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SSc 系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SSc）是一种高度异质性的慢性自身免疫性疾病。其核心病理特征为外周微血管病变、特异性自身抗体产生以及皮肤和内脏器官（主要包括肺、胃肠道、心脏、肾脏）的纤维化。 在临床上，该病主要根据皮肤受累的解剖范围分为局限性皮肤型（lcSSc）和弥漫性皮肤型（dcSSc）两大亚型。 虽然名字像皮肤病，实质是系统性自身免疫病；皮肤变硬只是表面，真正影响预后的常常是肺、肺血管、肾脏和心脏。从病理生理学角度来看，SSc的发病是一场血管病变、免疫激活与纤维化进展的连续过程。以下将顺着这一病理脉络，对该病的临床机制、临床表现以及目前的治疗方法进行系统拆解。 一、 临床机制 SSc的发病机制涉及血管内皮受损、固有及获得性免疫活化、以及成纤维细胞活化导致的细胞外基质沉积。这三个环节在疾病发展过程中相互联系，共同导致病情进展。 1. 血管病变 血管病变通常是SSc最早期的改变。在环境或遗传背景刺激下，微血管内皮细胞发生受损并走向凋亡。受损的内皮细胞释放强效缩血管物质内皮素-1（ET-1）显著增加，而舒血管物质（一氧化氮、前列环素）减少，导致微血管发生持久痉挛。随着病情进展，内皮-间质转化（EndMT）引发血管内膜增生，管腔狭窄、闭塞，使局部组织陷入长期慢性缺血、缺氧状态。 2. 免疫激活 组织缺血与损伤释放出危险信号，激活体内免疫系统。CD4+ T细胞向Th2型极化，巨噬细胞向M2型（促纤维化型）极化，产生超生理剂量的促炎与促纤维化细胞因子（如 IL-4、IL-6、IL-13 ）。与此同时，B细胞异常活化，产生具有高度特异性的自身抗体： · 抗Scl-70抗体： 靶向DNA拓扑异构酶I，与弥漫型皮肤受累及重度间质性肺病（ILD）密切相关。 · 抗着丝点抗体（ACA）： 多见于局限型，提示内脏纤维化进展较慢，但晚期并发肺动脉高压（PAH）风险高。 · 抗RNA聚合酶Ⅲ抗体： 提示弥漫性皮肤病变广泛，且是诱发硬皮病肾危象（SRC）的高危标志。 抗体 临床提示 抗着丝点抗体 常见于局限型，需关注肺动脉高压 抗Scl-70抗体 常与弥漫型、肺间质病变风险相关 抗RNA聚合酶III抗体 需警惕快速皮肤进展和硬皮病肾危象 抗U1-RNP抗体 可能提示重叠综合征或混合性结缔组织病倾向 3. 纤维化进展 在前述细胞因子及转化生长因子-β（TGF-β）的持续刺激下（主要通过Smad2/3磷酸化通路），组织中的常驻成纤维细胞大量转化为肌成纤维细胞（Myofibroblasts）。这类细胞合成代谢亢进，无节制地分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白，且通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）获得了对体内凋亡信号的耐受。胶原在细胞外基质（ECM）中持续沉积，最终取代正常的器官结构，导致组织硬化和功能丧失。 二、 临床表现 底层的病理机制在外周和内脏器官不断推进，在临床上映射出特征性的全身表现： · 皮肤受累： 早期表现为双手、手指对称性不可凹陷性肿胀（肿胀期）；随后皮肤逐渐变硬、紧绷，失去弹性（硬化期），面部受累可导致面部皮肤紧绷、鼻翼变尖、嘴唇变薄、出现放射状沟纹（面具脸与小口畸形），手指因皮肤挛缩呈爪状，无法伸直；晚期表皮萎缩、变薄（萎缩期）。 · 外周血管表现： 90%以上的患者以雷诺现象为首发症状（遇冷手指发白、发紫、回温后发红）。长期严重缺血会导致手指尖出现剧烈疼痛的肢端溃疡，甚至发生指端坏死或骨溶解。 · 呼吸系统受累： 间质性肺病（ILD）： 胶原沉积于肺泡间质，表现为活动后进行性气短、干咳，听诊时肺底可闻及Velcro啰音（如撕扯尼龙搭扣声）。SSc-ILD是目前SSc患者的首要死因。 肺动脉高压（PAH）： 肺微血管闭塞重构导致肺血管阻力增高，引发进行性呼吸困难和右心衰竭。 · 消化系统受累： 约90%的患者有消化道受累。食管下段括约肌纤维化导致其失去蠕动功能，引起严重的胃食管反流（烧心）、吞咽困难；小肠受累可导致肠蠕动减弱、细菌过度生长及假性肠梗阻。 · 泌尿系统（硬皮病肾危象, SRC）： 多见于早期dcSSc及抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性者。表现为突发恶性高血压、急进性肾功能衰竭及微血管病性溶血性贫血，属于内科急症。 三、 临床治疗 目前系统性硬化症尚无根治手段。临床治疗仍强调按器官受累和风险分层处理，采取早期诊断、分型管理、靶器官对症干预的原则。 根据欧洲风湿病学学会（EULAR）指南更新建议，霉酚酸酯、尼达尼布、利妥昔单抗、托珠单抗等已被纳入系统性硬化症相关肺部和纤维化表现的治疗推荐中。 1. 肺部和纤维化表现的规范治疗 · 免疫抑制治疗： 霉酚酸酯（MMF）和环磷酰胺（CTX）是目前治疗SSc-ILD的基础药物，MMF因耐受性较好在临床应用更为广泛。 · 生物制剂： 托珠单抗（抗IL-6R单抗）和利妥昔单抗（抗CD20单抗）针对特异性免疫路径，可用于减缓或稳定部分活动性、弥漫型患者的皮肤及肺部病变进展。 · 抗纤维化治疗： 对于进展性系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD），可在免疫抑制基础上，根据患者的肺功能下降、影像进展和耐受性情况考虑加用抗纤维化治疗。酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（Nintedanib）已被临床研究证实能有效延缓SSc-ILD患者肺功能（FVC）下降的速率。 · 糖皮质激素的限制： 临床使用激素需极其谨慎，大剂量糖皮质激素（相当泼尼松 >15mg/d）是诱发硬皮病肾危象（SRC）的独立危险因素。 2. 血管相关病变的靶向治疗 针对外周血管痉挛、肢端溃疡及肺动脉高压，旨在改善微循环和降低肺血管压力。 · 常规扩血管： 首选口服钙通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地平）。 · 靶向扩血管通路： 使用五型磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）或内皮素受体拮抗剂（如波生坦、马昔腾坦），是治疗SSc并发肺动脉高压（PAH）和重度雷诺现象的核心药物。 · 重症肢端溃疡： 可考虑静脉泵注前列环素类似物（如伊洛前列素）缓解症状。 3. 靶器官对症与细胞疗法 · 硬皮病肾危象（SRC）的处理： 一旦发生肾危象，必须立即使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，如卡托普利）。即使患者此时肌酐已经升高也需维持使用，必须通过其及时阻断异常激活的肾素-血管紧张素系统（RAAS）以挽救生命。 · 消化道受累对症： 给予足量质子泵抑制剂（PPI）联合促胃动力药（如莫沙必利）缓解胃食管反流及运动障碍。 · 自体造血干细胞移植（AHSCT）： 对于起病极早、皮肤和内脏进展凶险、常规药物无效且心肺功能尚可的弥漫型患者，自体造血干细胞移植是目前在经验丰富中心可供选择的二线系统性免疫疗法。 参考文献： [1]van den Hoogen F, Khanna D, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.  [2]Del Galdo F, Lescoat A, et al.. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2025 Jan;84(1):29-40.  本文为专业医学科普，仅供医疗专业人士及患者参考。具体用药、适应症选择及剂量调整均需严格遵从主治医生诊疗方案，切勿自行用药、换药或调整剂量。  往期回顾  干燥综合征出现这些异常，提示疾病可能已牵连全身！ 类风湿关节炎｜从心肺受累到用药安全，十大“并发症”一表梳理 银屑病丨乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替瑞奇珠单抗、匹康奇拜单抗 ⭐星标“健客风湿医生” 🌟及时接收每天最新推文

6月16日，石药集团（1093.HK）宣布，本集团开发的缬沙坦马来酸左氨氯地平片（SYH9056片）（下称：该产品）的上市许可申请已获中华人民共和国国家药品监督管理局（下称：国家药监局）受理。本次申报的适应症为单药治疗不能有效控制的原发性轻中度高血压。该产品为缬沙坦与马来酸左氨氯地平的单片复方制剂（规格：80mg/2.5mg），按照化学药品注册分类2.3类新药申报，具有明显的临床治疗优势。目前，该复方制剂在国内外均未上市。 马来酸左氨氯地平（玄宁®）是首个获美国食品药品监督管理局(FDA)完全批准的中国本土创新药（美国商品名：CONJUPRI），是中国第一个在美国上市的高血压新药，代表了中国制药出海的新高度。本集团突破关键核心技术，首创了马来酸左氨氯地平的制备方法。同时，本集团使用独有的PCT专利拆分技术，在马来酸氨氯地平的基础上，拆分获取有效成分—马来酸左氨氯地平。其服用剂量仅为进口氨氯地平的50%，即可达到相同的降压效果，且能有效减少氨氯地平用药可能引发的肢端水肿、头痛等不良反应，提高了患者用药的安全性。该复方制剂中的缬沙坦与马来酸左氨氯地平作用机制互补，二者联用的降压疗效更强、安全性更好。此外，单片复方制剂服药更加便利，可显著提高患者的服药依从性，从而更有效地控制血压。 本次申请基于在健康受试者中开展的生物等效性研究以及在高血压患者中开展的Ⅲ期临床研究结果。Ⅲ期临床研究结果表明，在单药治疗不能有效控制血压的原发性轻、中度高血压患者中，该产品的降压疗效显著优于马来酸左氨氯地平、缬沙坦单药治疗，治疗4周后即明显起效，8周后疗效趋于稳定，持续用药24周无疗效反弹。同时，该产品相比单药治疗无新增安全性风险，且肢端水肿、头痛、头晕发生率远低于氨氯地平单药的历史研究数据。因此，该产品的降压疗效显著，用药安全性优势明显。 基于在疗效、安全性及依从性方面的综合优势，该产品具有显著的临床应用价值，有望成为高血压治疗的新选择。 【声明】1、本新闻旨在分享公告信息，非广告用途； 2、本资料仅供医药专业人士参考，非产品推荐依据，也不应被视为诊疗建议。