更高。可见，CTX 联合 GC 策略在 PNS 治疗上发挥了重要的作用。但由于药物不良反应，患者治疗后有必要定期监测相关指标，替代方案仍需进一步研究。 2.3 环孢素 A 环孢素 A（cyclosporine A，CsA）是一种由 11 个氨基酸组成的环状多肽，其通过影响钙调磷酸酶的活性进而减少 IL-2、IL-3 等细胞因子的产生，对 T 细胞的活性及增殖起到抑制作用 [24]。据报道 [ 25 ]，CsA 于 1993 年被引入激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）的治疗并取得良好的疗效。后续的一些研究支持了这一结论。比如 Li 等 [ 26 ]的一项荟萃分析纳入了 7 项随机对照试验，结果显示与安慰剂组相比，CsA 组的缓解率更高，蛋白尿、血清肌酐和血浆胆固醇值较低。CsA 在 PNS 治疗中的使用策略分为单药方案和联合方案，其中后者相关研究较多。 Alexopoulos 等 [ 27 ]比较了 CsA 单用和 CsA 联合 GC 治疗 PMN 患者中的疗效差异，虽然两组患者肾功能和蛋白尿在随访期间都保持稳定，但是单药组的复发人数更多，两组复发率分别为 47% 和 15%。可见，相对于单药治疗，CsA 联合 GC 效果更好。与其他免疫抑制药物相比，CsA 并未表现出明显劣势。例如，Lin 等 [ 28 ]在一项关于亚洲 PMN 患者治疗的研究中发现，与 CTX 组相比，CsA 组更快进入缓解，而且完全缓解率较高。然而，使用 CsA 治疗的患者在停药后复发率很高，长期给药会增加其肾毒性 [ 29 ]。因此，用药剂量的控制和血药浓度的监测非常重要。Shirai 等 [ 30 ]在成人 MCD 的治疗中提出一种新的给药策略，即餐前给予微乳化 CyA（ME-CyA）1 次，并将 ME-Cy A 给药后 2 h 的血药浓度目标值设定为 600—1 200 ng/mL，结果显示此方案复发率和不良反应较少。之前 Saito 等 [ 31 ]也做了相似的研究，值得注意的是他们的研究重点强调了监测血药浓度的必要性。对于 CsA 的个性化给药策略，未来仍需更多的研究进一步完善。 2.4 他克莫司 TAC 也是一种 CNIs，有研究指出其可以通过恢复肌动蛋白细胞骨架上的 FK506 结合蛋白 12（FK506 binding protein12，FKBP12）改善足细胞损伤 [ 32 ]。对于 TAC 的使用策略，既可以单药也可以联合 GC 诱导 PNS 缓解。首先是单药 TAC 策略，一系列研究表明其疗效并不劣于皮质醇治疗。Liang 等 [ 33 ]的一项随机对照研究表明，在成人 PMN 治疗中，与 CTX+GC 相比，单药 TAC 在诱导缓解和减少蛋白尿等方面疗效无明显劣势，其缓解率分别为 82.1% 和 80%。Patil 等 [ 34 ]和 Medjeral-Thomas 等 [ 35 ]在 MCD 治疗中的研究也得到了相似的结论，他们指出 TAC 单药治疗对于希望避免类固醇治疗的 MCD 患者可以成为有效的替代治疗。其次，TAC 也常与 GC 联合使用。Chin 等 [ 36 ]的研究指出在原发性 MCD 患者治疗中，TAC 联合小剂量 GC 在诱导缓解的疗效上也不弱于常规疗法。而且，Di 等 [ 37 ]在 PMN 患者治疗的研究中证实了此方案长期治疗的安全性和有效性较好。此外，TAC+GC 对激素抵抗型患者也发挥一定的疗效 [ 38 ]。TAC 个性化给药也有相关研究，主要方向集中在基于 TAC 药物动力学对其给药方案和剂量进行优化 [ 39-40 ]。比如，Liao 等 [ 39 ] 的研究表明与单用 TAC 相比，联合五酯胶囊使用时 TAC 每日只需要大约一半的剂量就能达到治疗窗浓度。而 TAC 用量的减少大大降低了其副作用的发生风险，这可能是个不错的方向，值得进一步研究。 2.5 利妥昔单抗 RTX 是一种抗 CD20 单克隆抗体，于 1997 年获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。研究 [41]表明，RTX 可以通过免疫介导的细胞毒性，直接诱导细胞凋亡以及 CD20 阳性 B 细胞的耗竭，发挥其治疗作用。作为一种新型免疫抑制剂， RTX 治疗 PNS 的研究是一大热点。在成人 PNS 治疗中， RTX 主要用于激素敏感和频繁复发 PNS 患者的维持缓解。Ruggenenti 等 [3]一项包含儿童和成人的临床研究指出，RTX 能显著减少复发次数和类固醇使用量。他们通过对 RTX 治疗后的患者进行随访发现，与 RTX 治疗前一年相比，患者总复发次数从 88 次减少到 22 次，人均激素维持中位剂量从 0.27 mg/kg 降至 0 mg/kg，达到复发缓解的中位累积剂量从 19.5 mg/kg 降至 0.5 mg/kg。后续 Liu 等 [42]的研究也得到了相似的结论，他们的研究表明对于成人原发性 MCD 患者，RTX 治疗后复发率明显降低，末次随访时 GC 剂量也明显减少。而在 RTX 治疗类固醇抵抗方面，现阶段成人相关研究较少。分析 2 项 RTX 治疗儿童类固醇抵抗的研究，结果表明 RTX 联合激素或霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）对诱导缓解有一定帮助 [ 43-44 ]。这一策略在成人治疗中是否有效仍有待研究。然而 Sinha 等 [ 45 ]指出，虽然序贯 RTX 治疗可维持 NS 的缓解，但不良反应的发生风险较高。其中常见的不良事件包括低丙种球蛋白血症和输液反应。此外，RTX 治疗也会出现耐药现象 [ 46 ]。可见，对 RTX 的使用策略仍需进一步探索。Delbet 等 [ 47 ]提出一种个性给药方案，他们指出通过监测不同患者的 B 细胞恢复的间隔时间决定给药时间，可以实现个体化 RTX 给药。而 B 细胞失调则被认为与肾小球滤过膜损伤有关，较长的 B 细胞耗竭期有助于延长患者缓解的时间。 2.6 其他药物雷公藤多苷（tripterygium glycosides，TGs）和 MMF 在 PNS 治疗中也有一些研究。对于 TGs，现有研究表明其可能在改善脂肪沉积，减少足细胞损伤方面发挥作用 [ 48-49 ]。在临床研究中，单药 TGs 和 TGs 联合 GC 也观察到了确切的疗效 [ 50 ]。MMF 发挥作用前则先转换为霉酚酸（mycophenolic acid，MPA），进而消耗 T 淋巴细胞和B淋巴细胞中的鸟苷核苷酸，并抑制它们的增殖[ 51 ]。其应用于成人 PNS 治疗的相关研究较少。先前研究表明，MMF+GC 策略在难治性肾病中发挥一定疗效 [ 52 ]。然而也有研究得到了相反的结果 [ 53-54 ]。Rémy 等 [ 54 ]研究表明在成人 MCN 患者的治疗中，与标准口服皮质类固醇方案相比，MMF+GC 组在治疗后 8 周和 24 周缓解率无显著差异。可见，MMF 治疗成人 PNS 的疗效尚存在争议，造成这种差异的原因可能是多方面的，比如不同的研究人群、不同的研究方法等。 3 小结和展望综上所述，在 PNS 的免疫抑制治疗中，GC 占有重要地位，以 GC 为基础的药物联合策略较为常见。就 PMN 而言，GC 联合 CTX 或 TAC 疗效均优于单药 GC。而且相对于单药 GC，GC 联合 CTX 或 TAC 在安全性和有效性方面有一定提升。但是，由于现有研究涉及的人种、病理类型的差异，不同药物联合使用策略的疗效尚存在争议。此外，对于不愿使用 GC 的患者，CNIs 和 RTX 或许是更好的选择，它们单独使用的疗效并不劣于 GC。而基于药物动力学和 PNS 免疫机制的探讨则给个体化免疫抑制治疗带来了可能。联合多种药物建立最佳的药物动力学模型、监测不同患者B 细胞恢复的间隔时间决定 RTX 给药时间等均是个体化免疫治疗的尝试。但是，现阶段相关研究数量相对不足，且局限于部分药物，如 TAC，CsA 和 RTX。因此，未来的研究仍需对个体化免疫抑制治疗进行更加广泛和深入的探讨，加快其应用于临床的步伐。参考文献 [ 1 ] Hu R M, Quan S X, Wang Y Z, et al. Spectrum of biopsy proven renal diseases in Central China: a 10-year retrospective study based on 34, 630 cases[ J ]. Scientific Reports, 2020, 10: 10994. [ 2 ] 谢新富 , 谢冰莹 , 郑全 , 等 . 环磷酰胺静脉冲击联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性研究 [ J ]. 第三军医大学学报 , 2021, 43(12): 1173-1178. [ 3 ] Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituximab in steroiddependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome[ J ]. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2014, 25(4): 850-863. [ 4 ] Schijvens A M, Dorresteijn E M, Roeleveld N, et al. REducing STEroids in Relapsing Nephrotic syndrome: the RESTERN study- protocol of a national, double-blind, randomised, placebo-controlled, non-inferiority intervention study[ J ]. BMJ Open, 2017, 7(9): e018148. [ 5 ] Oray M, Abu Samra K, Ebrahimiadib N, et al. Long-term side effects of glucocorticoids[ J ]. Expert Opinion on Drug Safety, 2016, 15(4): 457-465. [ 6 ] Van den Brand J A J G, van Dijk P R, Hofstra J M, et al. Cancer risk after cyclophosphamide treatment in idiopathic membranous nephropathy[ J ]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2014, 9(6): 1066-1073. [ 7 ] Burns C M. The history of cortisone discovery and development[ J ]. Rheumatic Diseases Clinics of North America, 2016, 42(1): 1-14. [ 8 ] Ponticelli C, Locatelli F. Glucocorticoids in the treatment of glomerular diseases: pitfalls and pearls[ J ]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2018, 13(5): 815-822. [ 9 ] Waldman M, Crew R J, Valeri A, et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes[ J ]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2007, 2(3): 445-453. [ 10 ] Shinzawa M, Yamamoto R, Nagasawa Y, et al. Comparison of methylprednisolone plus prednisolone with prednisolone alone as initial treatment in adult-onset minimal change disease: a retrospective cohort study[ J ]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2014, 9(6): 1040-1048. [ 11 ] Zhao L F, Cheng J, Zhou J Y, et al. Enhanced steroid therapy in adult minimal change nephrotic syndrome: a systematic review and meta-analysis[ J ]. Internal Medicine, 2015, 54(17): 2101-2108. [ 12 ] Cho M E, Branton M H, Smith D A, et al. Open-label clinical trials of oral pulse dexamethasone for adults with idiopathic nephrotic syndrome[ J ]. American Journal of Nephrology, 2019, 49(5): 377-385. [ 13 ] Ozeki T, Katsuno T, Hayashi H, et al. Short-term steroid regimenfor adult steroid-sensitive minimal change disease[ J ]. American Journal of Nephrology, 2019, 49(1): 54-63. [ 14 ] Arnold H, Bourseaux F, Brock N. Chemotherapeutic action of a cyclic nitrogen mustard phosphamide ester (B 518-ASTA) in experimental tumours of the rat[ J ]. Nature, 1958, 181: 931. [ 15 ] Bhat N, Kalthur S G, Padmashali S, et al. Toxic effects of different doses of cyclophosphamide on liver and kidney tissue in Swiss albino mice: a histopathological study[ J ]. Ethiopian Journal of Health Sciences, 2018, 28(6): 711-716. [ 16 ] Kidney Disease: Improving Global Outcomes Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases[ J ]. Kidney International, 2021, 100(4S): S1-S276. [ 17 ] Jha V, Ganguli A, Saha T K, et al. A randomized, controlled trial of steroids and cyclophosphamide in adults with nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[ J ]. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2007, 18(6): 1899-1904. [ 18 ] 沈宏 . 免疫抑制剂 ( 环磷酰胺 ) 联合醋酸泼尼松片治疗成人复发性微小病变性肾病综合征患者临床研究 [ J ]. 中国医学工程 , 2020, 28(5): 87-89. [ 19 ] Martinelli R, Pereira L J, Silva O M M, et al. Cyclophosphamide in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis[ J ]. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2004, 37(9): 1365- 1372. [ 20 ] Shi H H, Hou Y J, Su X L, et al. Mechanism of action of Tripterygium wilfordii for treatment of idiopathic membranous nephropathy based on network pharmacology[ J ]. Renal Failure, 2022, 44(1): 116-125. [ 21 ] Lin W S, Li H Y, Lin S J, et al. Efficacy and safety of tacrolimus vs cyclophosphamide in the therapy of patients with idiopathic membranous nephropathy: a meta-analysis[ J ]. Drug Design, Development and Therapy, 2019, 13: 2179-2186. [ 22 ] Fernández-Juárez G, Rojas-Rivera J, van de Logt A E, et al. The STARMEN trial indicates that alternating treatment with corticosteroids and cyclophosphamide is superior to sequential treatment with tacrolimus and rituximab in primary membranous nephropathy[ J ]. Kidney International, 2021, 99(4): 986-998. [ 23 ] Bose B, Chung E Y M, Hong R, et al. Immunosuppression therapy for idiopathic membranous nephropathy: systematic review with network meta-analysis[ J ]. Journal of Nephrology, 2022, 35(4): 1159-1170. [ 24 ] Goumenos D S. What have we learned from the use of ciclosporin A in the treatment of nephrotic patients with idiopathic membranous nephropathy?[ J ]. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2008, 9(10): 1695-1704. [ 25 ] Ponticelli C, Rizzoni G, Edefonti A, et al. A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome[ J ]. Pediatric Nephrology, 1994, 8(5): 569. [ 26 ] Li H Y, Zhang X L, Zhou T B, et al. Efficacy and safety of cyclosporine a for patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: a meta-analysis[ J ]. BMC Nephrology, 2019, 20(1): 384. [ 27 ] Alexopoulos E, Papagianni A, Tsamelashvili M, et al. Inductionand long-term treatment with cyclosporine in membranous nephropathy with the nephrotic syndrome[ J ]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2006, 21(11): 3127-3132. [ 28 ] Lin S J, Li H Y, Zhou T B, et al. Efficacy and safety of cyclosporine A in the treatment of idiopathic membranous nephropathy in an Asian population[ J ]. Drug Design, Development and Therapy, 2019, 13: 2305-2330. [ 29 ] Patocka J. Cyclosporine A: chemistry and toxicity - A review[ J ]. Current Medicinal Chemistry, 2021, 28(20): 3925-3934. [ 30 ] Shirai S, Imai N, Sueki S, et al. Combined cyclosporine and prednisolone therapy using cyclosporine blood concentration monitoring for adult patients with new-onset minimal change nephrotic syndrome: a single-center pilot randomized trial[ J ]. Clinical and Experimental Nephrology, 2018, 22(2): 283-290. [ 31 ] Saito T, Iwano M, Matsumoto K, et al. Significance of combined cyclosporine-prednisolone therapy and cyclosporine blood concentration monitoring for idiopathic membranous nephropathy with steroid-resistant nephrotic syndrome: a randomized controlled multicenter trial[ J ]. Clinical and Experimental Nephrology, 2014, 18(5): 784-794. [ 32 ] Yasuda H, Fukusumi Y, Ivanov V, et al. Tacrolimus ameliorates podocyte injury by restoring FK506 binding protein 12 (FKBP12) at actin cytoskeleton[ J ]. FASEB Journal, 2021, 35(11): e21983. [ 33 ] Liang Q, Li H, Xie X S, et al. The efficacy and safety of tacrolimus monotherapy in adult-onset nephrotic syndrome caused by idiopathic membranous nephropathy[ J ]. Renal Failure, 2017, 39(1): 512-518. [ 34 ] Patil M R, Divyaveer S S, Raychaudhary A, et al. Tacrolimus as the first-line agent in adult-onset minimal change disease: a randomized controlled study[ J ]. Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation, 2019, 30(1): 129-137. [ 35 ] Medjeral-Thomas N R, Lawrence C, Condon M, et al. Randomized, controlled trial of tacrolimus and prednisolone monotherapy for adults with De novo minimal change disease: a multicenter, randomized, controlled trial[ J ]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology: CJASN, 2020, 15(2): 209-218. [ 36 ] Chin H J, Chae D W, Kim Y C, et al. Comparison of the efficacy and safety of tacrolimus and low-dose corticosteroid with highdose corticosteroid for minimal change nephrotic syndrome in adults[ J ]. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2021, 32(1): 199-210. [ 37 ] Di J, Qian Q, Yang M, et al. Efficacy and safety of long-course tacrolimus treatment for idiopathic membranous nephropathy[ J ]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2018, 16(2): 979-984. [ 38 ] Fan L, Liu Q H, Liao Y H, et al. Tacrolimus is an alternative therapy option for the treatment of adult steroid-resistant nephrotic syndrome: a prospective, multicenter clinical trial[ J ]. International Urology and Nephrology, 2013, 45(2): 459-468. [ 39 ] Liao M H, Wang M L, Zhu X, et al. Tacrolimus population pharmacokinetic model in adult Chinese patients with nephrotic syndrome and dosing regimen identification using Monte Carlo simulations[ J ]. Therapeutic Drug Monitoring, 2022, 44(5): 615-624. [ 40 ] Lu T, Zhu X, Xu S S, et al. Dosage optimization based onpopulation pharmacokinetic analysis of tacrolimus in Chinese patients with nephrotic syndrome[ J ]. Pharmaceutical Research, 2019, 36(3): 45. [ 41 ] Boross P, Leusen J H W. Mechanisms of action of CD20 antibodies[ J ]. American Journal of Cancer Research, 2012, 2(6): 676-690. [ 42 ] Liu D K, Zhou Z M, Wang M Y, et al. Extended infusion of rituximab combined with steroids is effective in inducing remission and reducing relapse in adult minimal change disease[ J ]. BMC Nephrology, 2021, 22(1): 242. [ 43 ] Suyama K, Kawasaki Y, Miyazaki K, et al. Rituximab and lowdose cyclosporine combination therapy for steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis[ J ]. Pediatrics International, 2016, 58(3): 219-223. [ 44 ] Nakagawa T, Shiratori A, Kawaba Y, et al. Efficacy of rituximab therapy against intractable steroid-resistant nephrotic syndrome[ J ]. Pediatrics International, 2016, 58(10): 1003-1008. [ 45 ] Sinha A, Mathew G, Arushi A, et al. Sequential rituximab therapy sustains remission of nephrotic syndrome but carries high risk of adverse effects[ J ]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2023, 38(4): 939-949. [ 46 ] Teisseyre M, Cremoni M, Boyer-Suavet S, et al. Advances in the management of primary membranous nephropathy and rituximab-refractory membranous nephropathy[ J ]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 859419. [ 47 ] Delbet J D, Leclerc G, Ulinski T. Idiopathic nephrotic syndrome and rituximab: may we predict circulating B lymphocytes recovery?[ J ]. Pediatric Nephrology, 2019, 34(3): 529-532. [ 48 ] Zheng B D, Lu D F, Chen X P, et al. Tripterygium glycosides improve abnormal lipid deposition in nephrotic syndrome rat models[ J ]. Renal Failure, 2023, 45(1): 2182617. [ 49 ] Gong J G, Jin J, Zhao L, et al. Tripterygium glycoside protects against puromycin amino nucleoside-induced podocyte injury by upregulating autophagy[ J ]. International Journal of Molecular Medicine, 2018, 42(1): 115-122. [ 50 ] Wang X B, Dai E L, Xue G Z, et al. A PRISMA-compliant systematic review and network meta-analysis on the efficacy between different regimens based on Tripterygium wilfordii Hook F in patients with primary nephrotic syndrome[ J ]. Medicine, 2018, 97(27): e11282. [ 51 ] Allison A C, Eugui E M. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action[ J ]. Immunopharmacology, 2000, 47(2-3): 85-118. [ 52 ] Zhao M H, Chen X M, Chen Y P, et al. Clinical observations of mycophenolate mofetil therapy in refractory primary nephrotic syndrome[ J ]. Nephrology, 2003, 8(3): 105-109. [ 53 ] Miller G, Zimmerman R 3rd, Radhakrishnan J, et al. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy[ J ]. American Journal of Kidney Diseases, 2000, 36(2): 250-256. [ 54 ] Rémy P, Audard V, Natella P A, et al. An open-label randomized controlled trial of low-dose corticosteroid plus enteric-coated mycophenolate sodium versus standard corticosteroid treatment for minimal change nephrotic syndrome in adults (MSN Study)[ J ]. Kidney International, 2018, 94(6): 1217-1226. 原文载于《湘南学院学报》（医学版）2024年6月第26卷第2期投稿请登录本刊网上投稿系统湘南学院学报（医学版）投稿系统 (xnumed.com)

2025-11-22

·外用制剂

【市场动态】防脱发第一股，来了

11月20日，港交所公布了蔓迪国际的上市申请文件。这是三生制药旗下的消费医药公司，专注于防脱发产品。防脱发第一股，要来了。近些年，蔓迪的业绩实现了显著而稳定的增长。收入自2022年9.815亿元增加至2023年12.277亿元，首次突破10亿元大关，并在2024年进一步增加至14.547亿元，复合增长率为21.7%。2025年上半年则是7.431亿元，继续保持良好增长势头。此外，2022年、2023年、2024年及截至2025年6月30日止六个月，毛利分别是7.886亿元、10.066亿元、12.027亿元，以及6.029亿元，同期毛利率为80.3%、82.0%、82.7%及81.1%。对应的净利润分别为2.017亿元、3.407亿元、3.903亿元及1.737亿元，净利率分别为20.5%、27.8%、26.8%及23.4%。如此亮眼的业绩，其主要贡献就来自于蔓迪系列防脱发产品，占比超过总收入的90%。尤其是线上途径，呈现出突飞猛进，收入占比超过70%。蔓迪系列米诺地尔产品自2014年起连续10年位居中国防脱发药物市场及米诺地尔药物市场第一；按零售额计算，则分别占国内市场的57%和71%。2018年到2024年累计销量超过5000万瓶。 2001年，蔓迪推出国内首款5%米诺地尔酊，开创了防脱发治疗全新市场。此后利用磷酸盐缓冲液（PBS）制备技术进行配方升级，确保米诺地尔在常温条件下的质量稳定性，有效解决了长期存在的行业难题。 2024年，第二代产品5%米诺地尔泡沫剂获批上市。这是国内首个，目前也是国内唯一。上市销售第一年，销量超过250万瓶，收入超过3亿元。【研发进展】男用？女用？脱发良药，米诺地尔泡沫剂开发无捷径围绕着米诺地尔系列，蔓迪还在继续完善产品线。就5%米诺地尔泡沫剂，蔓迪于2024年4月启动了在欧洲的开发工作，计划在2026年提交上市申请。此外，在中国于2024年底启动了一项用于成年女性患者的3期临床试验，预计在2028年实现商业化。此外，蔓迪还在开发2%和5%米诺地尔搽剂，已经提交上市申请。【市场动态】米诺地尔搽剂：山西振东的达霏欣=欧加隆的保法生此外，蔓迪还将米诺地尔类似物乌诺地尔作为防脱发功能性物质，在国内首家推出防脱发功效洗发水。上市6个月达成销量50万瓶，进一步抢占防脱发市场。【市场动态】非那雄胺喷雾剂开售，每瓶1000元，用于防脱生发在防脱发领域，蔓迪的产品线远不止于此。2025年11月，蔓迪还从关联企业沈阳三生引进了一款靶向催乳素受体（PRLR）的人源化单克隆抗体M2506，用于雄激素新脱发，目前处于1期临床试验阶段。而沈阳三生则继续开发用于子宫内膜异位症。针对这一靶点的药物研发工作，和其瑞走在前面。【扩展阅读】CDMO爆单机会？和其瑞FIC抗体拟突破性疗法除了防脱发产品线，蔓迪还在布局更广泛的皮肤健康领域。除了老产品他克莫司软膏（莱兹）用于特应性皮炎之外，三生制药引进的原研产品柯拉特龙乳膏，也划给了蔓迪。这是全球近40年来全新作用机制的痤疮药物。据三生制药在2025年半年报披露，计划在2025年底完成3期临床试验，并提交上市申请。不过蔓迪招股书则表示目前仍处于3期临床试验，计划到2027年才提交上市申请。另外还有早期资产D2501用于治疗白癜风。【研发进展】柯拉特龙乳膏，原研即将提交进口上市申请，用于痤疮【独家品种】盐酸氮芥酊，用于白癜风有意思的是，早些时候康哲药业也拆分出皮肤健康业务德镁医药提交了港股IPO申请，在第一次申请失效后又旋即二次交表。如今，又有三生制药拆分出消费健康业务蔓迪国际也向港交所提交了IPO申请。【扩展阅读】对标高德美，德镁医药港股IPO，核心产品喜辽妥供应短缺

100 项与盐酸氮芥相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04872	盐酸氮芥	L01AA05	DB00888

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
皮肤T细胞淋巴瘤	美国	Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.	2013-08-23
腹水	中国	上海旭东海普药业有限公司	1995-01-01
支气管癌	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
慢性淋巴细胞白血病	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
霍奇金淋巴瘤	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
淋巴瘤	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
蕈样真菌病	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15
真性红细胞增多症	美国	Recordati Rare Diseases, Inc.	1949-03-15

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
皮肤淋巴瘤	临床2期	法国	Helsinn Healthcare SA	2020-12-18
皮肤淋巴瘤	临床2期	法国	Recordati Rare Diseases SARL	2020-12-18
皮肤淋巴瘤	临床2期	希腊	Helsinn Healthcare SA	2020-12-18
皮肤淋巴瘤	临床2期	希腊	Recordati Rare Diseases SARL	2020-12-18
皮疹	临床2期	法国	Helsinn Healthcare SA	2020-12-18
皮疹	临床2期	法国	Recordati Rare Diseases SARL	2020-12-18
皮疹	临床2期	希腊	Recordati Rare Diseases SARL	2020-12-18
皮疹	临床2期	希腊	Helsinn Healthcare SA	2020-12-18
毛发扁平苔癣	临床2期	美国	Actelion Pharmaceuticals US, Inc.	2018-04-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EORTC_CLTG2024	N/A	-	-	Chlormethine gel monotherapy	選獵顧網鑰遞觸鹹蓋獵(鑰網選鑰願鏇製醖蓋襯) = Most AEs were mild ICD; (n=3, 37.5%) followed by moderate ICD (n=2, 25%) and severe ICD (n=1, 12.5%) 鬱窪壓壓鏇積網願遞淵 (糧艱鏇鹹醖積夢製選顧 ) 更多	积极	2024-10-09
EORTC_CLTG2024	N/A	蕈样真菌病二线	21	Chlormethine gel	餘衊製齋鏇蓋憲鹽簾顧(醖鏇窪廠鹽鏇齋淵構壓) = primarily contact or irritative dermatitis, which were manageable and did not significantly affect treatment outcomes 繭壓醖淵構積夢鏇範範 (築製鹽網糧鹽憲鹽憲糧 ) 更多	积极	2024-10-09
EORTC_CLTG2024	N/A	蕈样真菌病	66	Chlormethine gel	鹽膚醖簾憲夢簾窪繭淵(齋遞遞積獵願淵構願繭) = No serious adverse events were observed. Toxicities were largely managed with brief treatment breaks, emollients and topical steroid use immediately followed by gradual re-introduction of chlormethine at a lower frequency, enabling patients to continue treatment. 50% used emollients and topical steroids briefly to enable CG to be restarted. 簾憲鬱範簾襯獵衊鏇憲 (齋艱構鏇鹽構艱積築顧 ) 更多	积极	2024-10-09
EORTC_CLTG2024	N/A	-	34	Chlormethine 0.016% topical gel	糧構鹹膚襯願窪範鏇壓(蓋餘憲積範淵廠製製壓) = reported in 15/34 (44%) patients 鹽蓋製積獵艱願遞淵膚 (餘醖鹽築鑰鹹鏇膚顧鑰 ) 更多	积极	2024-10-09
NCT00168064 (pivotal 201, Pubmed) 人工标引	临床2期	蕈样真菌病	123	Chlormethine (CL) gel	壓構淵夢範餘獵獵鏇淵(襯製膚繭製醖壓製蓋夢) = 糧構窪繭衊夢醖廠觸壓鑰簾襯鑰繭構廠鹽衊糧 (淵糧壓淵觸淵築壓鑰範 ) 更多	积极	2024-01-01
P-195 (EORTC_CLTG2023)	N/A	一线 \| 维持	54	Chlormethine gel maintenance	齋遞積範糧醖廠製壓選(襯餘夢廠遞繭膚衊觸鏇) = Only 5 patients (14%) at maintenance developed dermatitis, that resolved after dose reduction. Mild dermatitis was reported in 4 IA stage patients which had achieved OR with other treatments before Clgel maintenance. Severe dermatitis with blisters was documented in two patients with IIB MF, and continued in a reduced frequency, 1 time/week. Interestingly, 6 patients that previously developed dermatitis when applying Clgel daily had no skin irritation when using Clgel as maintenance. 積遞願築艱齋觸醖衊築 (築願糧淵壓衊遞襯鑰廠 )	积极	2023-09-21
P-200 (EORTC_CLTG2023)	N/A	蕈样真菌病追加	13	Chlormethine gel + Phototherapy	遞遞築簾網選網壓齋壓(膚糧淵醖窪鬱襯積鑰願) = An ORR in skin increased overtime and was reported in 84.6% at time of best response: 2 patients presented CR and 9 patients PR. Rash is easy managaeble and it did not affect the response to treatment. 窪獵壓夢鬱鑰繭醖衊構 (壓鬱遞鹽築網鹽襯簾遞 )	积极	2023-09-21
P-200 (EORTC_CLTG2023)	N/A	蕈样真菌病追加	13	Chlormethine gel + Mogamulizumab		积极	2023-09-21
Pubmed \| J Eur Acad Dermatol Venereol	N/A	蕈样真菌病	-	Chlormethine gel	醖築廠膚糧鹽願鹹廠積(選觸積蓋繭繭簾願範遞) = Dermatitis was observed in the majority of patients (72.4%), but the presence or severity of dermatitis was not directly correlated with treatment response 醖醖簾鑰遞積鏇鹹簾淵 (繭選鏇醖鑰淵簾鬱窪觸 )	积极	2022-10-01
EORTC_CLTG2021	N/A	蕈样真菌病	58	Chlormethine gel	淵窪醖襯鏇醖觸遞糧壓(網簾齋願艱鹹窪夢衊遞) = Dermatitis was observed in the majority of patients (72.4%), but the presence or severity of dermatitis was not directly correlated with treatment response 觸遞憲鹹製夢鬱遞淵鏇 (網製鹽鏇鹽鏇襯鑰遞築 )	积极	2021-10-14
EORTC_CLTG2021	N/A	蕈样真菌病	58	Placebo		积极	2021-10-14
ASCO2021	N/A	霍奇金淋巴瘤	87	MOAP regimen	鑰餘顧膚醖鏇簾憲繭襯(願顧獵淵鬱鏇製襯襯衊) = 淵觸襯鹹齋壓獵顧積夢憲鏇築廠積襯簾蓋窪窪 (淵範選膚廠餘鬱築衊鏇 )	积极	2021-05-28