Amlodipine

推进循证精准医学的五个原则 精准医学旨在利用个体水平的特征，更好地预测疾病风险、治疗反应和预后。尽管相关研究层出不穷，但在肿瘤学之外的复杂疾病领域，将精准医学研究成果成功转化为临床实践的例子却十分有限。为弥合这一转化鸿沟，本文提出五项基本原则，旨在通过优化分析方法和研究设计，推动精准医学的临床转化。这五项原则聚焦于：一、解析风险、反应和预后的异质性；二、确保信号的稳健性；三、建立基于关键性能指标的结构化统计基准；四、采用精准化临床研究设计；五、权衡对个体和社会的风险与获益。遵循这些原则，有望实现超越传统方法的、具有临床意义、可重复、可推广且公平的精准医学健康收益。 图1 | 医学与医疗保健中的精准方法与当代方法。 图中展示了从研究到实践的整个工作流程中，精准方法与当代方法之间的关键差异。 精准医学采用数据驱动的方法，探究为何人们在疾病风险和干预反应上存在差异，并利用这些信息为同质性较高的亚群优化健康建议。许多全球高负担的常见疾病，如缺血性心脏病、精神障碍和癌症，在人群内部和之间均表现出病因风险和治疗反应谱的异质性。然而，当代大多数医疗保健系统的设计并未充分纳入这些特征，这削弱了其有效性和公平性。精准医学则通过利用数据解析、研究设计和转化框架方面的创新来驾驭这些异质性特征，从而助力改善个体的健康与福祉。通过量身定制预防保健、诊断和治疗方案，精准医学在提升健康公平性方面潜力巨大，并可能降低系统层面和个体层面的医疗支出。然而，尽管在研究背景下已对风险和反应的异质性进行了深入分析，并对复杂疾病亚型进行了特征描述，但这些证据向临床实践的转化仍然有限。这种转化滞后主要归因于缺乏专门为验证精准医学假设而设计的研究和队列研究、验证不足、未能针对特定临床标准进行恰当的基准评估，以及大多数精准医学研究在临床上的不可行性。 本文讨论了五项基本原则。如果在研究设计和分析中恰当考虑这些原则，将有助于循证精准医学的临床转化与实施。这些原则涉及：一、用于解析病因、风险、反应和预后异质性的统计学方法；二、信号稳健性和可重复性的验证；三、基于关键性能指标的基准评估；四、聚焦精准的研究设计；五、对个体和社会风险与获益的考量。这些精准医学的五项基本原则是对BePRECISE报告指南的补充，后者支持精准医学研究的标准化报告，包括新精准方法的基准评估、促进健康公平以及患者和公众的参与。这些资源共同旨在最大程度地将最佳精准证据转化为最佳实践。精准医学方法的实施还需考虑更广泛的卫生系统和社会问题，这超出了当前工作的范围。 量化与解析异质性 当个体在治疗、环境暴露或其他健康相关因素的反应上存在显著差异时，精准医学最为有用。传统的人群水平方法关注平均信号(即观察到的总体人群效应)，并常将异质性视为“干扰”因素。这种残余变异包括两个部分：偏离总体平均值的亚组特异性生物学信号，以及随机或系统误差。精准分析旨在通过隔离影响疾病表现、风险因素易感性、治疗反应和预后的、因果性的个体间生物学变异，同时排除统计假象，来分离这些组成部分。一旦这些信号被量化，即可用于分层或个体化预测模型。 从噪声中分离信号对于定义治疗的有效应答者和无应答者至关重要，尤其是在治疗具有严重不良后果或必须立即实施救命治疗的情况下。治疗效应异质性的预测方法提供了关于如何有效开展此工作的实用指导，但这些建议在实践中常被忽视，而现实世界数据的复杂性也常常超出了现有指南所能应对的场景。许多与精准医学相关的研究报告了每个参与者的变化值或百分比，代表在治疗或其他暴露下，选定性状在两个时间点之间的变化。其目的是识别“应答者”和“无应答者”，但这种方法容易产生偏倚。将分析局限于干预组，忽略了随机化至掩蔽对照干预的优势，从而增加了混杂和偏倚的风险，并高估了个体和群体水平的治疗反应异质性——这种现象被称为“向均数回归”。因此，应答者分析需要采用能够成功分离非治疗相关“变化”与治疗反应的方法，目前已有多种合适的方法。 通过从治疗组观察到的异质性中减去安慰剂组的异质性，可以获得治疗反应中因果变异性的群体水平估计值。虽然这种方法能估计因果性和非因果性的治疗效应异质性，但无法用于识别哪个个体参与者对治疗反应良好或较差。要做到这一点，需要准确估计每个个体反应表型中的误差程度，并将其纳入预测模型。 在观察性研究中，由于重复测量通常有限且混杂因素无法完全控制，向均数回归可能成为一个棘手问题。例如，这种偏倚在生物衰老的估计中经常出现。通过利用各种分子或组学数据来预测实际年龄的“衰老时钟”已被开发出来，预测年龄与实际年龄之间的差值被用来推断生物学年龄。这些时钟通常使用横断面数据进行推导和评估，而横断面数据容易受到向均数回归的影响。因此，尽管衰老时钟可以在人群尺度上预测疾病发生和早期死亡，但其在临床实践中的应用常因高测量误差而受限。 采用具有适当误差划分和补充验证程序的重复测量设计有助于克服这些挑战。此类设计包括随机交叉研究或单病例随机对照研究，它们可以划分个体内和个体间的统计误差，进而可靠地估计个体水平的因果效应。在观察性研究中，重复测量方案可以类似地用于划分对环境暴露和行为特征等各种因素的异质性反应，包括生物衰老的估计。 聚类方法 数据聚类方法常用于利用遗传、组学或临床数据揭示生物学上不同的疾病亚型。有关行为和心理特征、医疗系统模式、更广泛的社会健康决定因素以及其他健康预测因子的数据也同样适用于聚类。聚类方法可分为有监督学习和无监督学习。在有监督学习中，模型将每个数据点与已知的结果或标签(如疾病状态、治疗反应或临床终点)关联起来，随后模型被训练以根据输入特征预测这些结果。相比之下，无监督学习则应用于未纳入此类结果标签的情况；算法旨在识别潜在预测变量数据集中的潜在模式或分组。虽然有监督学习通常结构更清晰、更透明，非常适合预测任务，但无监督学习在发现复杂数据集中的新生物亚型或潜在结构方面能力强大。 聚类方法可根据其基本原理和成员归属规则进行分类。一个关键区别是“硬聚类”和“软聚类”(后者也称为“模糊聚类”)。硬聚类将每个数据点分配至单一聚类，通常使用距离矩阵。其确定性本质使其计算效率高，且表面上直观，但当数据结构存在重叠或模糊不清时，可能会产生误导。硬聚类在诊断亚分类中受到青睐，因为它(尽管通常不正确)暗示个体可以被明确地分配至特定的亚诊断。然而，硬聚类分析很少能充分考虑到聚类分配中的不确定性，这在研究异质性疾病时尤其成问题。一项针对2型糖尿病诊断亚分类的k均值聚类分析显示，对于任何给定个体，其被正确分配到特定聚类的平均确定性非常低。 相反，软聚类使用概率性的聚类分配，量化了给定个体被正确分配到某一聚类的确定性，从而最大限度地降低了误分类风险。使用硬聚类时，处于聚类边界的个体会被分配到最近的聚类，而忽略了他们可能具有多个聚类的特征。软聚类则明确地捕捉到了这种不确定性。值得注意的是，不同的聚类方法可能产生截然不同的结果。例如，在使用软聚类“原型”方法进行2型糖尿病亚型分类时，设定80%的最小确定性阈值，结果显示只有三分之一的参与者能被准确分配到某个独特的诊断亚型。其余参与者由于病因混合或不明确而无法分类。这与k均值硬聚类(不考量不确定性，所有参与者都被分配到某个特定诊断亚型)形成鲜明对比。因此，对于异质性疾病，利用当前可用的数据和方法，不太可能将所有(或大多数)患者准确地亚分类为不同的诊断亚型，这凸显了聚类在临床应用中的局限性。尽管如此，从纯粹的描述性角度来看，聚类可以增强对人群尺度上疾病异质性的理解。 图3 | 对包含或不包含聚类分配的嵌套模型进行基准评估。 图中展示了一个原则性的基准评估框架，用于评估在包含标准协变量的基础模型之上，纳入聚类分配是否能提升预测性能。通过嵌套比较，将仅包含变量的模型与额外包含聚类成员信息的模型进行对比。模型性能从以下四个互补维度进行评估：(1)基于回归的证据(例如，似然比检验、新增解释变异比例)，用于量化新增聚类层的统计支持度；(2)校准度，评估预测风险与观测风险之间的一致性；(3)区分度，评估区分病例与非病例能力的变化(例如，C指数)；(4)决策曲线分析，量化基于聚类信息的模型是否在相关风险阈值范围内产生了具有临床意义的净获益。这些要素共同强调，评判聚类方法不应仅依据统计拟合度，还应考量其在提升预测可靠性与临床决策方面的贡献。 对使用各种硬聚类和软聚类方法的统计功效进行比较，证明了软聚类方法的优越性，尤其是在效应量不大且组间分离不明确的情况下。软聚类的一个缺点是计算量可能较大，需要对成员资格阈值进行验证以维持假设成立，并且其结果在临床环境中可能比硬聚类更难以阐明。然而，软聚类的关键优势不在于推迟二元临床决策，而在于提高下游预测的准确性——如果风险或治疗反应模式并非特定于某一聚类，概率性方法可以为每个个体生成跨不同聚类的加权风险或反应评分。最终，这能提高那些不完全符合某一离散亚型特征的个体的模型性能，从而改进对其风险或反应的预测。 尽管聚类目前在精准分析中很流行，但拟合了适当交互项的线性回归模型通常比标准聚类方法更强大——这主要是因为将连续数据分类往往会降低统计功效。一个例外是当模型变量之间存在未指定的交互作用时。硬聚类和软聚类方法都可能以相对不可知的方式(即无需先验指定交互项)捕捉组成变量中的低阶和高阶交互作用，这可能有助于理解疾病复杂性并辅助预测。复杂疾病中高阶交互作用的频率尚不清楚，因为与详尽搜索相关的计算负担(使用当前的交互建模方法)将是巨大的。诸如“聚类内线性回归”之类的混合方法可能比标准聚类方法提供显著优势，尽管这些模型也可以通过拟合了交互项的线性模型来近似。然而，对于纯粹描述性目的，聚类对于可视化和解释复杂交互作用是有用的。 利用遗传学进行亚分类 种系DNA在一生中保持稳定。因此，基于基因型的聚类不易受药物、环境暴露和其他改变表型并导致混杂和时序迁移(即个体随时间从一个聚类转移到另一个聚类的倾向)的影响。将遗传数据与其他组学数据相结合有助于改进因果分类。这些策略在癌症中尤其重要，因为种系和体细胞突变都对疾病发病机制有贡献。整合遗传信息的分型方法已被用于多种疾病，如癌症、阿尔茨海默病、精神分裂症和哮喘。由于大多数遗传变异并非仅影响单一生物学通路，软聚类方法在处理遗传数据时尤其有用，它允许变异以不同的关联程度贡献给多个聚类，从而更准确地反映遗传异质性和生物相互作用。贝叶斯非负矩阵分解已被用于研究多种疾病和性状的机制通路，包括缺血性心脏病、慢性肾病、高血压和多囊卵巢综合征。这种统计方法，虽然是一种因子分析而非聚类，但已被用于根据2型糖尿病遗传变异与广泛性状的关联将其组织成划分的多基因评分。划分的多基因评分对应于每个聚类中风险变异的加权和，随后可评估其与临床结果的关联。这已在不同人群中进行，以展示差异化的疾病风险。 尽管遗传划分评分与众多研究人群的临床表型之间存在统计上稳健的关联，但从临床角度来看，效应量通常很小，以至于这些关联只能在数百名参与者中观察到，而无法在个体水平上显现。具体来说，大多数常见变异(次要等位基因频率>5%)具有较小的个体效应(通常比值比<2)，尽管存在显著例外，如阿尔茨海默病的APOEε4、年龄相关性黄斑变性的补体因子H变异以及脂肪性肝病的PNPLA3 I148M。代谢及其他疾病中这种等位基因频率和穿透力谱已被充分描述。多基因风险评分汇总了许多小效应，在某些情况下实现了临床上有意义的风险分层。划分可以帮助描述风险因素、基因变异、生物标志物和其他临床特征集合中的复杂模式，这对于阐明疾病病理生理学和识别新药物靶点可能具有价值。然而，对于大多数复杂性状，这类方法在短期内不太可能帮助临床实践。 遗传信息也可用于分析疾病异质性，而无需定义聚类或多基因评分。例如，抗瓜氨酸化蛋白抗体是类风湿关节炎的标志，但有些人患有血清阴性类风湿关节炎。然而，一部分血清阴性类风湿关节炎个体与血清阳性个体具有共同的遗传风险谱。这表明某些血清阴性患者潜藏着当前血清学检测未能捕捉到的自身免疫病因。这一见解可能支持利用遗传图谱来细化诊断标准，从而实现更早、更准确地识别自身免疫性类风湿关节炎，并可能指导有效的免疫调节治疗。 组学驱动的亚分类 对蛋白质组学和代谢组学等分子数据进行聚类，以用于机制发现和其他临床预测场景，潜力巨大。然而，将这些分析转化为临床工具充满挑战。每个参与者通常有数千个特征，这种特征的多样性可能使许多分析方法(包括聚类算法)不堪重负——这一问题被称为高维性。此外，组学变量通常包含重叠信息，导致多重共线性，并阻碍识别最能区分患者亚组或预测结果的特征。特征选择策略，如降维和正则化，有助于缓解这些挑战。最广泛使用的是主成分分析，它将线性相关的变量转换为较少的正交分量。然而，生物数据通常表现出复杂的非线性关系，这些关系更适合通过表示局部和全局数据结构的技術来捕捉，例如t分布随机邻域嵌入、统一流形逼近与投影和基于深度学习的编码器。例如，在晚期非小细胞肺癌中，基于电子健康记录训练的深度学习编码器能够识别出具有不同临床特征和生存轨迹的亚表型，其表现优于更简单的模型。理想情况下，降维、聚类和预测应整合在一个统一的框架中，而不是顺序应用。例如，稀疏偏最小二乘判别分析已被用于联合建模宏基因组和代谢组数据，产生能够区分慢性阻塞性肺疾病患者与健康对照的多组学特征，同时暗示了肠-肺轴紊乱在疾病发病机制中的作用。 大多数高通量平台，如用于蛋白质组学和代谢组学的平台，通常产生相对定量结果，而非提供绝对浓度。这阻碍了临床结果的解释，因为诊断或治疗决策的阈值通常需要绝对值。高维数据集内的异常数据结构可能导致模型过拟合、不稳定和泛化能力差，尽管正在开发方法以克服这些挑战。由于分析的特异性和敏感性、平台特异性技术假象(如表位效应)以及蛋白质异构体或复合物的差异靶向，跨平台的一致性也常常不理想。依赖未经过严格协调和验证的特定平台结果，阻碍了对疾病中蛋白质组变异的解释，也阻碍了这些数据的临床使用。然而，因为有监督学习方法可以针对临床结果(如事件发生时间、治疗反应或依从性)进行显式优化，这种方法可能有助于将未标准化的组学变量直接与临床风险联系起来，从而帮助临床解释。 信号验证 识别风险和反应异质性的效用，取决于用于检测这种异质性的模型的可靠性和可重复性。信号验证评估识别出的模式或亚组是否在人群、时间和技术设置之间稳健、稳定且可推广。严格的验证确保精准模型基于因果性的生物学和临床信号，而非统计假象。评估模型不稳定性、考量时间和技术验证，以及量化亚组分配的不确定性，对于确保精准医学工具具有创新性、可信赖性和临床可操作性至关重要。 模型不稳定性，即技术因素影响结果的可靠性，可能成为聚类的主要挑战。输入数据的类型和质量、聚类算法的选择以及用于选择纳入变量的标准(例如，方差、相关性阈值或生物学相关性)的细微变化，都可能产生显著不同的聚类结果。例如，在对多种癌症类型的恶性细胞进行单细胞RNA测序分析时，改变输入特征集导致聚类成员发生重大变化，并影响对亚型的生物学解释。将模型优化以缩小人群特征范围，可能使其比全人群预测方法更不稳定，这可能解释了为何在一种情境下得出的精准预测模型在另一种情境下无法推广。 存在一些技术可以提高精准医学模型的稳定性和可靠性，使识别出的任何亚组或模式都能反映具有临床相关性的潜在生物学。一种方法是重采样；例如，自助法涉及反复分析较大数据集的不同随机子集以确定结果的一致性。另一种策略是交叉验证，它通过将数据划分为训练集和测试集来评估模型在不同数据子集上的表现。在无监督分析中，可以使用交叉验证的改编版本，通常依靠内部指标(例如，轮廓系数和稳定性指数)来评估识别出的亚组在不同数据分割中的一致性。模型的可靠性可以通过外部验证来确认，即在完全独立的数据集中评估模型。然而，由于获取可比数据的困难或数据收集和整理方式的差异，这在实践中很少进行。 基于熵的度量可以通过量化不确定性、无序性或信息含量来帮助确定聚类分配的质量。常用的方法包括香农熵(总体不可预测性)、互信息(变量间共享信息)和KL散度(概率分布间的差异)。在机器学习中，相关度量如信息增益、交叉熵损失和詹森-香农散度用于评估预测性能和模型不确定性。熵统计原则上可用于识别个体在多个聚类中表现出相似概率的情况，例如重叠的疾病亚型。使用熵来量化将个体分配至特定聚类时的不确定性，是模糊聚类框架中调整成员概率的基础，用于校准置信度并纠正如医学影像等情境中的误分类离群值。此外，基于熵的特征选择在减少高维时间序列分析中的误差和增强信号提取方面显示出潜力，从而支持更稳健且具有临床可解释性的亚组发现。 “时序稳定性”和“迁移”描述了个体被分配至特定聚类的预测在一段时间内保持稳定或发生变化的程度。潜在的疾病过程、治疗反应和测量误差都可能驱动时序迁移。例如，遗传聚类具有几乎完全的时序稳定性，而来自临床或其他分子数据的聚类分配则可能高度短暂，因为这些变量与衰老、治疗、共病等之间存在相互作用。如果一个人的初始亚组分类被认为是稳定的，但实际上发生了变化(时序迁移)，而这两个亚组又与截然不同的治疗建议或预后特征相关，则可能导致不恰当的临床治疗决策。因此，利用重复测量数据检验时序稳定性，并将此信息纳入决策支持系统，可能会加强临床转化并长期维持预测性能。 另一个时间上的挑战是，大多数精准医学算法是在历史队列中开发的，其中的风险因素特征可能与当前不同。例如，在一项临床精神病学研究中，时序验证揭示了一个最初对抑郁严重程度预测精度很高的模型的校准度随时间推移而下降，在决策阈值上概率被高估了约10%。预测的抑郁严重程度风险的这种膨胀可能产生严重的临床影响，尤其是在已知治疗会带来不良反应的情况下。此外，时序迁移可能在人群亚组中表现不均，这可能导致公平性漂移，即最初预测公平的模型在未来时间点的性能或校准度上出现显著差异。 基准评估预测能力 在可能的情况下，亚表型分析方法应与标准的风险和反应预测模型进行适当比较。恰当的基准评估建立一个使用人群平均效应预测感兴趣结果的基线模型，然后系统评估纳入新的亚表型特征是否能提升模型性能。随后可以使用多种性能指标，全面评估预测效用在各个维度上的改进(或其他情况)。 然而，现有证据很少表明基于聚类的预测算法优于传统的基于回归的模型。存在几种可能的解释：第一，由于侧重点在亚组发现而非临床结果预测，基准评估很少被严格进行；第二，广泛使用的性能指标，如受试者工作特征曲线下面积或一致性指数(C-指数)，并不适合捕捉临床上有意义的获益；第三，整体性能的改善可能很微小，尽管改善的幅度可能在亚组间有所差异，使得使用标准指标难以检测到。 聚类信息辅助的预测模型在两种关键情况下有可能优于传统的多变量线性回归预测模型。第一种情况是，聚类通过更好地适应预测变量与结果变量之间的非线性关系来改善模型拟合；第二种情况是，捕捉到了统计交互作用，特别是高阶交互作用。这些交互作用反映了两个或多个变量之间的协同作用，它们能增强模型的预测能力，超越这些变量单独贡献的总和。某些聚类方法非常适合以不可知的方式利用低阶(成对)和高阶(多变量)交互作用，这是传统线性回归模型无法解决的方法学挑战。要理解这种交互作用，需要解卷积，这是一种在空间转录组学、细胞蛋白质组学和其他领域广泛使用的方法，但在临床研究中很少见——这突显了在精准预测建模的统计方法开发方面存在未满足的需求。 一种能为标准风险预测模型增加价值的临床相关聚类方法是“偏差”聚类。这种概率性方法估计给定个体在一系列临床变量矩阵中偏离人群水平疾病预测的程度。虽然这些“偏差”值可以被排列成聚类，但它们也可以作为连续变量纳入线性预测模型。这样做可以增强使用传统风险评分对心血管结局的预测。在其他领域，机器学习有助于预测危重患者氧饱和度目标的个体化治疗效果——为了验证模型，它在一个研究队列中推导，并在另一个时间和地理上不同的研究队列中进行外部验证。这些个体化估计显著改善了临床结果预测，有可能将死亡率降低6.4%。 评估聚类(或其他亚组)信息是否能改善预测的一个实用方法是比较嵌套模型——一个模型仅使用标准风险因素，另一个模型同时包含这些风险因素和亚组分配。通过比较模型，可以确定亚组的增值效应，例如，通过似然比检验。这种方法在统计上稳健、易于实施，并有助于阐明基于亚组的模型是否比传统预测因子提供有意义的改进。采用这种基准评估方法，将简单线性回归模型与使用多个临床变量的硬聚类进行比较，以预测新发2型糖尿病患者的关键临床结果。结果表明，包含基线年龄的线性模型是血糖恶化的同等强大的预测因子，估计肾小球滤过率在预测慢性肾脏病发病率方面更优，而性别、体重指数、诊断年龄和基线HbA1c的组合则是预测对二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮类药物反应的更好指标。 评估针对分类结果(如疾病发病率或死亡率)训练的预测模型，可以使用区分度指标，如C-指数(在横断面情况下等同于受试者工作特征曲线下面积)。C-指数量化了对于任意随机选择的一对个体(其中一个经历了事件而另一个没有)，经历事件的个体比未经历事件(或在生存分析中更早经历事件)的个体具有更高预测风险评分的概率。然而，比较包含或不包含亚组隶属关系的模型的C-指数可能会失败。例如，亚组隶属关系正确地将较高的风险评分分配给病例组、较低的评分分配给非病例组的情况可能被忽略，从而维持风险评分的相对排序，并可能为两种方法生成相同的C-指数，尽管校准度有所提高。相反，风险评分向正确方向的微小变化(病例组略高，非病例组略低)可能导致C-指数在统计上显著改善，即使这些变化在临床上可以忽略不计。此外，C-指数是一个回顾性的预测性能度量，因此必须事先知道谁经历了事件、谁没有经历事件。这显然不适合用于实践，因为实践的目标是在事件发生前建立其概率。 决策曲线分析是对传统度量的补充。决策曲线分析还通过整合获益与危害来关注临床后果。它计算模型在不同决策阈值下的净获益，这些阈值是临床医生根据感知的获益和风险启动治疗的概率。这些阈值隐含地反映了权衡，例如需要治疗人数——例如，10%的阈值对应于愿意治疗10个人以预防一个不良结局。在此阈值下提高净获益的精准医学模型，原则上可以减少需要治疗人数，因为它们能识别出更多的真阳性患者而不增加不必要的干预。因此，添加一个能提高净获益的生物标志物意味着，为了获益一个患者而接受不必要治疗的人数减少了。这些改善转化为被标记为高风险的个体更高的验后概率，这有助于指导治疗决策。同时报告净获益和验后概率有助于在统计性能与可操作的临床解释之间架起桥梁。 亚分类算法相较于传统模型的表面优势可能源于过拟合假象。一项对癌症微阵列数据的分析展示了如何过度拟合复杂的基因表达分类器，这些分类器在训练期间显得高度准确且具有临床相关性，但未能复制。为了缓解这个问题，应在模型开发期间和之后分别进行内部和外部验证。没有这些步骤，模型尽管在开发阶段结果很有前景，但在实际部署中仍存在失败的风险。稳健的验证流程对于临床预测模型至关重要，尤其是在高维精准医学背景下，人为的假阳性结果很常见。值得注意的是，仅凭在独立队列中的重复验证，不应被视为该方法在统计上最优或能产生临床相关信息的依据。 精准研究 尽管存在大量数据驱动的精准医学研究，但这些研究很少与从头验证研究相结合。传统随机对照研究中严格的入排标准、导入期和同质性队列最大限度地减少了变异性。这种缺乏异质性的情况对于估计群体水平的治疗效应是理想的，但当目标是理解个体治疗效应或识别产生不同治疗反应的亚组时，则会带来问题。 血统是疾病风险和治疗反应异质性的关键驱动因素。不幸的是，许多研究不成比例地关注居住在高收入环境中的欧洲血统人群，尽管来自南半球的非欧洲血统群体承受着最沉重的复杂疾病负担。研究中这种血统多样性的缺乏缩小了表型和遗传多样性，最小化了治疗效应的异质性，并阻碍了许多高风险人群有效精准医学方法的开发。例如，一项对174项安慰剂对照研究的元回归分析显示，与安慰剂相比，活性药物治疗后HbA1c变异性略有增加，其中GLP-1受体激动剂显示出最大的差异。作者得出结论，有限的治疗反应异质性阻碍了使用精准方法来改善所研究药物的血糖控制或体重减轻。 相比之下，由于临床特征的多样性更大，真实世界数据可以为精准医学应用提供重要见解。嵌入电子健康记录的大型实用性研究可以克服传统研究的一些局限性，招募更具临床实践代表性的人群。例如，使用英国临床实践研究数据链数据库，对启动SGLT2抑制剂或DPP-4抑制剂患者的治疗效应异质性进行了建模。每种药物类别的预测模型纳入了多个临床变量——性别、基线年龄、体重指数、HbA1c、eGFR、血脂和肝脏标志物。该分析识别出一个占40%患者的亚组，他们对SGLT2抑制剂反应特别好，这一发现随后在一项专门设计的随机交叉研究中得到了验证，并后来扩展到纳入其他糖尿病药物。 图4 | 精准研究设计。 a，篮式研究：在共享同一生物标志物的多种疾病中评估单一疗法。 b，伞式研究：根据分子亚型对单一疾病患者进行分层，并分配靶向治疗。 c-e，适应性研究：允许根据期中分析对研究方案进行修改。  - 富集设计：随时间推移缩小符合条件的受试人群，将入组重点放在最有可能获益的亚组上(例如，生物标志物定义的亚组)。  - 贝叶斯适应性设计：利用累积数据持续更新统计模型，可实现因有效性或无效而提前终止、响应适应性随机化或剂量选择。  - 平台研究：在主方案下建立持久的基础架构，允许多种干预措施在共享一个共同对照组的情况下进入和退出，从而提高药物研发管线的效率。 f，随机交叉研究：能够对多种治疗进行个体内比较，以估计个体反应。 g，基于基因型的召回研究：根据遗传图谱或多基因风险评分招募参与者，以评估靶向干预措施。 h，基于表型的召回研究：选择性地招募具有特定临床特征的个体，用于机制性或治疗性研究。 由于缺乏精准研究数据，许多统计框架被开发出来以改进随机对照研究中的亚组检测，包括基于模型和基于树的方法，但这些方法除非经过严格预先指定和验证，否则仍易受过度拟合的影响，并且常常存在检验效能不足的问题。PATH声明为在3期研究中预先指定异质性分析(包括控制I型错误膨胀的方法)提供了实用指导。对于个体水平的治疗效应，单病例随机对照研究设计提供了特殊的希望；共识建立倡议已经为其在研究和临床实践中的实施建立了操作框架，转化研究网络也开始解决基础设施障碍。 精准假设的严格评估需要研究超越标准随机对照研究，目前有多种替代方法可用。伞式研究聚焦于单一疾病，但根据分子或遗传亚型对参与者进行分层，为每个亚组分配靶向治疗。相比之下，篮式研究通过共享的生物标志物将不同疾病的患者分组，并评估针对该生物标志物的疗法。这两种设计都体现了精准医学的核心原则，即根据生物学而非宽泛的诊断标签来匹配干预措施。在肿瘤学中，伞式研究和篮式研究已经展示了生物标志物驱动的分层如何能够揭示在传统设计中被稀释的治疗获益。同样，适应性平台研究能够持续评估多种靶向疗法，加速了针对生物标志物定义亚组的证据生成。当早期数据表明具有特定生物标志物的患者对某种疗法反应更好时，这种适应性设计非常强大，允许前瞻性地重新分配到最优治疗组。这通过避免无效治疗来提高资源利用率，并加速为预先指定的亚组生成证据。 适应性研究包含预先指定的规则，允许根据期中分析修改入组、治疗分配或样本量。例如，分期富集设计使用早期筛查来识别最有可能获益的患者，将昂贵的分子分型集中在这些个体上。这些策略提高了效率，减少了样本量需求，并使研究人群更贴近现实世界的患者人群。 召回研究根据基线表型或遗传特征(通常通过先前的关联研究确定)选择性地招募参与者。这种方法通过聚焦于最有可能产生信息丰富结果的个体，可以提高研究效率，但需要较大的抽样框架来进行招募。此外，稳健的表型分析、仔细控制混杂因素以及确保每个参与者都具有预先指定的召回特征至关重要，因为召回研究中的误分类比传统研究设计更容易导致II型错误增加。 基于表型的召回策略通常利用常规收集的临床信息或其他易于获取的表型数据。在一个例子中，239名患有严重胰岛素缺乏型糖尿病或严重胰岛素抵抗型糖尿病的成年人被随机分配接受GLP-1RA或SGLT2i治疗6个月。未观察到药物-聚类交互作用，表明该方法没有临床效用。这些发现可能反映了跨聚类的相似药物效应或表型误分类，这是本研究中用于对参与者进行分类的硬聚类方法的弱点。为了克服这个问题，参与者召回应优先考虑那些能够以高概率正确分配聚类的少数个体。鉴于基于聚类的召回存在诸多限制，一种更严格的方法是采用单病例随机对照研究设计，事后进行聚类，并将聚类分层分析作为研究数据分析计划的一部分预先指定。这种方法在一项双盲、三向交叉研究中被证明是成功的，该研究评估了在二甲双胍或二甲双胍加磺脲类药物基础上分别添加西格列汀、卡格列净和吡格列酮的治疗。事后根据BMI和eGFR进行分层，以检验这些临床特征与研究药物之间预先指定的交互作用。这些分析证明了该方法在改善血糖控制和治疗偏好方面的有效性。类似的研究设计被用于评估1级高血压患者对不同治疗的血压反应。该研究显示，在赖诺普利与氢氯噻嗪、赖诺普利与氨氯地平、坎地沙坦与氢氯噻嗪、坎地沙坦与氨氯地平之间的反应存在高度的个体内变异性。 基于基因型的召回设计根据遗传特征招募参与者，如罕见变异的纯合子基因型携带者、多基因风险的极端值或预先指定的遗传聚类。这些设计可能非常高效，样本量要求通常远低于传统研究。它们也可用于产生机制见解、识别禁忌症、细化药物反应表型以及根据血统特异性风险概况定制干预措施。在一个例子中，哮喘症状未受控制的儿童被随机分配接受ADRB2变异指导疗法或标准疗法。尽管两组的总体哮喘控制没有差异，但在基因型指导组中观察到较低的哮喘急性发作率。在另一项研究中，具有高和低阿尔茨海默病遗传风险负担的参与者被纳入一项使用T1加权结构神经影像探索自传体记忆的研究。高遗传风险负担与较低的自传体回忆和扣带回中部结构厚度相关。尽管基于基因型的召回研究有许多优点，但关于知情同意、招募和代表性的挑战常常成为限速步骤。 风险与获益 当成功融入卫生系统时，精准医学有潜力积极改变人们的健康，同时降低成本并解决不公平问题。获益包括提高诊断准确性、加速临床决策、最大限度地减少有害副作用以及减少护理不一致性的潜力。当设计得当时，精准医学系统可以增强临床医生的专业知识，促进个性化治疗路径，从而带来更好的健康结果和更高效的资源利用。然而，获益与伦理障碍、实际限制、社会风险和潜在增加的成本相抵消。 在社会层面，不公平的部署是一个令人担忧的问题。在非代表性数据集上训练的模型存在延续或加剧现有健康差距和其他偏见的风险，尤其是在服务不足的人群中。在不同人群和情境下进行透明的验证对于最大限度地提高公平性和泛化性至关重要。然而，即使模型具有泛化性，获取障碍仍然存在。许多基于组学的技术和多标志物组合成本高昂，而数据驱动方法常常产生涉及数百种生物标志物的复杂“特征”。这些因素可能使在常规护理中实施变得不切实际，并加剧不公平，因为此类检测可能仅在资源充足的公共或私人医疗环境中才能获得。 因此，充分发挥精准医学的潜力需要的不仅仅是技术创新；它需要深思熟虑地整合支持临床自主和以患者为中心的精准医学系统。将证据转化为最佳实践将依赖于不仅准确且可解释，而且在社会和伦理上与真实世界背景相一致的数-据驱动模型。这可能包括确定精准预测模型在教育、收入、职业、性别和/或性征以及血统等多样化的社会健康决定因素中的表现。通过比较这些及其他层面的预测准确性并量化差异，可以将公平性得分纳入模型开发，从而促进精准解决方案的有效和公平扩展。 在个体层面，许多精准医学模型的不透明性可能削弱临床医生和患者的信任。可解释性框架旨在通过使算法推理对用户更具可解释性来解决这个问题。然而，即使是善意的解释也可能适得其反，要么强化过度依赖，要么在与用户期望不一致时引发怀疑。在结构、变量和决策规则上透明的模型有助于临床医生、患者和研究人员将预测追溯到其影响因素，建立信任并促进知情决策。模型开发的透明报告也暴露了训练数据中的潜在偏见，降低了在未来医疗决策中延续不公平的风险。可解释的模型可以被审计、压力评估并适应新的人群，使其在临床环境中既具有科学可信度又具有操作可行性。 人们对人工智能在医学中的安全使用以及发生医疗错误时的责任归属存在合理的担忧。2024年，欧盟实施了立法以帮助解决这些及其他关切，重点关注四大支柱：保障人工智能系统以确保安全和基本权利保护；促进整个欧盟的人工智能创新和采用；提供法律清晰度以鼓励投资和技术发展；以及管理高影响力人工智能应用带来的风险，特别是那些影响基本权利的应用。因此，当人工智能用于精准医学时，保持“人在环路”至关重要。 结论 精准医学的研究进展持续超越其临床实施和采用。然而，存在许多可信的精准医学研究实例，这些实例体现了符合上述五项原则的最佳实践，并有可能为临床决策提供信息。遵循这些实践将缩小转化差距，使精准医学在复杂疾病中得到更广泛的临床应用——这反过来可能有助于最大限度地减少健康不平等、降低成本并改善不同社会人们的健康和福祉。 转化性精准医学研究应优先考虑重要的临床问题、社会和商业健康决定因素、成本效益以及与现有卫生系统互补、能切实推进医学和医疗保健的实施策略。至关重要的是，成功实施精准医学的一个先决条件是，其基础方法能够将生物学异质性转化为实用、临床上有用的解决方案。为临床实施而设计的精准模型应进行适当的基准评估，以确保它们能惠及患者和整个社会。当算法依赖于新的生物标志物时，性能基准还必须考虑技术的可重复性、分析的稳定性和特异性，以及与现有临床工作流程的整合。应对上述五项原则将推动精准医学研究取得有临床意义的进展，从而最大限度地发挥精准医学有潜力带来的社会效益。 参考文献：Coral DE, Sargent JL, Carrasco-Zanini J, Coral LM, Deutsch AJ, Udler MS, Giordano GN, Pare G, Pearson ER, van Smeden M, Franks PW. Five tenets for advancing evidence-based precision medicine. Nat Med. 2026 Mar 23. doi: 10.1038/s41591-026-04309-6. Epub ahead of print. PMID: 41872601. 本微信公众号内容仅供医疗专业人士参考 不代表对任何药物或者治疗的推荐 由于时间和水平有限，如有错漏敬请谅解，不吝赐教 (以上内容借助KIMI+/DeepSeek翻译整理所成) 加入毕凯今选粉丝群获取更多更新文献资讯~