Nectin-4(Syndivia)

2025年，安斯泰来与辉瑞的Padcev（enfortumab vedotin，维恩妥尤单抗）全球销售额达到约24.7亿美元，同比增长超过50%，是全球销售额排名前列的ADC药物之一。而截至2026年年中，全球获批上市的Nectin-4 ADC仍仅此一款。另一边，迈威生物9MW2821已推进4项III期关键注册临床，2026年下半年将迎来多项期中分析；恒瑞医药SHR-A2102、石药集团SYS6002也相继进入III期阶段。 当时很有趣的是，一个获批七年的靶点，MNC集体缺席自研，至今只有一个上市产品？ 在出海的BD浪潮下，也鲜有听到Nectin-4靶点出海的消息~ 1.Padcev  Nectin-4靶点的临床验证几乎完全由Padcev完成。EV-302研究确立了联合治疗标杆：Padcev+帕博利珠单抗一线治疗局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC），mOS达31.5个月（对比化疗16.1个月），mPFS 12.5个月。Padcev于2019年12月获FDA批准后线UC，2023年获批一线联合，2024年8月在中国上市，并已将战线推进至MIBC围手术期。 但是不良反应也很显著~ 谈到这里倒是和claudin18.2 有那么一点类似 谈谈claudin18.2 ，冰火两重天，绕不过的off tumor Padcev的获批适应症至今仍局限于UC，Nectin-4 ADC在CC、TNBC、EC等其他癌种中尚无一项III期确证。 单适应症撑起了重磅产品 另一个有趣的地方在于，上市七年竟然只靠UC， 其他适应症无突破，最近几年销售额如下： 2. 9MW2821 这是迈威的核心产品，它是全球首个在CC、EC、TNBC披露临床活性的Nectin-4 ADC，部分数据在今年下半年就该揭盲了~ 3。 Padcev vs 9MW2821比较已获批适应症与关键临床数据 核心不良反应对比 4.  竞争格局：中国药企的适应症卡位战 全球在研Nectin-4 ADC的核心竞争者高度集中于中国： 4. MNC为何缺席，国产BD为何迟到 这是市场最关心的两个问题，本质是同一条逻辑链。 MNC并非完全没跟进，但方式是"买席位"而非"建管线"。  辉瑞2023年以430亿美元收购Seagen，Padcev是核心资产之一；礼来同年收购德国Emergence Therapeutics，获得新一代Nectin-4 ADC ETx-22。 除此之外，其余MNC基本没有自研Nectin-4管线推进至III期。 主要原因如下： Me-too性价比底： Padcev+K药一线mOS 31.5个月的标杆太高，第二款同载荷产品没有头对头优效，FDA批了也难进指南、难定价，在MNC项目排序里"已上市产品的me-too"是最不划算的品类； 安全性开发门槛 皮肤生理性表达带来的剂量限制性皮肤毒性和致死性皮肤反应，使大量早期管线死在剂量爬坡阶段，这不是资本不敢来，是来了的多数没活下来； 市场天花板与ROI UC全球年新发有限，单靶点容纳一款重磅产品已接近饱和，对比TROP2、HER2数百亿级赛道，多数MNC测算ROI后选择把ADC预算押在自己没有席位的靶点上。 国产BD出海：不是没人要，都在等，等数据能匹配价格。  石药SYS6002 2023年即授权Corbus，但750万美元首付、6.925亿美元总额、接盘方是小型biotech，其实没什么代表性。 最受关注的 9MW2821却 迟迟没有MNC大单，再等，就要等产品上市了~也很快就要上了 对迈威来说，三项III期期中分析就在2026下半年，已经到了上市前临门一脚了，卖便宜了觉得亏 另一方面，对MNC而言，既然已经到了临门一脚，为何不等最终数据出来呢，价格贵一点，但是至少确定呀~ 还有一点就是，国内也不知迈威一家，MNC 可选择较多，也没必要一条绳栓死 最后，就是Padcev统治力压制，如果仅仅是UC ，那很难撼动Padcev，产品就不那么具备吸引力了； 有无适应症突破，安全性能否有突破，成为关键~ 靶点新药系列文章： CDH17：消化道肿瘤ADC赛道的下一个CLDN18.2？ 谈谈claudin18.2 ，冰火两重天，绕不过的off tumor PD-1/VEGF双抗：艾伯维全力冲锋，默沙东为何按兵不动？ 艾力斯引进全球首创双抗ADC：肺癌一哥的战 AZ终止全球首创EGFR/c-MET双抗ADC，过多工程化是否会影响PK/PD? 吉利德放弃CD47单抗，再聊CD47双抗~ “卷王”靶点CD19： 在红海中的开辟蓝海之路~ 附CD19双抗列表 PD1/VEGF产品完成第6个出海交易，荣昌生物~

随着肿瘤精准医疗的不断深入，放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugate, RDC）与分子影像技术正以其独特的“诊疗一体化”（Theranostics）优势重塑实体瘤的治疗版图。在这一赛道中，密蛋白18.2（Claudin 18.2,简称CLDN18.2）与连接蛋白-4（Nectin-4）因其在特定肿瘤中的异常高表达、高度的组织特异性以及丰富的临床验证，成为最受瞩目的新兴靶点。 CLDN18.2与Nectin-4最早因靶向药物的临床进展受到关注。佐妥昔单抗在胃癌中的获批，以及恩福妥单抗维多汀（EV）在尿路上皮癌中的应用，证明这两个靶点不仅存在于肿瘤细胞表面，也可以被药物利用，转化为实际的治疗获益。 随着临床应用深入，新的问题逐渐出现。胃癌和尿路上皮癌都存在明显的病灶异质性，一次活检只能反映有限组织在特定时间点的表达情况，未必能够代表患者的全部原发灶和转移灶。治疗一段时间后，靶点表达还可能下降或消失，进而影响后续疗效。传统免疫组化能够判断取材组织是否表达靶点，却无法持续观察不同病灶之间的差异。 分子影像因此成为现有检测的重要补充。将CLDN18.2或Nectin-4靶向分子与PET、SPECT核素连接后，可以通过全身扫描观察不同病灶的摄取情况，了解靶点分布是否均一、治疗后是否仍然存在，以及药物能否真正到达病灶。这些信息可以用于患者筛选、疗效预测和耐药研究。如果进一步把诊断核素更换为^177Lu、^225Ac等治疗核素，同一靶向分子还可以用于递送放射性治疗。由此，CLDN18.2与Nectin-4的用途开始从单纯的靶向治疗，延伸至全身显像、患者分层、剂量评估和诊疗一体化。一、为什么成熟治疗靶点会进入分子影像和核药开发 一个肿瘤靶点要用于分子影像或核素治疗，至少需要满足两个条件：靶点位于细胞表面，注射后的靶向分子有机会与其结合；肿瘤组织与正常组织之间还要有足够的分布差异，否则影像背景和正常器官剂量都可能过高。CLDN18.2和Nectin-4都在一定程度上具备这些特征。 CLDN18.2是一种具有四个跨膜区和两个胞外环的紧密连接蛋白。正常情况下，它主要位于胃黏膜分化上皮细胞之间的紧密连接区域。由于细胞排列规整，相关结构不容易被血液中的药物接触。肿瘤发生后，细胞极性丧失、组织结构紊乱，CLDN18.2的胞外部分更容易暴露。在胃癌、胃食管交界处腺癌和部分胰腺癌中，原发灶及部分转移灶可以表达CLDN18.2，为靶向药物和影像探针提供了应用基础。 Nectin-4是由NECTIN4基因编码的细胞黏附分子，胞外部分包含三个免疫球蛋白样结构域。它在成人多数组织中的表达相对较低，但并非完全缺失，皮肤、食管和膀胱等组织仍可检测到一定表达。在尿路上皮癌、三阴性乳腺癌及部分肺癌、胰腺癌等肿瘤中，Nectin-4表达可明显升高，并可能通过Src、PI3K/AKT等信号通路参与肿瘤细胞黏附、增殖和迁移。不同研究报告的阳性率差异较大，具体结果会受检测抗体、判定阈值、样本来源和疾病阶段影响。 两个靶点都已有对应的获批药物。2024年12月底，佐妥昔单抗在中国获批，与含氟嘶啶和铂类化疗联合，用于CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌或胃食管交界处腺癌。相应伴随诊断通常将CLDN18.2阳性定义为至少75%的肿瘤细胞呈中至强度膜染色。EV则通过抗体识别Nectin-4，并将微管抑制剂送入肿瘤细胞，已在尿路上皮癌中获得广泛应用。这些治疗结果证明了靶点价值，也为开发对应的影像和核药载体提供了依据。 获批药物同时也显示了两个靶点的正常组织边界。佐妥昔单抗联合化疗中，较高级别不良事件包括中性粒细胞、白细胞和淋巴细胞减少等血液学毒性，其中不少与联合化疗有关；恶心和呕吐则是佐妥昔单抗更具特点的安全性问题。EV治疗需要重点关注皮肤毒性、周围神经病变和高血糖。核药并不会自动避开这些问题，只是将安全性评估进一步扩展到肿瘤和正常器官的摄取及辐射剂量。 相关显像的临床需求主要来自病灶异质性。免疫组化只能反映取材组织在当时的蛋白表达。同一患者的原发灶、淋巴结、腹膜、肝脏或骨转移灶，靶点状态可能并不一致。配对研究显示，39.4%的尿路上皮癌远处转移灶缺乏膜性Nectin-4表达；在EV治疗队列中，缺失或弱膜表达与更短的无进展生存期相关。仅凭一份既往切片，很难判断治疗前所有病灶是否仍然保留靶点。 Biotech前瞻团队自制机制图 PET或SPECT显像提供了一张全身分布图。影像摄取不仅与靶点表达有关，还会受血供、坏死、组织穿透和既往治疗影响。因此，它反映的是靶向分子在体内能否到达病灶并与靶点结合。病理检测与分子影像提供的信息不同：前者确认取材组织的表达，后者补充全身病灶的分布和动态变化。 治疗型核药进一步利用这些信息。诊断核素先用于观察肿瘤和正常器官的摄取，更换为177Lu或225Ac等治疗核素后，同一或相近载体可以将辐射能量带到肿瘤。这就是诊疗一体化的基本思路：先看清药物会到哪里，再评估是否适合进入核素治疗。二、CLDN18.2：人体显像先行，治疗型核药仍待验证 CLDN18.2核药的人体研究先从显像开始。当前需要回答的基本问题是：探针能否在人体内找到CLDN18.2阳性病灶，不同病灶的摄取是否一致，正常胃壁和肾脏等器官又会承受多少辐射。这些人体数据是后续开发治疗型核药的前提。 表1｜CLDN18.2靶向核药与分子探针进展 目前，CLDN18.2已有全长抗体、纳米抗体、SPECT探针和大环肽PET等多种显像方案，但治疗型核药仍主要处于动物研究。177Lu‑DOTA‑TST001在胃癌异种移植模型中显示抑瘤作用，这一结果还不能说明人体中也能获得同样的疗效和安全窗。后续研究需要确认，肿瘤摄取是否明显高于正常胃壁、骨髓、肝脏和肾脏，并能否在安全剂量内达到治疗所需的辐射强度。三、Nectin-4：EV带来明确需求，α核素已进入人体试验 Nectin-4显像有一个很具体的临床用途：帮助判断EV治疗前各个病灶是否仍然保留足够的膜性Nectin-4。EV已经证明这个靶点可以用于ADC药物治疗，但转移过程和治疗进程都可能改变患者体内的Nectin-4表达。同一患者的不同器官病灶也可能出现不同结果，因此，既往病理阳性并不代表治疗前所有病灶都能继续摄取靶向药物。 表2｜Nectin-4 进展 Nectin-4的研究范围也在向其他肿瘤扩展。一项51例小肠腺癌回顾性研究显示，82%的样本呈Nectin-4阳性；在接受姑息化疗的41例患者中，阳性患者中位总生存期为12.6个月，阴性为43.2个月。这项研究规模较小，也不是核药治疗试验，因此不能据此判断Nectin-4核药的疗效。它提供的信息是，小肠腺癌中存在一部分Nectin-4表达人群，未来可以先用分子影像确认这些病灶是否存在明确摄取，再决定是否开展治疗研究。四、核药将同一靶点带入患者筛选、剂量评估和药物开发 从CLDN18.2和Nectin-4的进展看，靶点的用途已经不再局限于将药物送到肿瘤。加入分子影像后，同一靶点还可以用来筛选患者、比较不同病灶、观察治疗后变化，并为治疗型核药的给药剂量提供参考。 分子影像首先改变了患者筛选所依据的信息。病理检查告诉临床，取到的那块组织是否表达靶点；特异性PET或SPECT则可以显示全身不同病灶的摄取差异。对腹膜、骨、肺等不便反复活检的病灶，这类影像尤其有价值。如果病理结果阳性，但PET摄取较低或明显不均一，就需要考虑部分病灶是否存在靶点丢失或药物到达不足。 靶点PET也可以用于药物开发。在早期临床研究中，研究者可以优先纳入存在明确病灶摄取的患者，也可以比较不同抗体、多肽或微蛋白在人体内的分布。对ADC和单抗研究而言，治疗前后的显像还可帮助判断耐药是否与靶点下降有关。但要将PET发展为伴随诊断，还需要在前瞻性研究中证明，不同摄取水平确实对应不同的治疗结果。 治疗型核药还需要解决个体剂量问题。诊断显像可以观察肿瘤、肾脏、骨髓、肝脾或正常胃壁在不同时间点的放射性活度，为后续给药剂量和周期设计提供参考。但诊断制剂和治疗制剂即使使用同一载体，在人体内的分布也不一定完全相同。更换核素和螯合剂后，制剂稳定性、给药质量和衰变产物都可能影响最终分布，因此仍需要人体数据验证。 分子影像还可以帮助选择新的适应症。常规药物开发通常先按癌种建立队列，再观察药物是否有效。分子影像则可以先观察哪些肿瘤、哪些病灶存在稳定摄取，再决定是否扩展治疗研究。N188已经覆盖16种肿瘤，Nectin-4探针也进入三阴性乳腺癌研究；CLDN18.2探针则已在胃癌、胰腺癌和胆管癌患者中开展早期显像。这种方式可以在开展大规模试验之前，先判断哪些癌种更值得继续投入。五、两条管线阶段不同，后续取决于载体、核素和临床数据 CLDN18.2的研发基础主要来自胃癌。目前已有抗体、纳米抗体、SPECT和PET等多种人体显像方案，但治疗型核药仍缺少人体剂量和安全性数据。Nectin-4则已经被EV充分证明可用于药物治疗，而转移及EV治疗后的靶点变化，又使全身显像有了更明确的临床用途。AKY-1189已经在同一临床方案中结合PET筛选和225Ac治疗，但其人体疗效、最适剂量和长期安全性都需等待后续数据。 两个靶点在产品设计上面临相似的取舍。多肽、纳米抗体和微蛋白等小型分子从血液中清除较快，往往可以在当日完成显像，但容易被肾脏滤过并在肾小管滞留。全长抗体在肿瘤内停留时间较长，同时也可能增加血液、肝脾和骨髓的辐射暴露。因此，载体不是越小越好，也不是在肿瘤中停留越久越好，需要在肿瘤摄取、显像速度和正常器官剂量之间取得平衡。 核素选择也会直接影响产品特征。177Lu释放的β粒子射程相对较长，可以对靶点阳性细胞周围的部分肿瘤细胞形成交叉照射；225Ac释放的α粒子射程约50—100 μm，单位距离释放的能量更高，但覆盖范围更小。对于完全不摄取药物的大体积区域，两类核素都难以突破靶点缺失的限制。具体选择需要结合病灶大小、靶点分布和正常器官剂量。 治疗型核药还受制于生产和医疗服务体系。225Ac供应、自动化标记、成品放行检测、核药房网络以及不同研究中心的剂量一致性，都会影响产品能否从少数医院的早期试验走向更大规模的临床应用。对CLDN18.2和Nectin-4而言，下一步需要回答三个问题：病灶摄取能否预测疗效，正常器官能够承受多少剂量，以及治疗毒性与临床获益之间能否形成可接受的平衡。结语 CLDN18.2和Nectin-4首先是经过药物治疗验证的肿瘤靶点。但在真实临床中，一次活检无法完整反映全身病灶，治疗过程中的靶点变化也很难通过反复取材追踪。分子影像的加入，让临床有机会观察不同病灶的实时摄取，并为后续核素治疗提供筛选和剂量参考。 对两个靶点而言，当前还谈不上已经建立成熟的诊疗一体化模式。CLDN18.2已获得多种早期人体显像数据，但治疗型核药仍主要处于临床前；Nectin-4的225Ac‑AKY‑1189已经进入人体试验，却尚未公布疗效和长期安全性数据。 2026—2027年，CLDN18.2方向需要关注PD-29875完整Phase 0研究中的病灶摄取，以及肾脏和正常胃壁的辐射剂量。Nectin-4方向则需要等待NECTINIUM-2的剂量限制性毒性、推荐剂量、器官剂量和首批疗效结果。只有当显像摄取、安全剂量和治疗获益之间建立稳定关系，分子影像才有可能用于指导后续的放射性治疗。 本文用于医药行业研究与学术信息交流，不构成诊疗或投资建议。