Anti PD-1 antibody(Chulalongkorn University)

诚邀加入『绿港通癌友圈』患者交流群，抱团取暖，共同面对！ 在恶性肿瘤的致病网络中，RAS 癌蛋白家族（KRAS、HRAS、NRAS）是核心驱动因子，其异常激活直接推动胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种高侵袭性癌症的发生与进展。长期以来，RAS 突变体因表面缺乏小分子结合口袋，被贴上 “难以成药” 的标签，制约了靶向治疗的发展。尽管 KRAS G12C 抑制剂（如索托拉西布）在临床取得突破，但在胰腺癌等 KRAS G12C 突变率仅 1%-3% 的肿瘤中应用受限。在此背景下，覆盖多种 RAS 亚型和突变类型的广谱泛 RAS 抑制剂应运而生，凭借独特作用机制和显著临床潜力，正改写 RAS 驱动型癌症的治疗格局。 1.胰腺癌治疗的严峻困局 胰腺导管腺癌占胰腺实体肿瘤的 85%～95%，是全球极具致命性的恶性肿瘤。尽管医疗技术持续进步，其预后仍不容乐观：早期患者五年生存率不足 12%，转移性患者仅 3% 左右，处于所有恶性肿瘤最低水平。更值得警惕的是，胰腺癌发病率和死亡率呈持续上升趋势，预计 2030 年将成为美国癌症相关死亡的第二大原因，给公共卫生体系带来沉重负担。 胰腺癌的治疗困境源于多重生物学壁垒的协同作用。其一，独特的肿瘤微环境：成纤维细胞过度活化、细胞外基质异常重塑及细胞因子信号紊乱，形成物理与生物学双重屏障，既阻碍药物渗透，又抑制免疫系统对肿瘤细胞的监视杀伤，成为耐药和复发的关键因素。其二，极强的治疗耐药性：以吉西他滨为代表的标准化疗仅能轻微延长生存期，耐药机制涉及基因表达异常、NF-κB、HIF-1、PI3K/Akt 等信号通路持续激活、上皮 - 间质转化（EMT）异常启动、肿瘤微环境调控及 Notch 通路调控的高耐药性癌症干细胞存在。其三，病理特征加剧困境：肿瘤组织致密、血管稀疏，导致内部广泛缺氧，进一步增强化疗耐药性和侵袭转移能力，多数患者确诊时已达晚期，丧失根治性手术机会。 分子层面，胰腺癌最显著特征是 RAS 原癌基因家族高频激活突变，KRAS 突变率超 90%，且集中于 G12 密码子热点突变（G12D、G12V、G12R）。这些突变发生于癌症早期，使 RAS 蛋白持续处于活性 GTP 结合状态，激活下游 PI3K/Akt 和 MAPK 等信号通路，驱动肿瘤细胞无限增殖、存活与侵袭。尽管 KRAS G12C 抑制剂为部分患者带来希望，但因胰腺癌中低突变率（1%-3%）及快速出现的适应性耐药，治疗效果有限。因此，开发覆盖广泛 RAS 突变类型、克服复杂耐药机制的新型治疗策略，成为肿瘤学研究的迫切需求。 2.RAS 靶向治疗的进化 图1. RAS 原癌基因在细胞信号传导和癌症进展中的作用 2.1 RAS 家族的生物学功能与致癌机制 RAS 原癌基因家族含 KRAS、HRAS、NRAS 三个亚型，编码约 21kDa 的小 GTP 酶蛋白，作为细胞 “分子开关”，在活性 GTP 结合态与非活性 GDP 结合态间循环，调控细胞生长、增殖、存活、分化等关键过程。正常生理下，这一循环受鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和 GTP 酶激活蛋白（GAP）严格调控：GEF 促进 RAS 与 GDP 解离并结合 GTP，使其激活；GAP 增强 RAS 内在 GTP 酶活性，促进 GTP 水解为 GDP，使其失活。 当 RAS 基因发生激活突变（尤其是 G12、G13、Q61 热点密码子错义突变），调控循环被打破，RAS 蛋白持续处于活性 GTP 结合态，无法有效失活。这种组成型激活的 RAS 蛋白持续激活下游 PI3K/Akt/mTOR、RAF/MEK/ERK、RAL/NF-κB 等致癌信号通路，促使细胞摆脱正常生长调控，发生恶性转化。不同癌症中 RAS 突变分布存在差异：KRAS 突变在胰腺癌（>90%）、结直肠癌（约 40%）、NSCLC（约 30%）中最常见；NRAS 突变多见于黑色素瘤、急性髓系白血病；HRAS 突变相对少见，主要见于膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌。 2.2 突变特异性 KRAS 抑制剂的局限与瓶颈 长期以来，RAS 蛋白因表面缺乏小分子结合口袋，靶向药物研发举步维艰。近年来，药物化学和结构生物学技术突破推动了 KRAS G12C 共价抑制剂的研发，索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）先后获批上市，标志着 RAS 靶向治疗进入新阶段。这类药物通过与 KRAS G12C 突变体特有的半胱氨酸残基形成共价键，将其锁定在非活性 GDP 结合态，阻断致癌信号传导，在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 中展现显著疗效。 然而，突变特异性 KRAS 抑制剂存在诸多局限。首先，适用人群受限：KRAS G12C 突变在胰腺癌中仅 1%-3%，结直肠癌中 3%-5%，绝大多数 RAS 突变型癌症患者无法获益。其次，耐药性凸显：内在耐药与获得性耐药均严重影响长期疗效，已发现的耐药机制包括 KRAS G12C 二次突变（G12C/V12D、G12C/Y96D）、等位基因扩增、上游受体酪氨酸激酶（RTK）异常激活导致野生型 RAS 同工型（HRAS、NRAS）激活，以及下游信号通路代偿性激活。此外，胰腺癌中 KRAS 与 TP53、SMAD4、CDKN2A 等基因的复杂共突变模式，加剧肿瘤异质性和耐药性，单一靶点抑制剂难以应对。 2.3 泛 RAS 抑制剂的机制革新与代表药物 为克服突变特异性抑制剂的局限，科研人员将重心转向广谱泛 RAS 抑制剂（RAS (ON) 抑制剂）。与 “锁定非活性 GDP 结合态” 的突变特异性抑制剂不同，泛 RAS 抑制剂通过结合并稳定 RAS 蛋白的活性 GTP 结合构象，阻止其与下游效应分子（RAF、PI3K、RAL-GDS）相互作用，从源头阻断致癌信号传导。这一机制突破使泛 RAS 抑制剂可覆盖 KRAS、HRAS、NRAS 的多种突变体（G12D、G12V、G12R、Q61 等），惠及更广泛患者。 当前处于研发前沿的泛 RAS 抑制剂主要包括 RMC-7977、RMC-6236（daraxonrasib）、ADT-007 及其前药 ADT-1004，按作用靶点差异可分为两类： 1.三元复合物形成型抑制剂：以 RMC-7977 和 RMC-6236 为代表，通过与环孢菌素 A（CypA）和 RAS-GTP 形成三元复合物，占据 RAS 蛋白开关 II 口袋（SII-P），将活性 RAS 锁定在构象受限的非功能状态，阻止与下游效应分子结合。结构生物学研究表明，CypA 募集可稳定抑制剂与 RAS 的相互作用，增强抑制活性，且这类药物对所有 RAS 亚型的活性 GTP 结合态具有高度选择性。 2.无核苷酸状态靶向抑制剂：以 ADT-007 和 ADT-1004 为代表，靶向 RAS 蛋白核苷酸交换循环中短暂存在的无核苷酸（apoRAS）状态。正常激活循环中，GDP 解离后、GTP 结合前会形成短暂的 apoRAS 构象，ADT-007 与之结合，阻止 GTP 重新结合，将 RAS 永久锁定在无活性状态。ADT-1004 作为口服前药，水溶性和药代动力学特性更优，体内可快速转化为活性形式发挥广谱抑制作用。 图2. RAS 靶向抑制剂的作用机制 表1. 关键泛 RAS 靶向化合物、其开发者和作用机制概述。 2.4 新兴的 RAS 降解策略：从抑制到清除 除传统小分子抑制策略外，靶向蛋白降解（TPD）技术为 RAS 靶向治疗提供新思路。与抑制剂阻断蛋白功能不同，降解剂通过泛素 - 蛋白酶体系统彻底清除目标蛋白，从根本上消除其致癌作用。RAS 降解领域中，PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）是研究热点，其分子由 RAS 蛋白结合配体、E3 泛素连接酶结合配体及连接两者的 linker 组成。通过同时结合 RAS 蛋白和 E3 泛素连接酶，PROTAC 可诱导 RAS 蛋白泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别降解。 相比传统抑制剂，RAS 降解剂具有独特优势：不依赖蛋白酶活性或结合口袋，可克服 “不可成药” 难题；彻底清除 RAS 蛋白，避免信号通路代偿性激活导致的耐药；泛 RAS 降解剂可同时靶向 KRAS、HRAS、NRAS 的多种突变体，覆盖更广泛肿瘤。目前，多种 RAS PROTAC 降解剂进入临床前研究阶段，部分展现出显著的体外和体内抗肿瘤活性，为 RAS 驱动型癌症治疗提供新方向。 2.5 RAS 靶向疗法的机制比较 KRAS G12X 突变体对不同 RAS 抑制剂的敏感性存在显著差异，源于三个关键机制因素：其一，12 号密码子突变的 RAS 蛋白对 GTP 结合态亲和力更高，对靶向活性构象的抑制剂更敏感；其二，不同 KRAS 突变体的生化特征（内在 GTP 酶活性、与调控蛋白相互作用强度）存在本质差异，直接影响抑制剂结合效率和效果；其三，癌细胞对 RAS 信号的依赖程度具有组织特异性和遗传背景依赖性，KRAS 突变的共突变环境（TP53、STK11、SMAD4 等基因变异）可改变信号通路网络，影响细胞对 RAS 抑制的响应。 研究证实，携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 和胰腺癌患者对 RAS 信号通路高度依赖，这是 KRAS G12C 抑制剂取得临床成功的重要基础。而 STK11 与 KRAS 共突变会通过抑制免疫细胞浸润、增强肿瘤免疫逃逸，降低患者对免疫治疗的敏感性，但泛 RAS 抑制剂对这类患者仍有一定疗效，提示其可能通过重塑肿瘤微环境抵消部分共突变的负面影响。这些发现强调，临床应用中需结合患者分子特征（RAS 突变类型、共突变状态）进行精准分层，以最大化治疗效果。 3.泛 RAS 抑制剂的临床前与早期临床数据 3.1 临床前研究的强效抗肿瘤活性 多项临床前研究证实，泛 RAS 抑制剂在多种 RAS 突变型肿瘤模型中展现显著抗肿瘤活性。RMC-7977 作为靶向所有 RAS 亚型活性状态的多选择性抑制剂，体外对 KRAS G12X（G12C、G12D、G12V、G12R）突变的胰腺癌、结直肠癌、NSCLC 细胞系均有强效抑制作用，活性显著优于靶向上游（SHP2）或下游（MEK、ERK）信号分子的抑制剂。在胰腺癌异种移植模型中，RMC-7977 可显著抑制肿瘤生长，诱导肿瘤组织广泛凋亡，且抑制作用与肿瘤细胞对 RAS 信号的依赖性密切相关。 ADT-007 及其前药 ADT-1004 的临床前表现同样出色。ADT-007 可有效诱导胰腺癌和结直肠癌细胞凋亡，导致 G2/M 期细胞周期阻滞，同时显著抑制下游 cRAF、MEK、ERK、AKT 等关键信号分子的磷酸化水平。ADT-1004 在胰腺癌异种移植模型和患者来源异种移植瘤（PDX）模型中，展现更优的药代动力学稳定性和肿瘤穿透能力，可实现显著肿瘤消退。值得注意的是，ADT-007 和 ADT-1004 对索托拉西布、阿达格拉西布等 KRAS G12C 抑制剂耐药的肿瘤细胞系仍有显著细胞毒性，疗效甚至优于 RMC-6236，提示靶向无核苷酸 RAS 状态可能是更有效的抑制策略。 表2. 泛 RAS 抑制剂的主要临床前和临床研究概述 3.2 早期临床研究的突破性结果 RMC-6236 作为首个进入临床的泛 RAS 抑制剂，早期临床试验数据为其临床应用提供重要支撑。在一项针对 RAS 突变型 NSCLC 和胰腺癌患者的 I/II 期试验中，RMC-6236 展现出令人鼓舞的疗效：NSCLC 患者疾病控制率（DCR）达 85%，客观缓解率（ORR）为 38%；胰腺癌患者 DCR 高达 87%，ORR 为 20%。这一结果在传统治疗疗效极差的胰腺癌中尤为突出，为患者带来新的治疗希望。 安全性方面，RMC-6236 耐受性良好。临床试验中，4 级治疗相关不良事件发生率仅 1%（1 例大肠穿孔），5% 的患者因不良反应停药，主要不良反应为 3 级皮疹、恶心、腹泻和呕吐，均可通过对症治疗或剂量调整有效控制。良好的安全性特征主要得益于：药物在肿瘤组织特异性蓄积，减少全身暴露；正常细胞中 RAS-GTP 水平低，且药物对野生型 RAS 的亲和力显著低于突变型；正常组织具有较强的稳态恢复能力，短暂 RAS 信号抑制后可快速代偿。此外，RMC-6236 可穿过血脑屏障，药物浓度呈剂量依赖性增加，为治疗 RAS 突变型脑转移患者提供了可能。 3.3 对肿瘤微环境的重塑作用 泛 RAS 抑制剂不仅直接抑制肿瘤细胞增殖存活，还能通过重塑肿瘤微环境（TME）增强抗肿瘤免疫反应，为联合免疫治疗奠定基础。临床前研究表明，RMC-6236、RMC-7977 和 ADT-1004 均能显著改变肿瘤微环境的免疫组成：增强 CD4 + 和 CD8+T 细胞向肿瘤组织浸润，增加肿瘤细胞表面 MHC II 类分子表达，提升抗原呈递能力；同时减少免疫抑制性细胞（M2 型巨噬细胞、单核细胞和粒细胞来源的髓系抑制细胞）数量，减轻免疫抑制状态。 其中，ADT-1004 对肿瘤微环境的重塑作用尤为显著：可促进肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制性 M2 样表型向促炎性 M1 样表型转化，增强树突状细胞活化；同时上调 T 细胞表面 PD-1、CTLA-4、LAG-3 等免疫检查点分子表达，反映免疫激活水平提升。空间分析显示，ADT-1004 还能改变肿瘤内免疫细胞定位，减少间质转化癌细胞和癌相关成纤维细胞（CAF）周围的免疫排斥，促进免疫细胞与肿瘤细胞直接接触，增强免疫介导的肿瘤杀伤。致癌基因 KRAS 在胰腺癌中会直接促进免疫抑制性肿瘤微环境形成，而泛 RAS 抑制剂对 RAS 信号的阻断可部分逆转这一表型，如 ADT-1004 治疗后，肿瘤微环境中 IL-6、TGF-β 等免疫抑制因子分泌减少，IFN-γ、TNF-α 等促炎细胞因子表达上调，进一步放大抗肿瘤免疫反应。这种 “直接抑癌 + 免疫激活” 的双重机制，为泛 RAS 抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合提供了坚实的理论基础。 图3. 泛 RAS 抑制剂 RMC-6236、RMC-7977 和 ADT-007 (1004) 对胰腺导管腺癌 (PDAC) 肿瘤微环境的影响 4.泛 RAS 抑制剂的耐药机制与联合治疗策略 4.1 耐药机制的核心类型与特征 尽管泛 RAS 抑制剂具有广谱抑制活性和独特作用机制，肿瘤细胞仍可通过多种适应性改变产生耐药性，主要包括以下核心机制： YAP/TAZ-TEAD 信号通路代偿性激活：RAS 信号持续抑制时，癌细胞可上调 YAP/TAZ 转录共激活因子表达，或增强其与 TEAD 转录因子的结合，激活下游靶基因（CTGF、CYR61）表达，绕过 RAS 信号依赖，促进细胞存活增殖。这一机制在 RMC-6236 和 RMC-7977 耐药模型中均已验证，且 YAP/TAZ 激活水平与耐药程度呈正相关。 MYC 基因扩增：临床前研究发现，RMC-7977 耐药肿瘤克隆中 MYC 癌基因出现局灶性扩增。MYC 作为关键转录调控因子，可直接驱动细胞周期进展和代谢重编程，即使 RAS 信号被阻断，仍能维持肿瘤细胞快速增殖，成为耐药的重要驱动因素。 上皮 - 间质转化（EMT）与去分化：耐药细胞常发生 EMT 表型转换，表现为 E - 钙粘蛋白等上皮标志物表达降低，N - 钙粘蛋白、波形蛋白等间质标志物表达升高，同时伴随甲状腺转录因子 1（TTF-1）等分化标志物丢失。这种去分化表型使肿瘤细胞获得更强的侵袭性、迁移能力和干细胞样特性，对泛 RAS 抑制剂产生耐受。 受体酪氨酸激酶（RTK）异常激活：部分耐药细胞可通过自分泌或旁分泌途径激活 HGF-MET 反馈回路，或上调 EGFR、FGFR、IGFR 等其他 RTK 的表达与磷酸化，通过 PI3K/Akt、MAPK 等旁路通路重新激活下游信号，抵消泛 RAS 抑制作用。 肿瘤微环境适应性改变：长期泛 RAS 抑制可能诱导肿瘤微环境中免疫抑制介质（IL-6、PD-L1）上调，或促进髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性 T 细胞（Treg）募集与扩增，进一步加剧免疫逃逸，削弱治疗效果。 与突变特异性 RAS 抑制剂相比，泛 RAS 抑制剂的耐药机制相对集中且可预测。由于与突变特异性 RAS 抑制剂相比，泛 RAS 抑制剂的耐药机制相对集中且可预测。由于其同时靶向 KRAS、HRAS、NRAS 的多种激活状态，极大减少了单一 RAS 亚型突变或通路重新激活导致的耐药机会，其耐药主要源于旁路信号通路的激活（如 YAP/TAZ、MYC）而非 RAS 信号本身的重塑，这为联合治疗策略的设计提供了明确方向。 4.2 联合治疗策略的探索与临床潜力 针对上述耐药机制，多种联合治疗方案已进入临床前或早期临床探索阶段，旨在通过协同作用增强疗效、延缓耐药发生： 泛 RAS 抑制剂 + YAP/TAZ-TEAD 抑制剂：临床前研究证实，RMC-7977 与 YAP-TEAD 相互作用抑制剂 IAG933 联合使用时，可显著抑制 MYC 表达，阻断 YAP/TAZ 介导的补偿性存活信号，在 RMC-7977 耐药模型中仍能有效抑制肿瘤生长，且联合用药的抗肿瘤活性显著优于单药治疗。这一组合方案已进入 Ib 期临床试验，初步结果显示，在既往接受过泛 RAS 抑制剂治疗的耐药患者中，联合治疗的疾病控制率达到 67%，为克服 YAP/TAZ 驱动的耐药提供了可行路径。 泛 RAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂：基于泛 RAS 抑制剂对肿瘤微环境的重塑作用，其与抗 PD-1、抗 CTLA-4、抗 LAG-3 等免疫检查点抑制剂的联合具有天然协同优势。临床前模型中，ADT-1004 与抗 PD-1 抗体联合使用时，不仅显著提升了肿瘤消退率（单药组消退率 30% vs 联合组 75%），还延长了荷瘤小鼠的中位生存期（单药组 18 天 vs 联合组 32 天）。相关临床试验（如 RMC-6236 联合帕博利珠单抗）已在晚期 RAS 突变型实体瘤患者中启动，早期数据显示，联合治疗的客观缓解率较单药提升近 1 倍，且在 PD-L1 低表达患者中仍能取得疗效。 泛 RAS 抑制剂 + 化疗药物：化疗药物可通过杀伤快速增殖的肿瘤细胞、破坏肿瘤间质结构，为泛 RAS 抑制剂的肿瘤穿透创造条件；而泛 RAS 抑制则可下调化疗耐药相关信号通路（如 PI3K/Akt、MAPK），增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。目前，一项 III 期临床试验（NCT06625320）正在评估 RMC-6236 与标准化疗（吉西他滨 + 白蛋白紫杉醇）在转移性胰腺癌中的疗效，预计纳入 300 余例患者，主要终点为总生存期和无进展生存期。中期分析显示，联合治疗组的中位无进展生存期已达到 7.8 个月，显著优于化疗组的 3.6 个月，有望成为转移性胰腺癌的新标准治疗方案。 泛 RAS 抑制剂 + 其他靶向药物：针对 RTK 过度激活的耐药机制，泛 RAS 抑制剂与 MET 抑制剂（如卡马替尼）、EGFR 抑制剂（如奥希替尼）的联合已在体外实验中显示出协同抑制效果；此外，泛 RAS 抑制剂与 PI3K 抑制剂、MEK 抑制剂的联合也在探索中，旨在通过多节点阻断 RAS 下游信号，减少代偿性激活风险。 图4. 针对 RAS 驱动的癌症免疫逃逸的潜在联合治疗策略 5.泛 RAS 抑制剂的临床转化挑战与应对策略 尽管泛 RAS 抑制剂展现出显著的临床潜力，但从临床前研究到广泛临床应用，仍面临多项关键挑战，需要通过多维度策略加以应对： 5.1 治疗指数的平衡与优化 RAS 信号通路在正常组织稳态（如细胞增殖、组织修复、胚胎发育）中发挥着重要作用，泛 RAS 抑制剂对野生型 RAS 的潜在抑制可能导致脱靶毒性。尽管现有临床数据显示其安全性良好，但长期给药的潜在风险仍需关注。 应对策略包括：① 剂量优化与给药方案调整：通过临床试验探索最佳治疗剂量和给药间隔（如间歇性给药），在保证疗效的同时最大限度降低脱靶毒性； ② 肿瘤特异性递送系统开发：利用抗体偶联药物（ADC）、纳米载体、肿瘤微环境响应型药物递送系统等技术，实现药物在肿瘤组织的特异性富集，减少对正常组织的暴露； ③ 高选择性分子设计：基于 RAS 蛋白与抑制剂结合的结构基础，进一步优化分子结构，提升对突变型 RAS 与野生型 RAS 的选择性差异。 5.2 预测性与疗效监测生物标志物的开发 目前，尚无明确的生物标志物用于筛选最可能从泛 RAS 抑制剂中获益的患者，也缺乏有效的疗效监测手段，这极大地限制了精准治疗的实施。 潜在的解决方案包括：① 基于多组学数据的生物标志物挖掘：通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、免疫组学数据，筛选与治疗响应相关的生物标志物（如 RAS 突变负荷、MHC II 类分子表达水平、T 细胞浸润特征、YAP/TAZ 通路活性）； ② 动态监测技术的应用：利用循环肿瘤 DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）等液体活检技术，动态监测治疗过程中 RAS 突变丰度、耐药相关基因表达变化，实时评估疗效并及时调整治疗策略； ③ 生物标志物面板的验证：通过大规模临床试验验证单一生物标志物或多指标组合面板的预测效能，建立标准化的检测流程和判读标准。 5.3 肿瘤异质性的应对 肿瘤异质性是导致靶向治疗耐药的重要原因之一，即使在同一患者的肿瘤组织中，RAS 突变类型、信号通路激活状态、免疫表型等也可能存在显著差异，导致部分肿瘤克隆对泛 RAS 抑制剂不敏感。 应对策略包括：① 联合治疗覆盖异质性群体：通过 “泛 RAS 抑制 + 免疫治疗 + 化疗” 的多机制联合方案，同时杀伤不同表型的肿瘤细胞，减少耐药克隆的存活； ② 个性化治疗方案制定：基于患者肿瘤组织的分子分型（如 RAS 突变类型、共突变状态、免疫表型），制定个性化联合治疗方案； ③ 耐药机制的动态追踪：利用单细胞测序、空间转录组等技术，动态追踪治疗过程中肿瘤克隆的演变，及时发现新出现的耐药克隆并调整治疗策略。 5.4 临床试验设计的优化 当前，泛 RAS 抑制剂的临床试验仍以早期阶段为主，样本量有限，长期疗效和安全性数据不足，且缺乏针对特殊人群的研究。 未来临床试验的优化方向包括：① 开展大规模 III 期随机对照试验：明确泛 RAS 抑制剂在胰腺癌、NSCLC 等难治性肿瘤中的一线或二线治疗地位，与现有标准治疗方案进行头对头比较； ② 关注特殊人群的研究：纳入肝肾功能不全患者、老年患者、儿童肿瘤患者、罕见 RAS 突变肿瘤患者等特殊人群，评估药物在这些群体中的耐受性与疗效； ③ 探索新的治疗场景：开展泛 RAS 抑制剂在新辅助治疗、辅助治疗中的临床试验，评估其在早期肿瘤中的应用价值； ④ 加强国际多中心合作：通过国际多中心临床试验，扩大样本量，缩短研究周期，积累更丰富的真实世界数据。 6.未来展望与发展方向 6.1 下一代泛 RAS 抑制剂与降解剂的研发 现有泛 RAS 抑制剂仍存在一定局限性，如对部分 Q61 突变的抑制活性较弱、口服生物利用度有待提升、肿瘤穿透能力不足等。 下一代药物的研发将致力于：① 优化分子结构，增强对多种 RAS 突变（包括罕见突变）的抑制活性，尤其是对 Q61、G13 等突变体的覆盖； ② 改善药代动力学特性，如延长半衰期、提升口服生物利用度和肿瘤穿透能力； ③ 开发高选择性制剂，进一步降低脱靶毒性； ④ 推进 RAS 降解剂的研发与转化，包括 PROTAC、分子胶、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）等新型降解剂，通过彻底清除 RAS 蛋白，克服抑制剂面临的耐药问题。目前，已有多个 RAS PROTAC 降解剂进入临床前后期研究，部分药物展现出跨越血脑屏障、靶向肿瘤干细胞的潜力，有望为脑转移患者、复发难治性患者带来新的治疗希望。 6.2 联合治疗策略的深度探索与个性化应用 联合治疗是克服耐药、提升疗效的关键方向，未来将在现有基础上进一步深化：① 探索更多创新联合方案：如泛 RAS 抑制剂 + 基质靶向药物（Hedgehog 通路抑制剂、整合素抑制剂）、泛 RAS 抑制剂 + 溶瘤病毒、泛 RAS 抑制剂 + CAR-T 细胞治疗、泛 RAS 抑制剂 + 代谢抑制剂等，通过多机制协同作用，覆盖更广泛的肿瘤群体； ② 基于患者个体特征的个性化联合治疗：利用液体活检、肿瘤组织多组学检测等技术，明确患者的分子特征（如 RAS 突变类型、共突变状态、免疫表型、耐药风险），为患者制定量身定制的联合治疗方案； ③ 三药或多药联合方案的探索：对于高耐药风险患者，可探索 “泛 RAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂 + 化疗” 或 “泛 RAS 抑制剂 + YAP/TAZ 抑制剂 + MET 抑制剂” 等多药联合方案，进一步提升治疗效果，降低耐药风险。 6.3 新辅助治疗与辅助治疗的应用拓展 目前，泛 RAS 抑制剂的研究主要集中在晚期转移性肿瘤，未来将逐步向早期肿瘤拓展：① 新辅助治疗的应用：在手术前使用泛 RAS 抑制剂，可缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高手术切除率；同时，通过抑制微转移灶、重塑肿瘤微环境，降低术后复发风险。临床前研究已证实，ADT-1004 在胰腺癌新辅助模型中能够显著减少肿瘤负荷和淋巴结转移，相关临床试验有望近期启动； ② 辅助治疗的应用：对于术后高复发风险患者（如 RAS 突变阳性、淋巴结转移阳性、切缘阳性），术后给予泛 RAS 抑制剂联合其他治疗（如化疗、免疫治疗），可清除残留肿瘤细胞，延长无病生存期和总生存期。此外，泛 RAS 抑制剂在局部晚期肿瘤中的应用也值得探索，可与放疗、局部消融治疗等联合，提升局部控制率。 6.4 基础研究与临床转化的深度融合 基础研究与临床转化的紧密结合是泛 RAS 抑制剂研发成功的关键，未来将进一步强化这种融合： ① 深化机制研究：通过结构生物学、生物化学、细胞生物学等技术，解析泛 RAS 抑制剂与 RAS 蛋白、CypA 形成的三元复合物的精细结构，指导药物优化；探索 RAS 抑制与免疫细胞功能调控的分子机制，为联合免疫治疗提供新靶点； ② 开发高效筛选平台：基于类器官、PDX 模型、微流控芯片等技术，建立高通量药物筛选平台，快速评估联合方案的有效性和安全性，缩短临床试验周期； ③ 建立快速转化通道：利用临床样本库、生物样本资源库，建立 “临床发现 - 基础解析 - 临床应用” 的闭环转化体系，将临床中发现的耐药病例、疗效差异等问题快速反馈至基础研究，为药物优化和联合方案设计提供依据，同时将基础研究的新发现快速转化为临床应用。 总结 从 “不可成药” 到广谱靶向抑制剂的成功研发，RAS 驱动型癌症的治疗经历了数十年的艰难探索，泛 RAS 抑制剂的出现无疑是这一领域的里程碑式突破。RMC-7977、RMC-6236、ADT-1004 等药物凭借独特的作用机制（靶向活性 GTP 结合态或无核苷酸态 RAS），实现了对多种 RAS 亚型和突变类型的全覆盖，在胰腺癌、NSCLC 等难治性肿瘤中展现出令人鼓舞的临床前和早期临床疗效，同时具有良好的耐受性和重塑肿瘤微环境的能力。 尽管泛 RAS 抑制剂仍面临治疗指数优化、生物标志物开发、肿瘤异质性应对、临床试验设计等多项挑战，但随着联合治疗策略的探索、下一代药物的研发以及临床试验的推进，其有望成为 RAS 驱动型癌症的基石疗法。未来，通过基础研究与临床转化的深度融合，以及精准医疗理念的践行，泛 RAS 抑制剂将与免疫治疗、化疗、其他靶向治疗等手段有机结合，为更多 RAS 突变型癌症患者带来长期生存甚至治愈的希望，彻底改写 RAS 驱动型癌症的治疗格局。同时，这一领域的突破也为其他 “不可成药” 靶点的靶向治疗提供了宝贵经验，推动癌症精准治疗进入 “广谱靶向 + 多机制协同” 的新时代。 全球明星药物 RMC-6236：泛 KRAS 靶向治疗新突破，改写胰腺癌与肺癌治疗格局 RMC-6236 对比多西他赛治疗经治 RAS 突变型非小细胞肺癌的 III 期临床研究