The immunosuppressive microenvironment and impaired antigen presentation represent significant challenges in melanoma treatment. This study explores strategies to overcome these barriers by simultaneously inducing tumor cell immunogenic cell death (ICD) and enhancing antigen presentation. We developed hyaluronic acid/R8-RGD dual-modified albumin nanoparticles (HR/LDPP-NPs) designed to co-deliver low-dose paclitaxel (PTX) and the PCSK9 inhibitor PF-06446846. PTX induces ICD, releasing calreticulin (CRT), ATP, and HMGB1 danger signals, thereby transforming tumor cells into an in situ antigen source and initiating dendritic cell-mediated T-cell responses, akin to an intrinsic vaccine effect. Simultaneously, the inhibition of PCSK9 significantly upregulates tumor MHC-I expression, counteracting immune evasion. This synergistic approach, combining in situ vaccination with enhanced antigen presentation, significantly amplifies antitumor immunity. Both in vitro and in vivo experiments demonstrate that these spatiotemporally coordinated dual-targeting nanoparticles achieve substantial therapeutic efficacy with significantly reduced toxicity, presenting a novel chemo-immunotherapeutic strategy for melanoma treatment.

2023-08-01·Bioorganic & medicinal chemistry letters

Small molecule inhibitors of PCSK9. SAR investigations of head and amine groups

Article

作者: Salatto, Christopher T ; Dullea, Robert G ; Piotrowski, David W ; Kamlet, Adam S ; Aspnes, Gary E ; Ruggeri, Roger B ; Polivkova, Jana ; Menhaji-Klotz, Elnaz ; McClure, Kim F ; Coffey, Steven B ; Xiao, Jun ; Darout, Etzer ; Limberakis, Chris ; Dechert-Schmitt, Anne-Marie ; Raymer, Brian ; Tu, Meihua ; Londregan, Allyn T ; Wei, Liuqing

Our previous work on the optimization of a new class of small molecule PCSK9 mRNA translation inhibitors focused on empirical optimization of the amide tail region of the lead PF-06446846 (1). This work resulted in compound 3 that showed an improved safety profile. We hypothesized that this improvement was related to diminished binding of 3 to non-translating ribosomes and an apparent improvement in transcript selectivity. Herein, we describe our efforts to further optimize this series of inhibitors through modulation of the heterocyclic head group and the amine fragment. Some of the effort was guided by an emerging cryo electron microscopy structure of the binding mode of 1 in the ribosome. These efforts led to the identification of 15 that was deemed suitable for evaluation in a humanized PCSK9 mouse model and a rat toxicology study. Compound 15 demonstrated a dose dependent reduction of plasma PCSK9 levels. The rat toxicological profile was not improved over that of 1, which precluded 15 from further consideration as a clinical candidate.

2022-08-01·Small (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)

An Injectable Hydrogel to Modulate T Cells for Cancer Immunotherapy

Article

作者: Nie, Xinxin ; Zhang, Di ; Chen, Xiangwu ; Luan, Yuxia ; Li, Qian ; Xu, Wei ; Xue, Fumin

Abstract:

T cell exhaustion caused by mitochondrial dysfunction is the major obstacle of T cells‐based cancer immunotherapy. Besides exhausted T cells, the insufficient major histocompatibility complex class I (MHC I) on tumor cells leads to inefficient T cell recognition of tumor cells, compromising therapeutic efficacy. Therapeutic platform to regulate T cell exhaustion and MHC I expression for boosting T cells‐based cancer immunotherapy has not been realized up to date. Herein, an injectable hydrogel is designed to simultaneously tune T cell exhaustion and MHC I expression for amplified cancer immunotherapy. The hydrogel is in situ constructed in tumor site by utilizing oxidized sodium alginate‐modified tumor cell membrane vesicle (O‐TMV) as a gelator, where axitinib is encapsulated in the lipid bilayer of O‐TMV while 4‐1BB antibody and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor PF‐06446846 nanoparticles are present in the cavities of hydrogel. After immune response trigged by O‐TMV antigen, the 4‐1BB antibody‐promoted T cell mitochondrial biogenesis and the axitinib‐lowered hypoxia synergistically reverse T cell exhaustion while the PF‐06446846‐amplified MHC I expression facilitates T cell recognition of tumor cells, demonstrating a powerful immunotherapeutic efficacy. This strategy on reprograming T cell exhaustion and improving T cell potency offers new concept for T cells‐based cancer immunotherapy.

项与 PF-06446846 相关的新闻（医药）

2024-07-08

·精准药物

概述PCSK9 小分子抑制剂

之前分享了关于PCSK9研发进展汇总，PCSK9 抑制剂：下一代脂质控制靶点的药物汇总。这里分享PCSK9小分子抑制剂开发现状: 1. 小分子抑制剂 PCSK9 抑制剂是降低 LDL-C 水平的高效疗法。目前靶向PCSK9的单抗类药物和siRNA药物已经获批，然而，常规护理的临床实施进展并不像希望的那样迅速或顺利。一个主要障碍是治疗方法的可及性有限，这主要是由于担心医疗保健提供者的费用过高。此外，口服药物具有给药更简单的优点，并避免了与注射相关的潜在风险和不适。因此，在过去的十年中，人们开发了多种小分子化合物来抑制PCSK9的功能。 1.1 天然化合物抑制剂有趣的是，一些天然产物，如小檗碱、赤芍苷D、姜黄素、五味子C、虎杖甙、白花椒苷A、柚皮苷等，已被报道可直接或间接抑制PCSK9的功能。例如，erybraedin D 通过激活腺苷 5'-单磷酸 (AMP) 激活的蛋白激酶 (AMPK) 来抑制 PCSK9 蛋白合成 (IC50 = 7.8 μM)。 1.2 人工合成小分子抑制剂例如，研究发现了一种二氟-2,3'-二吲哚基甲烷（DFDIM）骨架小分子抑制剂，可以降低细胞系模型中PCSK9的表达，IC50≈200 nM。开发出一种有效的小分子 PCSK9 抑制剂 7030B-C5 (IC50 = 1.61 μM)，可显着降低血浆胆固醇和 TG 水平，并延缓体内动脉粥样硬化进展。还有通过筛选来自多样性导向合成的小分子库中上调脂质代谢基因 TRIB1 表达的化合物，鉴定了一系列新型 PCSK9 拮抗剂，例如 BRD8518（[EC50] = 0.23 μM）。此外，基于共晶结构的药物发现表明，C9（ [Ki] = 59 nM）结合在位于 PCSK9 催化结构域和 C 末端结构域之间的变构袋中。鉴定出一种化合物 3f，它可以在体外以纳摩尔水平破坏 PCSK9-LDLR 相互作用 (IC50 = 537 nM)，并以亚微摩尔水平恢复肝细胞中的 LDL 摄取。辉瑞公司开发的化合物 PF-06446846 (IC50 = 2.2 μM) 通过抑制 pro-PCSK9 蛋白的翻译机制刺激肝癌细胞摄取 LDL-C。进行结构修饰以改善药代动力学特性和效力，所得化合物 PF-06815345 (IC50 = 0.3 μM) 已进入临床试验 (NCT02654899)，但已被辉瑞公司停止。值得注意的是，CVI Pharmaceuticals 在 1b 期研究（CTR20160744）中公开了一种化合物 CVI-LM001，可将 LDL-C 水平降低 26.3%，TC 降低 20.1%，ApoB 水平降低 17.4%。目前，CVI Pharmaceuticals正在招募2期临床试验参与者，以进一步评估CVI-LM001治疗高胆固醇血症的有效性（NCT04438096）。此外，Wang 等报道了一种化合物DC371739，它可以在动物模型中抑制PCSK9 mRNA表达并降低血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和TG水平，并且DC371739在1期试验（NCT04927221）中显示出初步阳性结果。 1.3 拟肽类抑制剂此外，近年来还开发了几种具有高亲和力的PCSK9靶向肽模拟物。例如，Stucchi 等合成了 N-甲基四咪唑衍生物 MeIm，其抑制 PCSK9 与 LDLR 的结合（IC50 = 11.2 μM）并增加细胞中 LDL 的摄取（EC50 = 6.04 μM）。使用探索关键方向（EKO）方法，设计并合成了一种拟肽 LDLL-1dinr，它与 PCSK9 结合（Kd = 24.8 μM），并有效增强 LDLR 水平和 LDL 摄取，且无细胞毒性，最高可达 100 μM。诺华发现了一种有效的环肽 13PCSK9i（[Kd] ≈ 300 pM，EC50 = 0.170 μM，最大吸收 [Amax] = 77% [LDL 摄取]），它以低纳摩尔亲和力抑制 PCSK9雄性 C57BL/6 小鼠的血浆 TC 水平降低了 43%，肝脏 LDLR 水平提高了 90%。 Merck 开发了几种低分子量环状四聚体，例如环状四聚体 C12，它在 PCSK9 时间分辨荧光共振能量转移 (FRET) 测定中抑制 PCSK9，IC50 值为 152 pM。Tombling 等设计了 PCSK9 靶向肽模拟物 tetra-P9-38 的四价树枝状聚合物（IC50 = 180 pM），它完全恢复了 PCSK9 处理的 HepG2 细胞中的 LDLR 水平和 LDL 摄取。最近，默克公司的MK-0616（Ki = 2.39 pM）和诺和诺德公司的NN-6434（结构未公开）这两种肽PCSK9抑制剂已进入2期临床试验，以评估高胆固醇血症的有效性治疗（NCT05261126、NCT04992065）。2. 新兴PCSK9抑制剂的开发策略 2.1 基于表型筛选和基于结构的药物设计已使用多种策略来开发 PCSK9 抑制剂。其中，表型筛选和基于结构的药物设计是 PCSK9 抑制剂发现的最常见策略。例如，为了寻找抑制 PCSK9 功能的小分子，在过表达重组 ProLabel 标记的 PCSK9 的中国仓鼠卵巢 (CHO)-K1 细胞系中进行了基于表型的高通量筛选。令人惊讶的是，R-IMPP (PF-00932239) 作为抗 PCSK9 的先导化合物从 255 万种化合物中分离出来（图 1a-(a)）。为了改善 R-IMPP 的药代动力学特性，对其进行了结构修饰，并发现了口服生物可利用的 PF-06446846（图 1a-(a)）。为了获得更好的安全性，随后通过不同的修改开发了 PF-06815345 和 PF-06649492（图 1a-(a)）。PF-06815345最终被辉瑞选定为临床试验候选药物（NCT02654899），但临床试验因不明原因终止。此外，一种有前景的 PCSK9 抑制剂 CVI-LM001（2 期，NCT04438096）是由天然化合物紫堇碱改造而成（图 1a-(b)）。CVI-LM001是通过抑制PCSK9基因表达的机制通过表型筛选鉴定出来的。另一种候选药物DC371739（I期，NCT04927221）衍生自小檗碱。通过半定量 RT-PCR 测定，已从约 700 种中草药中鉴定出小檗碱，以寻找增加 LDLR mRNA 表达的化合物。随后通过筛选假天然产物和构效关系（SAR）研究开发了DC371739（图1a-（c））。图1. 开发新兴 PCSK9 抑制剂的策略。 a. 四种代表性 PCSK9 抑制剂的开发策略：PF-06815345 (a)、CVI-LM001 (b)、DC371739 (c) 和羧酸 9 (d)。 2.2 基于结构的药物设计基于结构的药物设计是开发 PCSK9 抑制剂的有效方法。通过亲和选择/质谱 (AS/MS) 和细胞热位移测定 (CETSA) 从 200,000 种化合物中鉴定出 PCSK9 结合剂 C4（图 1a-（d））。幸运的是，获得了C4与PCSK9结合的X射线共晶结构（图 1b）。然后，通过基于结构的药物设计策略提高了C4的活性（图1a-（d），5b）。共晶结构表明，C4 的 R 对映体而非 S 对映体与 PCSK9 强烈相互作用。在化合物C5上添加羧酸基团导致PCSK9的R476之间形成盐桥，从而增加了C5和PCSK9之间的结合能力。随后，当将氟基团添加到化合物C6的酸部分时，在R476之间产生氢键，这进一步提高了PCSK9的稳定性。最后，通过添加四氢吡喃部分开发了C9，由于四氢吡喃氧和PCSK9的R357之间形成氢键，显着提高了PCSK9的稳定性。图1. 开发新兴 PCSK9 抑制剂的策略。 b.带有小分子抑制剂的PCSK9的晶体结构。晶体结构改编自（PDB ID：6U3X、6U2N、6U2P、6U38） 2.3 基于肽的修饰策略值得注意的是，基于肽的修饰是 PCSK9 抑制剂开发的另一个新兴策略。由于PCSK9/EGF-A和PCSK9/LDLR肽复合物的共晶结构已经获得（图 1c-(a)），因此各种有效的拟肽PCSK9抑制剂被开发出来。最近，默克开发了一种口服生物可利用的基于肽的 PCSK9 抑制剂 MK-0616，该抑制剂衍生自 mRNA 展示选择（图 1 c-(b)、(c)）。基于共晶结构，MK-0616或其类似物可以与PCSK9蛋白的Thr377、Phe379和Ser381形成氢键（图 1c-(c)））。MK-0616 在人血浆中抑制 PCSK9，IC50 (2.5 ± 0.1 nM)，并在临床前研究中表现出足够的安全性和口服生物利用度。在健康成人的 1 期临床试验中，MK-0616 使 LDL-C 的几何平均值最多降低 61%（95% CI，43%-85%）。MK-0616 总体耐受性良好，研究期间未报告死亡或严重不良事件 (AE)。在成人高胆固醇血症的 2 期研究中，所有剂量的 MK-0616 均显示 LDL-C 相对于基线 (NCT05261126) 的变化具有统计学显着性 (P < 0.001) 差异。图1. 开发新兴 PCSK9 抑制剂的策略。 c. PCSK9与EGF-A（粉色）、LDLR肽（绿色）（a）或PCSK9与MK-0616类似物（b）的共晶结构，以及从mRNA显示开发大环PCSK9抑制剂的策略（c）。晶体结构改编自 https://www.rcsb.org/（PDB ID：3BPS、4NE9、6XIE）。 2.4 基于肽噬菌体库筛选的策略此外，使用随机线性肽噬菌体库筛选来鉴定与PCSK9的EGF-A结合位点结合的Pep2-8（图1d-(a)）。有趣的是，通过使用钉状肽段和结构诱导探针技术对Pep2-8进行修饰，产生了一些有效的PCSK9拮抗剂（图1d）。在 Pep2-8 的 C 端添加 6 个赖氨酸残基显著提高了结合亲和力，因为 PCSK9 表面上带负电荷的氨基酸残基（Glu159、Asp343、Glu366 和 Asp367）靠近 Pep2-8 结合位点。通过在 Glu7 和 Asp11 残基处添加内酰胺桥或在 Pep2-8 的 N 端引入单突变，进一步提高了结合亲和力（图 1d-(a)）。值得注意的是，据报道，PCSK9 上 EGF-A 结合位点附近的隐秘凹槽是一个有吸引力的靶位点（图 1d-(b)）。因此，发现了凹槽结合肽段同时被发现。令人惊讶的是，通过侵入有机部分或将两个肽连接成融合体来连接占据凹槽和EGF-A结合位点的肽是开发PCSK9抑制剂的有力策略（图1d-（ b)、(c))。尽管出现了多种发现 PCSK9 抑制剂的策略，但当前基于肽的方法开发有效的口服抗 PCSK9 药物仍然存在挑战。图1. 开发新兴 PCSK9 抑制剂的策略。 d. Pep2-8 (a) 和凹槽结合 Pep1 (b) 与 PCSK9 复合物的晶体结构以及开发所示 PCSK9 抑制剂的策略。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

siRNA信使RNA临床1期临床2期

2024-02-28

·生物制药小编

当风口技术开始跨界

这些年来，分子胶水开始成为行业的风口浪尖，大厂交易的香饽饽。默沙东，罗氏，诺和诺德，均在近几个月内达成了总额超过10亿美元的分子胶相关交易。特别是近日（2月26日）发生的诺和诺德的交易，分子胶水在新领域——心脏代谢和罕见病的尝试获得了大厂的认可。目前进入临床阶段的分子胶水，其适应症常常是癌症，以沙利度胺类药物（泊马度胺，来那度胺）为首的畅销重磅炸弹药物更是在这一领域适用的典范。但显然分子胶水能够做到的不止于此，作为可以通过三元复合结构靶向难成药靶点的分子胶水还有更广阔的应用。正如分子胶发现者之一的Stuart L. Schreiber所说，分子胶正在崛起。本文将列举心脏代谢领域和罕见病领域内分子胶水可能的潜在应用。如何在心脏代谢领域应用分子胶水许多致病蛋白缺乏可供小分子药物结合的口袋。而知名心血管领域靶点PCSK9同样如此，这也使得PCSK9小分子抑制剂的开发并没有那么顺利。正常情况下，低密度脂蛋白（LDL）会与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合，内化入肝脏降解LDL从而减少血液中的LDL-C浓度。而PCSK9能够通过与LDL-R结合形成二元复合物促使其内化入肝细胞内而被降解，从而降低了血液中的LDL-R，间接导致LDL-C浓度提升，增加动脉粥样硬化的风险。目前已经上市的PCSK9抗体和PCSK9 siRNA药物均存在患者便捷性较低的问题，而PCSK9抗体也存在一些因为抗药抗体和导致患者低响应的问题，因此PCSK9小分子抑制剂的开发具有重要意义。然而，PCSK9与LDL-R形成的二元复合物表面平滑，缺乏小分子结合口袋，这使得早期一部分小分子抑制剂的开发受到了严重阻遏。辉瑞曾试图在这一领域另辟蹊径（PF-06446846），通过诱导核糖体停在密码子34周围，达到抑制PCSK9转录和翻译的目的，从而降低PCSK9表达量，但最终被停止开发。近期，华东理工大学化学与分子工程学院与复旦大学药学院就针对这一问题设计了一款通过体内自噬降低PCSK9水平的PCSK9分子胶OY3。这种分子胶的组成有点类似T细胞接合器，是一种ATTECs（自噬体连接化合物），研究人员将四氢异喹啉类衍生物作为PCSK9配体，另外一部分化合物可以结合自噬小体和关键自噬小体相关蛋白LC3。PCSK9-ATTECs可以同时与PCSK9和LC3结合，然后将PCSK9绑定到自噬小体上，通过自噬导致PCSK9降解。同样在心血管疾病领域，APOC3，LP（A），ANGPTL3等难成药靶点也可以同样得到适用。例如APOC3目前的主要开发方向为RNAi机制的ASO和siRNA药物，分子胶水的引入就有望解决RNAi药物造价太贵，还存在递送问题的顾虑。同样机制用于罕见病有趣的是，上文提到的ATTECs还被用在了亨廷顿舞蹈症这一罕见病领域，同样来自复旦大学的团队。亨廷顿舞蹈症属于由长多聚谷氨酰胺重复（polyQ）序列，由位于编码区的CAG三个碱基头2个的重复序列编码多聚谷氨酰胺导致。为了能够找到选择性筛查CAG重复序列，该团队通过小分子芯片光学筛选系统，对 3000 多种化合物进行了筛选，最后找出了四种符合条件的小分子化合物，并获得了能够将变异亨廷顿蛋白选择性识别，并与LC3相连接的化合物。总结虽然分子胶水在更多癌症以外领域的应用基本位于早期开发阶段，但此次受到诺和诺德的认可也表明大药厂对这一未知领域的开发具有一定兴趣。而分子胶水本身就拥有在几乎所有领域开发靶点的潜力，因此可以期待未来这一方向上的开发方式。目前国内已经可以看到一批相关企业正在建立分子胶水管线，如万春医药，格博生物，康朴生物，分迪药业，值得期待后续发展。参考来源：Ouyang Z, Ma M, Zhang Z, et al. Targeted Degradation of PCSK9 In Vivo by Autophagy-Tethering Compounds. J Med Chem. Published online December 19, 2023. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01634独创“小分子胶水”终结亨廷顿病患者的“致命舞蹈”？丨专访复旦大学鲁伯埙

siRNA核酸药物

2023-05-06

·生物谷

靶向「不可成药」靶点，这家初创公司A轮融资7500万美元

Spiros Liras 表示，公司将专注于癌症和其他严重疾病，不过并未透露适应症细节，也没有披露任何靶点和候选药物。他只是提到，Initial Therapeutics 计划在大约两年内进入临床试验蛋白质是最常靶向的一类药物靶点，据统计，以蛋白质为靶点的上市药物占比约为 89%。然而，与人体疾病相关的致病蛋白中，超过80%的靶蛋白难以通过常规的方式所靶向，这类靶点通常也被称为“不可成药”靶点。业内正在尝试多种不同的方式靶向“不可成药”靶点，包括基因编辑、基因替代治疗、靶向 RNA、蛋白降解、靶向调控相分离、基于 AI 解析蛋白质动态结合口袋等等。现在，一家初创公司正在尝试一种靶向“不可成药”靶点的新方法。日前，生物技术初创公司 Initial Therapeutics 正式亮相并宣布完成了 7500 万美元的 A 轮融资。本轮的投资方是美国生命科学风投机构 Apple Tree Partners（ATP），ATP 也是这家初创公司的创始股东。官方资料指出，这是一家成立于 2020 年的生物制药公司，由 ATP 的风险合伙人 Spiros Liras 以及三名加州大学的研究人员共同创立。该公司计划通过选择性阻止蛋白质合成（selective termination of protein synthesis，STOPS）靶向“难成药”或“不可成药”蛋白质靶点，从而开发治疗癌症以及其他严重疾病的创新药。据悉，本轮融资将会主要用于继续搭建技术平台，支持公司的研发工作以及加快候选产品开发。 “创始人专业的知识和独有的技术为公司带来了靶向‘不可成药’蛋白质靶点的新方法，我们相信这会为攻克癌症以及其他严重疾病带来更多机会。”Initial Therapeutics 的创始首席执行官兼ATP风险合伙人 Spiros Liras 说。伯克利教授联创，正在开发一种疾病干预新模式 Spiros Liras 在一份声明中指出，公司的创立源于创始人之间的对话和交流。“彼时，我与 Jamie Cate、Brian Paegel 和 Kevan Shokat 讨论了各自在蛋白质合成动力学、核糖体分析、化学（rapid chemistry）等交叉领域所做的工作。同时，我们也探讨了如何合作开发一些扩展选择性调节蛋白质翻译新方法的想法，大家都认为这些具有潜在的变革性。” 2020 年，几位创始人们在 ATP 的支持下共同创立了 Initial Therapeutics，他们计划通过结合各自在核糖体生物化学、蛋白质组学、药物化学、DNA 编码库技术和化学遗传学的专业知识，搭建独特的技术平台攻克“不可成药”靶点难题。创始团队，从左到右分别是 Jamie Cate、Spiros Liras、Brian Paegel 和 Kevan Shokat （来源：Initial Therapeutics官网）官方新闻稿中提到，这些靶点难以成药的一个关键问题在于超过 80% 的靶蛋白无显著活性位点，因此难以用常规的方法靶向。基于此，创始人们提出了一种新型的疾病干预模式——当蛋白质处于核糖体出口通道中并在这些氨基酸序列折叠之前，设计小分子药物进入核糖体中，通过选择性调节核糖体出口通道中致病蛋白的翻译，从而极大可能在疾病最初、最早阶段阻止致病靶蛋白的翻译和生成。这种新的治疗思路有潜力为攻克“不可成药”靶点提供更多可能。这种新方法基于创始人多年的研究工作，尤其是 Jamie Cate 实验室的研究成果基础之上。Jamie Cate 是加州大学伯克利分校的生物化学、生物物理学和结构生物学教授，他也是诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 的丈夫。他实验室的研究方向是通过冷冻电镜、生物物理化学、基因组学、分子生物学和合成生物学探索人类蛋白质翻译和细菌蛋白质合成的调节机制，包括探索基因如何通过翻译发挥作用。此前，还曾领导了 2017 年辉瑞的一项研究——一种胆固醇候选药物通过结合核糖体的出口通道发挥作用，这项研究显示出了这种方法的治疗潜力。 Jamie Cate 实验室在 2017 年和 2019 年发表了两篇文章，详细介绍了如何使用小分子调控核糖体中蛋白质的翻译过程。在论文中，研究团队证明了小分子化合物 PF-06446846 通过诱导核糖体在 34 号密码子附近中断抑制 PCSK9 的翻译。并通过核糖体分析证明了 PF-06446846 对抑制 PCSK9 翻译具有高度选择性；后续研究团队确定了核糖体质量控制途径之间的新联系，并提供了对选择性阻止人类蛋白质翻译化合物的新见解。当时，研究人员指出，新研究促进了“下一代”选择性阻止蛋白质翻译化合物的开发。 Spiros Liras 也是这两篇研究论文的共同作者，加入 ATP 之前，他曾在渤健建立并领导了研发部门的外部产品组合创新部门，还在辉瑞担任过药物化学副总裁，带领团队探索前沿药物发现概念，包括选择性蛋白质翻译抑制、用于在目标空间中发现药物的大环化合物设计、变构作用以及用于递送小分子的组织靶向设计策略等。另外一名创始人 Brian Paegel 是加州大学伯克利分校药学系教授、生物医学工程学教授，他的研究方向是药物发现、微流体、组合化学和 DNA 编码文库，实验室正在开发基于高通量筛选的下一代药物发现技术。 “ Jamie Cate 实验室的突破性结构生物学工作揭示了，蛋白质合成如何在翻译的多个阶段通过小分子选择性调控包括核糖体和目标蛋白质新生肽链复合物的相互作用。目前，公司通过 Brian Paegel 实验室的新型检测和小型化微流体技术将定制核糖体检测扩展到超大型文库筛选中，这项 Jamie Cate 实验室的研究工作已实现了产业化。”该公司在一份文件中写道。联合创始人 Kevan Shokat 是加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授、加州大学伯克利分校化学系教授，实验室通过开发一种基于蛋白质工程和有机合成相结合的化学遗传学策略解决了人类基因组中最大的酶家族蛋白激酶的基本问题，之前的研究工作帮助业内开发了 KRAS 抗癌新疗法等。预计 2 年内启动临床研究 Initial Therapeutics 治疗方法的重点围绕核糖体，这是细胞内蛋白质合成的重要细胞器。这种方法是基于其特有的选择性阻止蛋白质合成技术平台 STOPS 靶向“不可成药”靶点。根据官网的介绍，STOPS 技术由一套定制的技术和功能组成，能够发现对特定目标具有高选择性的小分子药物，通过设计小分子药物调节细胞核糖体中蛋白质的翻译过程，从而干预和阻断致病蛋白的生成。该公司表示，与靶向蛋白稳定和蛋白降解等针对成熟蛋白质的干预方法不同，公司的方法并不是针对细胞已经制造的蛋白质，而是试图在更早期阶段阻止核糖体合成这些蛋白质，选择性阻断装配过程。 Initial Therapeutics 还表示，这种方法调节已知且经过充分验证的靶标的细胞活性时，不需要事先表征成熟蛋白质靶标的结构或找到成熟蛋白质靶标中与药物结合的口袋。因此，可以帮助公司靶向其他类型药物无法靶向的致病，并避免绘制蛋白质三维结构的繁琐过程；此外，阻止蛋白质合成可能会阻止蛋白质聚集体形成和其他难以逆转的、与疾病相关的分子病理。从这一方面讲，Initial Therapeutics 的方法可能会带来更多治疗益处。 Kevan Shokat 在官方新闻稿中指出，公司的定制平台使我们能够以一种前所未有的选择性方式进入核糖体，即 mRNA 翻译机制。其他药物模式涉及识别蛋白质的三维形状，而 Initial 的模式识别主要的线性序列。有些蛋白质没有配体口袋，但线性序列无处不在。我认为，Initial Therapeutics 会成为一个游戏规则的改变者。 “当治疗方法不局限于成熟蛋白质时，药物发现的规则就会发生变化，‘可成药’的靶点范围会显著扩大。”Brian Paegel 博士说。 Spiros Liras 表示，公司将专注于癌症和其他严重疾病，不过并未透露适应症细节，也没有披露任何靶点和候选药物。他只是提到，Initial Therapeutics 计划在大约两年内进入临床试验阶段。

100 项与 PF-06446846 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高低密度脂蛋白胆固醇血症	临床前	美国	University of California	2017-03-21
高低密度脂蛋白胆固醇血症	临床前	美国	Pfizer Inc.	2017-03-21