Comparative Pharmacokinetic Profiles of a Novel Low‐Dose Micronized Formulation of Raloxifene 45 mg (AD‐101) and the Conventional Raloxifene 60 mg in Healthy Subjects

Article

作者: Cho, Kyunghee ; Yoon, Young-Ran ; Seong, Sook Jin ; Lee, Hae Won ; Kang, Woo Youl ; Park, Soo-Jin ; Gwon, Mi-Ri

AbstractRaloxifene hydrochloride shows poor bioavailability (only 2%) when orally administered because of its poor aqueous solubility and its extensive first‐pass metabolism. A new micronized formulation of raloxifene was developed to improve bioavailability via enhanced gastrointestinal absorption. The primary objective of this study was to evaluate the pharmacokinetic characteristics of a new micronized raloxifene formulation (AD‐101) in comparison with the conventional raloxifene formulation. This study was designed as an open‐label, randomized, 2‐treatment‐period, crossover study with a 2‐week washout period. Two treatments consisted of micronized raloxifene 45 mg daily; and conventional raloxifene 60 mg daily administered in fasting conditions. Plasma raloxifene concentrations were determined by a validated method using ultra‐fast liquid chromatography–tandem mass spectrometry, and pharmacokinetic parameters were calculated using a noncompartmental model. In total, 49 subjects completed the study. The geometric mean ratio (micronized/conventional) of the maximum concentration and the area under the plasma concentration–time curve from time zero to the last concentration values were 1.08 (90% CI, 0.95‐1.24) and 0.97 (90% CI, 0.89‐1.05), respectively. The adverse event profile did not differ between the 2 formulations. The results demonstrate that micronized formulation of raloxifene 45 mg is equivalent to conventional formulation of raloxifene 60 mg when administered at the single dose in the fasted state. After single oral dosing of AD‐101, there were no serious or unexpected adverse events.

2021-10-01·Theoretical and Applied Genetics1区 · 农林科学

Anchoring alien chromosome segment substitutions bearing gene(s) for resistance to mustard aphid in Brassica juncea-B. fruticulosa introgression lines and their possible disruption through gamma irradiation

1区 · 农林科学

Article

作者: Akhatar, Javed ; Kumar, Sarwan ; Agrawal, Neha ; Banga, Surinder S ; Heslop-Harrison, Pat J S ; Gupta, Mehak ; Atri, Chhaya

KEY MESSAGEHeavy doses of gamma irradiation can reduce linkage drag by disrupting large sized alien translocations and promoting exchanges between crop and wild genomes. Resistance to mustard aphid (Lipaphis erysimi) infestation was significantly improved in Brassica juncea through B. juncea-B. fruticulosa introgression. However, linkage drag caused by introgressed chromatin fragments has so far prevented the deployment of this resistance source in commercial cultivars. We investigated the patterns of donor chromatin segment substitutions in the introgression lines (ILs) through genomic in situ hybridization (GISH) coupled with B. juncea chromosome-specific oligonucleotide probes. These allowed identification of large chromosome translocations from B. fruticulosa in the terminal regions of chromosomes A05, B02, B03 and B04 in three founder ILs (AD-64, 101 and 104). Only AD-101 carried an additional translocation at the sub-terminal to intercalary position in both homologues of chromosome A01. We validated these translocations with a reciprocal blast hit analysis using shotgun sequencing of three ILs and species-specific contigs/scaffolds (kb sized) from a de novo assembly of B. fruticulosa. Alien segment substitution on chromosome A05 could not be validated. Current studies also endeavoured to break linkage drag by exposing seeds to a heavy dose (200kR) of gamma radiation. Reduction in the size of introgressed chromatin fragments was observed in many M₃ plants. There was a complete loss of the alien chromosome fragment in one instance. A few M₃ plants with novel patterns of chromosome segment substitutions displayed improved agronomic performance coupled with resistance to mustard aphid. SNPs in such genomic spaces should aid the development of markers to track introgressed DNA and allow application in plant breeding.

2011-12-01·Retrovirology2区 · 医学

HIV-1 predisposed to acquiring resistance to maraviroc (MVC) and other CCR5 antagonists in vitro has an inherent, low-level ability to utilize MVC-bound CCR5 for entry

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Mike Westby ; Benhur Lee ; Anne Ellett ; Sharon R Lewin ; Hamid Salimiseyedabad ; Martin R Jakobsen ; Becky Jubb ; Paul R Gorry ; Michael Roche ; Melissa J Churchill

AbstractBackgroundMaraviroc (MVC) and other CCR5 antagonists are HIV-1 entry inhibitors that bind to- and alter the conformation of CCR5, such that CCR5 is no longer recognized by the viral gp120 envelope (Env) glycoproteins. Resistance to CCR5 antagonists results from HIV-1 Env acquiring the ability to utilize the drug-bound conformation of CCR5. Selecting for HIV-1 resistance to CCR5-antagonists in vitro is relatively difficult. However, the CCR5-using CC1/85 strain appears to be uniquely predisposed to acquiring resistance to several CCR5 antagonists in vitro including MVC, vicriviroc and AD101.FindingsHere, we show that Env derived from the parental CC1/85 strain is inherently capable of a low affinity interaction with MVC-bound CCR5. However, this phenotype was only revealed in 293-Affinofile cells and NP2-CD4/CCR5 cells that express very high levels of CCR5, and was masked in TZM-bl, JC53 and U87-CD4/CCR5 cells as well as PBMC, which express comparatively lower levels of CCR5 and which are more commonly used to detect resistance to CCR5 antagonists.ConclusionsEnv derived from the CC1/85 strain of HIV-1 is inherently capable of a low-affinity interaction with MVC-bound CCR5, which helps explain the relative ease in which CC1/85 can acquire resistance to CCR5 antagonists in vitro. The detection of similar phenotypes in patients may identify those who could be at higher risk of virological failure on MVC.

项与 AD-101 相关的新闻（医药）

2024-08-16

·药时代

首个！国产First-in-Class特应性皮炎新药IND申请获美国FDA批准

前言近日，深圳零一生命科技（以下简称“零一生命”），一家专注于人体微生态资源开发和应用的技术平台型公司，宣布其用于治疗特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的新药AD101的临床试验申请（IND）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，即将启动Ⅰ期临床试验。 AD101是由零一生命自主研发的的一款全球First-in-Class小分子原创新药，是零一生命原创新药业务的核心产品之一，其IND获批是零一生命皮肤微生态新药研发的一个重要里程碑。该药物主要作用于临床证实的炎症性皮肤病治疗靶点——芳香烃受体（AhR），可高效调节Th2及Th1型免疫应答，并促进皮肤屏障功能蛋白如FLG的表达，同时其还作用于组胺H1受体（传统过敏症靶点）等其他潜在靶点。 AD101在临床前研究中表现出强效治疗AD的活性，药效优于其他多种已上市外用药物。由于AD101来源于人体皮肤共生菌群的代谢产物，因此具有优异的安全性以及与良好的皮肤相容性，临床前研究数据显示其系统暴露和局部刺激/过敏风险均极低，有成为婴幼儿用药的潜力。作为一个非激素类、安全有效的局部外用创新药，AD101不仅对轻中度AD具有单独成药的潜力，还具有与系统性治疗方法如生物制剂等联合用于中重度AD治疗的可能，有望在提升疗效及应答率的同时不增加毒副作用，具有广阔的临床开发前景。零一生命皮肤微生态研究历程零一生命创始团队高度重视基础科学研究和临床应用相结合，在2016年创业之前，创始团队已在肠道菌群领域积累了丰富的研究经验，并在包括CNS及其主要子刊在内的高水平国际杂志上发表过多篇研究论文。基于前期的经验，创始团队预测皮肤菌群方面的转化和应用可以更快产生突破。因此在2016年创办零一生命后，团队便与皮肤研究领域，尤其是炎症性皮肤病研究方面居于国内外领先水平的两家机构——复旦大学附属华山医院和中国医学科学院皮肤病研究所——联合启动了一系列皮肤微生态创新性研究项目。过去八年间，三方通过持续的良性合作，在皮肤微生态领域共发表了12 篇高质量学术论文，总影响因子达到135.8，包括Immunity、Cell Host & Microbe 、Allergy、Cell Reports Medicine等。这些产学研联动项目不但深度扩展了特应性皮炎AD研究的理论基础，还产生了数个针对AD以及瘙痒、痤疮等炎症性皮肤疾病的潜在First-in-Class候选创新药物，其中代表性研究成果包括： 1、2019年2月发表于Journal of Investigative Dermatology 的研究，系统性地揭示了AD患者皮肤、肠道和口腔菌群的特点1。该项目不仅利用生物信息学和机器学习等方式揭示了AD患者皮损的关键细菌物种，还鉴定出了其中一个关键微生物代谢功能改变在AD中的作用。结合靶向代谢组学研究，团队找到了其中最为关键的小分子物质AD101（原型分子），并利用基因敲除、RNA干扰等技术揭示了它在角质形成细胞上的作用靶点2，以及通过动物模型验证了其拮抗AD炎症应答的作用。2020年12月，研究团队发表进一步的研究，发现这一分子可通过朗格汉斯细胞（LC）调控皮肤炎症，从而在维持皮肤稳态中发挥重要的作用3。 2、2021年10月，通过单细胞转录组测序等技术，团队全面系统地描绘了人类朗格汉斯细胞（LC）在表型和功能上的异质性，揭示了LC的分化轨迹以及关键调控分子，阐明了不同LC亚群在静息和疾病状态下的功能差异4。鉴于LC介导了菌群与宿主免疫系统的相互作用，这一发表于Immunity 的成果为本领域研究微生物与皮肤相互作用及其在皮肤发育、炎症应答等中的作用提供了全新视角。 3、2022年7月，团队首次揭示了AD患者皮脂腺脂质的成分特征，发现皮脂腺的功能失调可能参与了AD的发病机制，为探究AD防治策略提供了“皮脂腺-皮肤菌群”轴的新思路5。利用靶向代谢组、基因敲除等手段，团队深入研究了以皮脂为底物的皮肤菌群代谢物对皮肤炎症的影响，解释了其中一个核心代谢物减轻AD炎症的作用及机制，并通过临床研究证实局部外用该小分子可显著减轻AD患者的皮肤炎症和瘙痒评分6。在此基础上，团队进一步运用钙成像、电生理、在体微型双光子成像等手段发现了该小分子可以减轻瘙痒这个AD主要临床症状7。该研究2024年发表于Allergy，不但首次揭示了皮肤菌群对AD瘙痒的调控及机制，也为后续开发针对瘙痒的微生态治疗提供了理论基础和潜在候选药物。 4、2023-2024年间，团队揭示了表皮葡萄球菌与痤疮丙酸杆菌两大主要皮肤微生物的菌株多样性在AD中的作用。团队利用宏基因组学、培养组学、转录组分析、基因工程等多种不同的手段，探索了健康人群与AD患者表皮葡萄球菌的菌株异质性，以及特定菌株在治疗AD中的作用8。另外，针对从健康皮肤、AD患者和痤疮患者皮肤分离的痤疮丙酸杆菌（C. acnes）菌株，团队开展了全球范围内为数最多的全基因组、转录组、和代谢组测序以及功能研究，首次从单菌株层面揭示了C. acnes的基因和功能异质性，该研究于2024年6月以封面文章发表在Cell Host & Microbe 9。这两项高精度的单菌株群体分析不但为研究人员理解皮肤微生物在炎症性皮肤病中的作用奠定了坚实的基础，而且极大地充实了零一生命的皮肤菌株库，方便后续针对痤疮和AD筛选活体生物药及创新小分子药物。 5、团队还发现并证实人体肠道菌群对AD的影响。研究团队观察到在AD发生发展过程中，除了皮肤微生物之外，肠道菌群及其代谢产物也可通过影响炎症通路、免疫稳态以及肠-脑-皮肤轴，来调控痤疮、AD以及银屑病的发生发展。团队的前期研究也发现了人群肠道菌群在AD中的改变，因此利用动物模型研究了益生菌干预肠道微生物治疗AD的机制，发现其可以增加肠道菌群多样性和肠道中的丁酸盐水平，进而诱导调节性树突状细胞（DCregs) 的增加，最终达到AD症状的缓解10。这一研究揭示了零一生命旗下因微品牌多个皮肤益生菌（点击了解）产品的作用机制。同时，联合研究团队在人群层面研究了环境暴露因子与肠道微生物、AD的发生及IgE水平的关系，阐述了卫生相关的居住环境与AD的IgE水平有关，首次揭示了内源性AD和外源性AD在肠道微生物的组成和功能上的不同11。基于这一研究，团队随后开展了一项过敏原特异性免疫治疗（allergen‑specific immunotherapy，AIT）与肠道菌群相关性的研究，于2023年12月发表于Cell Reports Medicine，该研究在群落和个体微生物层面全面系统地分析了AD患者在AIT过程中口腔菌群和肠道菌群在组成和功能上的变化，揭示了菌群影响AIT疗效的因素12。未来有望通过调节肠道微生物，为AD的有效治疗提供更多选择。零一生命研发管线与展望八年磨一剑。零一生命研发团队围绕着皮肤疾病与微生物的研究，从皮肤生物学特征、炎症性皮肤病发病机制、菌群在皮肤病中的作用、菌群与宿主相互作用等多个方面，从皮肤、肠道、口腔等多种角度深度阐释了微生物与皮肤疾病的关系。在这个过程中，零一生命也成功建立了全球领先的人体微生物资源挖掘和分析平台HoloBioXTM，并集成了庞大的、具中国人群代表性的微生物菌株库和细菌衍生代谢物库。前期的大量研究工作不但为公司后续加速开发基于人体微生物的创新药提供了坚实的理论基础以及技术支持，也为管线的未来发展提供了许多新的思路和方向。零一生命创新药物管线未来五年内，零一生命除了在皮肤微生态领域持续围绕AD、脱发、痤疮等疾病展开系统性研究，在肠道微生态领域也将陆续推出围绕IBD和肥胖等疾病的管线，将前期积累的理论转化开发为更多革命性、且高度安全有效的全球首创新药、护肤品原料和食品原料，以中国原始创新服务世界各地患者和用户的需求。业务联系人（零一生命）-侯莹：houying@01lifetech.com 参考文献 1. Li W, Xu X, Wen H, et al. Inverse Association Between the Skin and Oral Microbiota in Atopic Dermatitis. The Journal of investigative dermatology. Aug 2019;139(8):1779-1787.e1712. 2. Yu J, Luo Y, Zhu Z, et al. A tryptophan metabolite of the skin microbiota attenuates inflammation in patients with atopic dermatitis through the aryl hydrocarbon receptor. The Journal of allergy and clinical immunology. Jun 2019;143(6):2108-2119.e2112. 3. Liu X, Zhang X, Zhang J, et al. Activation of aryl hydrocarbon receptor in Langerhans cells by a microbial metabolite of tryptophan negatively regulates skin inflammation. Journal of dermatological science. Dec 2020;100(3):192-200. 4. Liu X, Zhu R, Luo Y, et al. Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation. Immunity. Oct 12 2021;54(10):2305-2320.e2311. 5. Yin H, Qiu Z, Zhu R, et al. Dysregulated lipidome of sebum in patients with atopic dermatitis. Allergy. Jun 2023;78(6):1524-1537. 6. Qiu Z, Zhu Z, Liu X, et al. A dysregulated sebum-microbial metabolite-IL-33 axis initiates skin inflammation in atopic dermatitis. The Journal of experimental medicine. Oct 3 2022;219(10). 7. Xu Y, Qiu Z, Gu C, et al. Propionate alleviates itch in murine models of atopic dermatitis by modulating sensory TRP channels of dorsal root ganglion. Allergy. May 2024;79(5):1271-1290. 8. Zhou Y, Xu X, Liu Y, et al. Heterogeneous Regulation of StaphylococcusAureus by Different StaphylococcusEpidermidisagr Types in Atopic Dermatitis. The Journal of investigative dermatology. Dec 2023;143(12):2484-2493.e2411. 9. Yu T, Xu X, Liu Y, et al. Multi-omics signatures reveal genomic and functional heterogeneity of Cutibacterium acnes in normal and diseased skin. Cell Host Microbe. Jul 10 2024;32(7):1129-1146.e1128. 10. Xu B, Ling S, Xu X, et al. A New Formulation of Probiotics Attenuates Calcipotriol-Induced Dermatitis by Inducing Regulatory Dendritic Cells. Frontiers in immunology. 2021;12:775018. 11. Liu X, Xu J, Wang Z, et al. Differential changes in the gut microbiota between extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. Journal of autoimmunity. Dec 2023;141:103096. 12. Liu X, Xu B, Xu X, et al. Attenuation of allergen-specific immunotherapy for atopic dermatitis by ectopic colonization of Brevundimonas vesicularis in the intestine. Cell reports. Medicine. Dec 19 2023;4(12):101340. 点击阅读原文，了解更多！

临床申请临床1期微生物疗法

2024-01-18

·生物制药小编

2024年神经精神疾病开发看点

神经精神疾病（Neuropsychiatric disorder）是一个笼统的医学术语，涵盖了涉及神经病学和精神病学的广泛医学病症。世卫组织认定的神经精神疾病包括：单相抑郁症、躁郁症、精神分裂症、癫痫、酒精使用障碍、阿尔茨海默病和其他失智症、帕金森病、多发性硬化症、药物使用障碍、创伤后应激障碍、强迫症、恐慌症、失眠（原发性）、偏头痛、智力低下以及其他神经精神疾病。 2023年，CDER批准的55款NME和新生物制剂中，就包括4款针对神经精神疾病的药物：Leqembi（阿尔茨海默病），Zurzuvae（产后抑郁症），Exxua（重度抑郁症）和Zavzpret（偏头痛）。2024年，这个领域的药物开发仍然是医疗保健市场的重点关注，例如礼来的阿尔茨海默病药物donanemab就很有可能在年初获批。除了donanemab之外，2024年神经精神疾病领域的临床试验和药物开发的热点还包括以下内容：Risperidone精神分裂症和分裂情感障碍3期研究Lyndra Therapeutics 2024年初宣布了他们的成人精神分裂症和分裂情感障碍的资产，每周口服一次的risperidone (图1) 的 III 期 STARLYNG-1临床试验积极结果。图1. Risperidone化学结构。Risperidone是第二代抗精神病药物，用于治疗多种情绪和心理健康状况，包括精神分裂症和双相情感障碍。它是使用最广泛的抗精神病药物之一。精神分裂症和各种情绪障碍是由多巴胺能 D2 和血清素能 5-HT2A 过度活跃引起的，分别导致中枢中脑边缘通路和中皮质通路过度活跃。Risperidone可以抑制大脑中的多巴胺能 D2 受体和血清素能 5-HT2A 受体并减少这种过度活动。Risperidone在1993年已经获得了FDA的批准，STARLYNG-1 的目的是补充完善之前呈递的risperidone治疗精神分裂症和双相情感障碍的安全性和有效性数据，这是FDA允许的。该研究在中期评估阶段达到了主要终点，还达到了安全性以及次要终点，因此提前终止了III期研究。Lyndra 将于 2024 年下半年针对精神分裂症和分裂情感障碍患者启动一项为期六个月的双盲关键安全性研究，还在在针对 I 型双相情感障碍进行研究。AD101阿尔茨海默病3期研究AmyriAD Therapeutics的阿尔茨海默病小分子候选药物 AD101 的三项III 期研究即将展开。这三项III 期研究中，两项（一项美国试验，另一项在欧洲和东南亚地区）为安全性和有效性的充分且良好对照 (AWC) 研究，每项将招募 500 名患者。AD101 的 2 期临床试验数据已经证明了阿尔茨海默病患者认知和整体功能的改善。AD101 是一种每日一次的低压门控 T 型钙通道调节剂，可增加内源性乙酰胆碱的释放。美国试验定于 2024 年第三季度开始，欧洲和东南亚试验暂定于 2025 年第一季度开始。一旦患者完成 AWC 研究的参与，将进行开放标签 III 期扩展研究，以表征治疗的长期安全性和有效性。AmyriAD 的CEO Sharon Rogers博士表示，2023年获批上市的阿尔茨海默病疗法Leqembi针对的是非常轻度认知障碍类型的患者。在针对全部患者群体时，AD101 与 Aricept (阿尔茨海默病目前的常规疗法) 等疗法联合使用有望起到更大的作用。Aricept通过抑制分解神经递质乙酰胆碱的酶来保护神经递质乙酰胆碱，而 AD101 则调节钙流入突触前神经元，增强乙酰胆碱的释放（图2）。图2. AD101与阿尔茨海默病药物Aricept联合疗法机理示意图。图片来源：Longevity.technology强生抑郁症药物Aticaprant强生针对抑郁症的小分子候选物Aticaprant（图3），可能将于今年6月份公布3期数据。这项3期试验NCT05455684已招募了约 540 名参与者，测试强生公司的资产Aticaprant是否可以作为附加疗法来改善某些患有重度抑郁症的成年人的症状。Aticaprant 最初由 Eli Lilly 开发，曾由 Cerecor 开发过一段时间，现在由 Janssen Pharmaceuticals 开发。图3. Aticaprant化学结构。Aticaprant 可抑制 KOR（kappa 阿片受体），KOR是一种参与多种神经系统功能（从压力到疼痛到情绪调节）的G偶联蛋白受体（GPCR）。强生对aticaprant抱有很高的期望，将其视为公司的关键增长动力，预测销售额峰值将达到 10 亿至 50 亿美元。然而瞄准KOR靶向药物的远不止强生。Neumora Therapeutics 同样拥有自己的 KOR 靶向药物，并处于后期开发阶段。如果87 亿美元收购 Cerevel Therapeutics 的计划能够得偿所愿，艾伯维也将推出一款同类型产品。精神分裂症疗法的曙光KarXT对于精神分裂症患者来说，治疗是一个终生的抗精神病药物和心理治疗过程。药物是控制病情发作的关键，但大多数药物都伴有明显的副作用，包括肌肉运动失控、体重增加和嗜睡，这导致了患者依从性很低。在《柳叶刀》去年12 月 14 日发表的一项研究中报告了一种精神疾病新疗法KarXT（xanomeline-trospium），可以为患者提供更好的选择。KarXT 由Karuna Therapeutics与再鼎医药联合开发，其另辟蹊径的开发途径让人们对其高度关注，它可能将实现神经分裂症疗法的药理学突破。图4. KarXT（xanomeline-trospium）化学结构。与现有的针对大脑化学物质多巴胺的精神分裂症治疗不同，KarXT 的目标是大脑中参与认知的毒蕈碱神经递质系统（muscarinic neurotransmitter）。脑细胞上的毒蕈碱受体与大脑化学物质乙酰胆碱结合，乙酰胆碱是阿尔茨海默病等治疗的目标。在KarXT对这些患者进行的研究中，科学家发现患有阿尔茨海默病精神病的患者似乎也受益。通过针对完全不同的神经递质系统，临床数据展现了新的益处，并且副作用的问题得到了控制。KarXT 由毒蕈碱激动剂 xanomeline 和毒蕈碱拮抗剂 trospium 组成，优先刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体，同时改善早期研究中发现的副作用。KarXT目前正在 3 期临床试验中进行评估，作为治疗精神分裂症以及阿尔茨海默病精神病的单一疗法和辅助疗法。KarXT 是同类药物中第一个具有真正新颖且独特的双重机制的潜在药物，不依赖多巴胺能或血清素能途径来治疗严重精神疾病的症状。这种方法有可能提供差异化的治疗，如果获得批准，将对数百万患有严重精神疾病的人的生活产生有益的影响。干细胞治疗帕金森病大多数帕金森病临床试验研究针对的是处于疾病晚期的患者。STEM-PD 试验另辟须经，采用不同的方法，重点关注疾病的早期阶段。干细胞来自患者自身的皮肤或血细胞。通过它们取代大脑中因疾病而丢失的神经元。2023 年 2 月，研究人员开始对 50 至 75 岁的中度帕金森病患者进行研究。这项开创性的研究将于 2024 年底获得初步结果。首款致幻剂药物可能登上历史舞台长期以来，致迷幻剂一直都是一块药物开发的禁忌之地，但这个现象可能会在2024年得到改变。MAPS 公益公司（MAPS Public Benefit Corporation）已于2023年12月向 FDA 提交了一份MDMA（midomafetamine，亚甲二氧甲基苯丙胺）的 NDA（新药申请）。如果FDA批准的话，MAPS将是第一个获得批准的治疗创伤后应激障碍 (PTSD) 的致幻剂类型药物。MAPS 正在寻求批准 MDMA用于心理干预，包括由合格的医疗保健提供者为 PTSD 提供的心理治疗和额外支持服务。图5. Midomafetamine化学结构。抛开医学用途来看，MDMA是一种臭名昭著的物质，所谓的“摇头丸”就是由这种化合物制备的。作为N-取代的安非他明类似物，MDMA 是一种被广泛滥用的物质，被归类为致幻剂，会导致大脑血清素系统发生显著持久的变化。它的服用会通过血清素、去甲肾上腺素、多巴胺和催产素的释放产生欣快感。但在创伤后应激障碍治疗领域，MDMA似乎找到了“周处除三害”的感觉。MDMA已被 FDA 授予突破性疗法认定，正在寻求优先审查。创伤后应激障碍 (PTSD) 每年影响大约 1300 万美国人，目前的治疗方法只能提供有限的疗效，因此迫切需要针对该病症的有效疗法。创伤后应激障碍是由经历或目睹恐怖事件引发的。症状可能包括闪回、噩梦、严重焦虑以及对创伤诱发事件的侵入性想法。MDMA的NDA 申请得到了 MAPP1 和 MAPP2 的研究结果的支持，这两项研究都是 III 期研究，分析了 MDMA 辅助治疗与安慰剂加心理治疗相比，对中度或中度至重度 PTSD 患者的疗效和安全性。试验发现，MDMA 辅助治疗非常有效，对于患有严重创伤后应激障碍的患者来说是安全且耐受性良好的。MDMA 辅助疗法代表了一种潜在的突破性疗法。从目前来看，医疗保健行业已经开始了准备。2023年5月，美国医学会批准了迷幻药治疗的现行程序术语 (CPT) III 代码。CPT 代码用于电子健康记录中，以跟踪医疗服务和报销程序，CPT III 代码则跟踪那些尚未获得 FDA 批准的新兴治疗方法。CPTIII代码的分配，也折射出美国医疗保健领域对这款药物上市的看好。致幻药的“弃暗投明、改土归流”，将成为FDA历史上一件划时代的事件，可能为更多致幻剂（诸如Psilocybin）“铸剑为犁”向药物的转变铺平道路。Ref.Lyndra Therapeutics reports positive Phase III schizophrenia trial study data. Clinical Trials Arena. 05. 01. 2024.Sullivan, D. AmyriAD’s Alzheimer’s drug ready for Phase 3 trials. 18. 01. 2023.Fidler, B. et al. 10 clinical trials to watch in the first half of 2024. BipharmaDive. 02. 01. 2024.Park, A. A New Drug Compound Shows Promise for Schizophrenia. Time. 15. 12. 2023.KarXT. Karuna Therapeutics. Retrieved on 07. 01. 2024.A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease. Nature Medicine. Volume 29. November 2023. 2854–2865.Anderson, M. First FDA-approved psychedelic drug could come as soon as 2024. Healthcare Brew. 27. 10. 2023.Rodriguez, A. et al. Weight loss, drug prices, abortion and prescribed psychedelics: Expect reckonings in 2024. USA Today. Retrieved on 07. 01. 2024.

临床3期临床2期临床结果申请上市临床失败

2024-01-05

·Pharmaceutical Technology

AmyriAD leaves no leaf unturned with upcoming Phase III Alzheimer’s trials

Improvement above baseline in cognition and global function is referred to as symptom relief in Alzheimer’s disease. Credits: STEKLO/Shutterstock.com AmyriAD Therapeutics is looking to evaluate its lead Alzheimer’s disease small molecule candidate AD-101 in three upcoming Phase III studies, CEO Sharon Rogers, PhD, told Pharmaceutical Technology . The Los Angeles, California-based company aims to expand the patient population for its treatment by designing the clinical trials to include patients with mild to severe Alzheimer’s instead of mild to moderate or moderate to severe disease, explains Rogers. Evaluating patients at the highest end of the mild disease group is “very tough” while measuring drug effects because even though evaluation scales like the mini-mental state examination (MMSE) and others, can detect deficiencies, they are not sensitive enough to quantify them, she elaborates. Of the Phase III studies, two—a US trial and another in Europe and Southeast Asia regions— will be designed as adequate and well-controlled (AWC) studies for safety and efficacy that will enrol 500 patients each. Patients in the trials will be enrolled into two equal arms and administered treatment over a 24-week period. Patients on one arm will receive a single dose of the AD-101/Aricept (donepezil) combination treatment while the other group will be given a placebo/Aricept combination. AD-101 is a once-daily low-voltage-gated T-type calcium channel modulator that increases the release of endogenous acetylcholine. The AD-101/Aricept combination is designed to promote the release of neurotransmitter acetylcholine and preserve it. As per the data from the randomised, double blind, placebo-controlled Phase II proof-of-concept study shared by the company at the 2022 Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) conference, there was additive efficacy in symptom relief when AD-101 was added to a 10 mg daily dose of Aricept. The Phase III endpoints must demonstrate that a drug improves cognition, a core symptom of the disease, and this should be done using the ADAS-Cog scale, said Rogers. ADAS-Cog is “the gold standard tool” for cognition as it evaluates every category of cognition unlike other tools which are slanted toward language deficits and not as robust at measuring other cognitive domains, she adds. Another important Phase III endpoint is the independent global function evaluated using AGS-CGIC, which was used in the company’s positive Phase II study and will be used in the upcoming Phase III trials too, said Rogers. AmyriAD will likely use clinical dementia rating (CDR) or the CDR SOB evaluation measures as secondary global endpoints. Patients must have measurable dementia for diagnosis and inclusion in a clinical trial, said Rogers. As such, AmyriAD will use an MMSE score of 10–22 to include patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Patients in this range are functional enough to provide consent and cooperate with the study, which reduces operational complications of a study, Rogers adds. The US trial is slotted to commence in Q3 2024, and the Europe and Southeast Asia trials are tentatively planned for Q1 2025, said Rogers. Once patients complete participation in the AWC studies, an open label Phase III extension study will be pursued to characterise long term safety and efficacy of the treatment, said Rogers.