作者: Rosen, Steven ; Isufi, Iris ; Tsai, Ni‐Chun ; Mei, Matthew ; Peters, Lacolle ; Thiruvengadam, Swetha ; Kwak, Larry ; Palmer, Joycelynne ; Forman, Stephen J. ; Chen, Robert ; Godfrey, James ; Baird, John H. ; Lee, Hun Ju ; Song, Joo Y. ; Armenian, Saro ; Flores, Jessica ; Samara, Yazeed ; Herrera, Alex F.

Abstract:

Nivolumab is an anti‐PD‐1 antibody that is effective in patients with relapsed/refractory (RR) classic Hodgkin lymphoma (cHL). We previously showed PET‐adapted sequential nivolumab ± ifosfamide, carboplatin, and etoposide (ICE) chemotherapy as the first salvage in RR cHL was a safe and effective bridge to autologous stem cell transplant (ASCT) (cohort A). We then tested a non‐PET‐adapted schema where all patients received nivolumab + ICE (cohort B). In this study, we present results from cohort B. Patients with high‐risk RR cHL after frontline treatment received 240 mg nivolumab followed by 2–3 cycles of NICE (240 mg nivolumab day 1, standard doses of ICE). High‐risk disease was defined as having one of the following: primary refractory cHL, relapse within 1 year of completing frontline therapy, B symptoms at relapse, extranodal disease at relapse, or frontline brentuximab vedotin use. PET/CT was performed after nivolumab × 1 and NICE × 2. Responding patients (complete response [CR] or partial response) were intended to proceed to ASCT. The primary endpoint was CR rate per 2014 Lugano classification. A total of 35 patients were enrolled, all of whom were evaluable for safety and efficacy. Overall response rate and CR were 100% and 86%, respectively; 2‐year progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS) were 88% and 100%, respectively. Thirty‐two patients proceeded to ASCT directly after NICE; 2‐year post‐ASCT PFS and OS were 94% and 100%, respectively. Immune‐related toxicities were all grades 1–2, and no patient discontinued treatment for toxicity. Nivolumab/NICE is a highly effective salvage regimen and bridges patients effectively to ASCT.

2025-04-01·Advanced Science

The Crosstalk with CXCL10‐Rich Tumor‐Associated Mast Cells Fuels Pancreatic Cancer Progression and Immune Escape

Article

作者: Wu, Wenchuan ; Liu, Liang ; Jin, Yun ; Pu, Ning ; Xu, Huaxiang ; Xie, Yuqi ; Wang, Wenquan ; Lou, Wenhui ; Gao, Shanshan ; Habib, Joseph R. ; He, Junyi ; Goggins, Michael G ; Yin, Hanlin ; Wang, Juan ; Zhang, Lei ; Shoucair, Sami ; He, Taochen ; Shi, Chenye ; Chen, Qiangda ; Yu, Jun ; Gan, Wei

Abstract:

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a devastating disease, necessitating approaches to improve prognosis. As the mediator of allergic process, mast cells have been found in various cancers and are associated with survival. However, the biological behaviors of tumor‐associated mast cells (TAMCs) remain unclear. Herein, an excessive infiltration of TAMCs in PDAC is demonstrated, which apparently associated with poor survival in PDAC patients. PDAC cells are found to recruit CXCR2+ MCs into TME, and then inhibited MCs ferroptosis, and maintained their proliferation. Concomitantly, the tumor‐derived exosome miR‐188‐5p activated the PTEN/AKT/GSK3β signaling, further stabilized transcriptional factor ERG by inhibiting its ubiquitin degradation, and finally enhanced the transcription of cxcl10 within TAMCs. In reverse, TAMCs‐derived CXCL10 reversely promoted tumor epithelial‐mesenchymal transition and induced immunosuppressive tumor microenvironment by recruiting CXCR3+ Tregs. Sodium cromoglycate (SCG) is a membrane stabilizer for MCs and confirmed as an effective and widely used agent to block TAMCs‐derived CXCL10 and further sensitize the therapeutic efficacy of anti‐PD‐1 antibody plus gemcitabine for PDAC. These findings illuminate a critical and innovative crosstalk between TAMCs and PDAC cells that promote PDAC progression, and SCG sensitizes PDAC to the current immuno‐chemotherapy, which reveals its potential to be a valuable adjuvant for PDAC patients.

2025-01-01·Advanced Science

Inhibition of Glutamate‐to‐Glutathione Flux Promotes Tumor Antigen Presentation in Colorectal Cancer Cells

Article

作者: Sharma, Samantha ; Eyvani, Haniyeh ; Zhou, Zhuolong ; Zhu, Haiqi ; Sandusky, George E. ; Liu, Sheng ; Singh, Naresh ; Cao, Sha ; Opyrchal, Mateusz ; Wang, Jia ; Wan, Jun ; Zhang, Chi ; Van der Jeught, Kevin ; Zhang, Xinna ; Liu, Yunlong ; Yu, Tao ; So, Ka Man

Abstract:

Colorectal cancer (CRC) cells display remarkable adaptability, orchestrating metabolic changes that confer growth advantages, pro‐tumor microenvironment, and therapeutic resistance. One such metabolic change occurs in glutamine metabolism. Colorectal tumors with high glutaminase (GLS) expression exhibited reduced T cell infiltration and cytotoxicity, leading to poor clinical outcomes. However, depletion of GLS in CRC cells has minimal effect on tumor growth in immunocompromised mice. By contrast, remarkable inhibition of tumor growth is observed in immunocompetent mice when GLS is knocked down. It is found that GLS knockdown in CRC cells enhanced the cytotoxicity of tumor‐specific T cells. Furthermore, the single‐cell flux estimation analysis (scFEA) of glutamine metabolism revealed that glutamate‐to‐glutathione (Glu‐GSH) flux, downstream of GLS, rather than Glu‐to‐2‐oxoglutarate flux plays a key role in regulating the immune response of CRC cells in the tumor. Mechanistically, inhibition of the Glu‐GSH flux activated reactive oxygen species (ROS)‐related signaling pathways in tumor cells, thereby increasing the tumor immunogenicity by promoting the activity of the immunoproteasome. The combinatorial therapy of Glu‐GSH flux inhibitor and anti‐PD‐1 antibody exhibited a superior tumor growth inhibitory effect compared to either monotherapy. Taken together, the study provides the first evidence pointing to Glu‐GSH flux as a potential therapeutic target for CRC immunotherapy.

项与抗PD-1抗体(Chulalongkorn University) 相关的新闻（医药）

2025-05-08

·生物谷

水果中的甘露糖有大作用！Commun Biol｜甘露糖能直接靶向膀胱癌关键蛋白，诱导焦亡，助力免疫疗法

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，分为肌肉浸润性（MIBC）和非肌肉浸润性（NMIBC）两种亚型。NMIBC占新诊断病例的约75%，其中约20%会进展为MIBC。而且，NMIBC患者治疗后复发率在50-70%，MIBC患者在膀胱切除术后5年内复发率高达50%。当前一线铂类化疗的有效率仅36-65%，无法改善患者总生存期。虽然卡介苗灌注和免疫检查点抑制剂等免疫疗法有一定前景，但仍急需更有效的药物来遏制肿瘤复发和进展。在这样严峻的治疗现状下，一项发表于Commun Biol的研究Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses为膀胱癌治疗带来了新曙光。研究发现，甘露糖这种天然存在于各种植物和水果中的单糖，对膀胱癌有着显著的抑制作用。甘露糖在人体内主要经泌尿系统排泄，并在膀胱中积累，这使其在治疗泌尿系统疾病方面具有独特优势。此前研究已证实它对大肠杆菌等引起的尿路感染有效，安全性和生物相容性良好。而且在多种癌症中，甘露糖都展现出了抗肿瘤效果，但其在膀胱癌中的作用机制尚不明确。甘露糖显著抑制膀胱癌生长研究人员首先评估了甘露糖对多种膀胱癌细胞系和尿路上皮细胞的影响。结果显示，甘露糖能显著抑制膀胱癌细胞系的生长，且与细胞内源性磷酸甘露糖异构酶（PMI）表达水平无关。在5637和UMUC3细胞中，甘露糖的半数抑制浓度（IC50）分别为45 mM和25 mM。细胞周期分析表明，甘露糖处理使细胞阻滞在G1/S期；同时，甘露糖还能促进细胞死亡，但并非通过激活凋亡途径。此外，甘露糖对患者来源的膀胱癌类器官生长也有抑制作用，在裸鼠体内实验中，同样证实了其对膀胱癌异种移植物生长的抑制效果，并且与顺铂、吡柔比星联合使用时，能协同增强诱导细胞凋亡的作用。图 1：甘露糖抑制膀胱癌肿瘤生长靶向PKM2，抑制关键代谢过程通过一系列实验，研究人员发现甘露糖直接结合丙酮酸激酶M2（PKM2），这是一种关键的糖酵解调节酶。甘露糖与PKM2的活性口袋结合，抑制其酶活性，进而减少乳酸产生。代谢组学分析显示，甘露糖处理后，细胞的糖酵解能力下降，丙酮酸和乳酸水平显著降低，同时细胞ATP生成也受到抑制，但补充乳酸可部分恢复ATP水平。而且，甘露糖抑制了膀胱癌细胞和异种移植物中的整体乳酸化水平。图 2：甘露糖抑制乳酸生成和乳酸化调节PKM2修饰，促进核转位在膀胱癌中，PKM2的K433位点是乳酸化位点。研究发现，甘露糖处理降低了PKM2的乳酸化水平，同时增加了其乙酰化水平。这种变化促进了PKM2的核转位，因为PKM2 Y105磷酸化在乙酰化后对其核转位至关重要，而甘露糖处理显著增强了该位点的磷酸化。激活关键信号通路，诱导细胞焦亡进入细胞核的PKM2进一步激活了NF-κB通路。RNA测序和转录因子分析表明，甘露糖处理后的差异表达基因与NF-κB转录因子RELA（p65）和NFKB1（p50）显著相关。实验证实，甘露糖处理和外源性核PKM2表达均能激活p50和p65。同时，甘露糖处理增加了LDH释放和脂质过氧化，细胞出现典型的焦亡特征，表明甘露糖通过激活NF-κB通路促进了细胞焦亡。进一步研究发现，甘露糖激活了NLRP1/Caspase-1/GSDMD/IL-1β依赖的焦亡途径，该过程中相关蛋白的表达和切割增加，mRNA水平也上调。图 3：甘露糖激活NLRP1/Caspase-1/GSDMD/IL-1β依赖的细胞焦亡激活抗肿瘤免疫反应，增强免疫治疗效果在C57BL/6小鼠实验中，甘露糖处理显著抑制了MB49异种移植物的生长，且不影响小鼠体重和血糖水平。RNA测序和免疫浸润评分显示，甘露糖处理导致T细胞激活、体液免疫反应增强和促炎反应增加。免疫组化染色进一步证实，甘露糖处理增加了细胞毒性CD8⁺ T细胞和单核细胞标记物的表达，同时降低了Pd-l1表达。而且，甘露糖与抗Pd-1抗体联合使用，抗肿瘤效果显著优于单独使用甘露糖或抗Pd-1抗体。图 4：甘露糖通过细胞焦亡激活抗肿瘤免疫反应综上所述，这项研究表明甘露糖通过直接靶向PKM2，抑制其酶活性，减少乳酸产生，调节PKM2的乳酸化和乙酰化修饰，促进其核转位，进而激活NF-κB通路，诱导细胞焦亡，抑制肿瘤生长并激活抗肿瘤免疫反应，还能协同增强化疗和免疫治疗的效果。甘露糖作为一种天然单糖，具有良好的生物相容性和安全性，未来有望成为膀胱癌治疗的新策略，为广大膀胱癌患者带来新的希望。参考文献：Jin H, Wu P, Lv C, et al. Mannose inhibits PKM2 lactylation to induce pyroptosis in bladder cancer and activate antitumor immune responses. Commun Biol. 2025;8(1):689. Published 2025 May 1. doi:10.1038/s42003-025-08130-8本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

免疫疗法

2025-03-31

·癌度

PD-1和化疗都无效了，适用于驱动基因阴性肺癌的AL2846联合TQB2450来了，确证有效！

癌度医学临床招募资讯微信群（点击）肺癌是我们国家发病率和死亡率非常高的恶性肿瘤，肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种亚型，其中非小细胞肺癌占肺癌的85%左右。非小细胞肺癌又会分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等等。根据目前的数据统计，非小细胞肺腺癌经过基因检测有75%到80%的概率能找到靶向药，肺鳞癌则是15%左右可以找到靶向药。如果没有靶向药的治疗机会，非小细胞肺癌患者的一线标准治疗就是化疗联合PD-1抑制剂治疗，根据PD-L1表达情况可以选择是否免于化疗，如果PD-L1表达低于50%则需要联合化疗。但是任何的治疗都是存在耐药的问题，如果没有靶向药治疗机会的非小细胞肺癌PD-1和化疗都用过了，后面怎么治疗呢？其实现如今的办法是比较少的，今天癌度给大家介绍一项国内三期临床试验，试验组用药为AL2846和TQB2450。1、AL2846和TQB2450都是什么药物？由于药物没有批准上市，所以只能以代号的形式表达。AL2846胶囊一款多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，在分子水平对c-MET、c-KIT、VEGFR1和RET均具有明显的抑制作用，对KDR、PDGFRβ、VEGFR3也有抑制活性，作用机制和强度与卡博替尼相当（卡博替尼是一款大家很熟悉的靶向药）。TQB2450则是一款人源化PD-L1单克隆抗体，可阻止PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使免疫T细胞恢复杀肿瘤细胞的活性，从而增强免疫应答。早期多项探索临床数据证明TQB2450注射液联合盐酸安罗替尼胶囊在多个瘤种（如非小细胞肺癌、软组织肉瘤、肾细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肝细胞癌、胆管癌等）起到协同增效作用。这两款药治疗肝细胞癌等恶性肿瘤的结果已经刊登在国际学术期刊。AL2846联合TQB2450治疗食管癌和肝癌的研究报道2、双药二线治疗非小细胞肺癌有效吗？由于癌度给大家介绍的临床试验是针对非小细胞肺癌，所以我们做了文献调研，AL2846联合TQB2450治疗非小细胞肺癌是有研究数据报道的。相应的临床试验入组的非小细胞肺癌都是经过了PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂单药、或者是与铂类化疗联合治疗后病情进展（患者之前系统治疗的线数为1到3），也就是这两个药物的治疗是属于二线以后。截止到2024年1月31日，44名患者入组用药治疗，39名患者可评估治疗效果，初步的结果表明，25.6%的患者可评估肿瘤病灶缩小超过30%以上（治疗应答率），中位无进展生存时间为5.72个月，疾病控制率达到了94.9%，中位缓解持续时间达到了5.54个月。临床研究结果数据发布在国际学术期刊。AL2846联合TQB2450治疗非小细胞肺癌研究报道3、要不要参加临床试验？目前，AL2846联合TQB2450治疗非小细胞肺癌的三期临床试验正在开展，由于这两个药物都是非化疗药物，所以如果患者筛选入组后，后面不能从这两个药物获益还能去使用临床的标准二线治疗药物，相当于手里多了一副牌，所以从这个层面理解这两个药物联合治疗的临床试验是值得去申请的。下面是简单的入排标准，更为详细的入组要求欢迎联系癌度咨询！病理诊断为非小细胞肺癌，排除：EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等有意义的驱动基因突变(鳞癌无需检测基因突变）；经过一种以上系统治疗后病情进展，最多不能超过二种系统治疗后进展。之前接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗，既往治疗仅接受过一种抗PD-1 (L1)抗体（可靶向PD-1/(L1)的双特异性抗体视为一种抗PD-1/(L1)抗体)）治疗。有可测量肿瘤病灶，直径大于1厘米。患者之前没有使用过多西他赛或卡博替尼，也没有使用过安罗替尼等多靶点抗血管生成靶向药。这项临床试验的对照组是临床的标准二线治疗方案多西他赛，患者入组以后不管是用药组还是对照组都是免费的，非常值得大家考虑，肿瘤用药基因检测、临床试验免费用药大家可以关注并联系咨询癌度。参考文献：D. Huang, et al., P4.11E.03 Safety and Efficacy of AL2846 Combined with TQB2450 In NSCLC Patients with Previous PD-(L)1 Inhibitor Treated (NCT06116240), Journal of Thoracic Oncology, 2024. 往期推荐癌症治疗疫苗系列：树突状细胞疫苗治疗乳腺癌，部分患者病灶完全消失！大长见识，EGFR基因黄金突变19号外显子缺失分4类，用靶向药的总生存时间相差3倍！总生存时间翻倍了，西米普利单抗治疗PD-L1高表达肺癌，几乎所有指标翻倍了！癌症治疗疫苗PGV001人体临床试验，50%的患者活过5年，25%的患者体内无病灶！

临床3期免疫疗法临床结果

2025-03-06

·医药速览

无需IL-2且低剂量清淋的TIL治疗晚期妇科肿瘤的临床结果

妇科肿瘤（如宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌）是全球女性中常见的恶性肿瘤。尽管手术和化疗等初始治疗可能有效，但许多患者会复发。传统的TIL疗法在实体瘤中显示出潜力，但由于需要高强度清淋化疗和高剂量IL-2输注，导致严重的毒性，限制了其应用。如Amtagvi的高剂量清淋方案环磷酰胺（60mg/Kg/天，连续2天）+氟达拉滨（25mg/m2/天，连续5天），输注Amtagvi后3 至24小时，患者每8至12小时接受600000 IU/kg的IL-2，最多6次高剂量IL-2，会带来高风险的严重不良反应，如急性呼吸衰竭、严重感染、肾衰竭、骨髓衰竭等。为了克服这些限制，研究者们开发了一种改良的TIL疗法，通过低剂量环磷酰胺清除淋巴细胞和不使用IL-2的输注方案，旨在提高治疗的安全性和可行性。 1、TILs在临床前PDX模型中的抗肿瘤活性及归巢能力从一名局部复发的宫颈癌患者中建立患者来源的异种移植（PDX）模型，用于验证改良TIL疗法的抗肿瘤活性。在PDX模型中，接受TIL治疗的小鼠肿瘤体积显著减小（p < 0.0001），且未使用IL-2。外周血中检测到CD45+ T细胞，且大部分为CD3阳性，表明TIL在体内存活并迁移至肿瘤部位。 2、改良TIL的临床方案开展了一项开放标签、单臂的1期临床试验，纳入14名晚期妇科癌症患者，评估改良TIL疗法的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。从患者肿瘤组织中分离TIL，并在体外扩增，不使用饲养细胞。改良方案中，TIL在低剂量IL-2和多种细胞因子的混合环境中扩增。预处理不使用氟达拉滨和IL-2。患者从第5天至第3天连续3次每日输注环磷酰胺（20 mg/kg/天），第5天口服羟氯喹（600 mg 1次）。在第0天，在给予抗PD-1抗体（100 mg, Sintilmab信迪利单抗）后的50至70分钟内，患者在30至120分钟内接受单次静脉过继性转移1E9(10亿)至3E10(300亿) TILs。共纳入16名晚期妇科癌症患者，其中14名患者可评估疗效，包括6例卵巢癌，5例宫颈癌，2例子宫内膜癌，1例腹膜癌。6名患者既往接受过PD-1或CTLA-4抗体治疗。入组患者均为经过多线治疗的晚期妇科癌症患者，且肿瘤负荷高，体能状态差。 3、临床研究中不良事件改良的TIL疗法显示出良好的耐受性，未发生治疗相关死亡。主要不良事件为血液学毒性，包括淋巴细胞减少（93%）、白细胞减少（79%）和中性粒细胞减少（71%），其中大部分为3/4级，主要归因于低剂量环磷酰胺的淋巴细胞耗竭。非血液学不良事件如发热（100%）、恶心（21%）和呕吐（36%）较为常见，主要与DMSO相关。这些不良事件大多在1个月内恢复，且未导致长期并发症。 4、改良TIL治疗的临床疗效 14名可评估患者中，客观反应率（ORR）为36%（5/14），疾病控制率（DCR）为71%（10/14）。其中3名患者达到完全缓解（CR），持续时间分别为19.5、15.4和5.2个月。 4、临床反应与TCR动态的关系 A：输注TIL后不同时间点外周血中输注TCR克隆型的百分比。 B、C：反应者与无反应者在第14天和第30天的MOI差异。 D：每位患者注射后MOI的动态变化。MOI， Morisita overlap index（用来评估输注的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）与患者外周血T细胞之间的相似性；MOI越高，说明两个样本之间的相似性越高，即它们共享的克隆型越多）输注后的TIL在患者体内能够持续存活并增殖。通过MOI评估输注的TIL与外周血T细胞的重叠程度，发现MOI在输注后第14天和第30天显著高于基线水平，表明输注的TIL成功在体内扩增并影响了外周T细胞库。 5、临床反应与CD8+/CD4+比值动态的关系输注后，外周血中CD8+/CD4+比值增加，且反应者的比值更高（p = 0.023）。较高的CD8+/CD4+比值与更长的总生存期相关（p = 0.010）。输注的TIL在患者体内持续增殖，且在反应者中增殖更为显著。通过Morisita重叠指数（MOI）评估输注TIL与外周T细胞的相似性，反应者在输注后第14天和第30天的MOI显著高于非反应者（p = 0.004）。三名代表性患者在接受改良TIL疗法后的临床反应和T细胞克隆动态变化。患者01患有膀胱宫颈癌的进展性转移，随后对TILs有完全反应，获得CR。患者ID 01和ID 07分别因复发性宫颈癌和子宫内膜癌接受治疗，均获得持续超过1.5年的完全缓解（CR），而患者ID 04获得部分缓解（PR）。结果显示，输注后的TIL克隆型（外源性）和内源性T细胞克隆型均显著增加，表明输注的TIL不仅在体内扩增，还可能激活了内源性肿瘤反应性T细胞，共同参与抗肿瘤作用。这一发现揭示了改良TIL疗法在体内诱导持久免疫反应的潜力，并强调了其在晚期妇科肿瘤治疗中的临床效益。小结改良的TIL疗法在晚期妇科癌症患者中显示出良好的安全性，且无需IL-2输注即可实现TIL的体内存活和增殖。该疗法在患者中显示出显著的抗肿瘤活性，特别是对于那些无法耐受高毒性治疗的患者。早期输注后，MOI和CD8+/CD4+比值的变化可能作为预测临床反应的指标。参考文献： Guo J, Wang C, Luo N, et al. IL-2-free tumor-infiltrating lymphocyte therapy with PD-1 blockade demonstrates potent efficacy in advanced gynecologic cancer. BMC Med. 2024;22(1):207. Published 2024 May 20. doi:10.1186/s12916-024-03420-0 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

临床结果临床研究临床1期

100 项与抗PD-1抗体(Chulalongkorn University) 相关的药物交易

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