Pheniramine Maleate

（以上PDF原文后台私信） 导读：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，预后极差。近日，弗吉尼亚大学李辉团队在《Science Translational Medicine》上发表了一项突破性研究，首次开发出靶向肌动蛋白调节蛋白AVIL（advillin）的“first-in-class”的小分子抑制剂。该药物不仅能穿透血脑屏障，且在多种GBM小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤活性，为这一“脑癌之王”的治疗带来了全新希望。胶质母细胞瘤：亟待攻克的“脑癌之王” 胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）是中枢神经系统中最致命的恶性肿瘤之一。尽管目前采用了包括手术切除、放疗和化疗等综合治疗手段，患者的中位生存期仍仅有15个月左右，五年生存率不足7%。过去十几年中，患者的总生存期几乎没有显著改变。目前临床上最常用的标准治疗方案是替莫唑胺（TMZ）联合放射治疗。然而，与单纯放疗相比，这种方案仅能将患者的生存期延长约2.5个月。[1] GBM治疗面临着巨大的挑战。 高度的异质性：GBM包含多种分子亚型（如经典型、神经型、前神经型、间质型）和不同的细胞状态（如类神经祖细胞、类少突胶质祖细胞等）； 血脑屏障（BBB）：脑部的特殊生理结构使得绝大多数化疗药物和靶向药物难以在脑组织中达到有效浓度。因此，寻找能够特异性靶向GBM细胞且能有效穿透血脑屏障的新型治疗靶点和药物，一直是神经肿瘤学领域的重大未满足临床需求。 GSCs：GBM中存在一类称为**胶质瘤干细胞（GSCs）**的亚群，GSCs它们负责肿瘤的起始、维持以及治疗后的复发，介导了肿瘤对化疗和放疗的耐受性，是逆转治疗耐药的关键靶点。AVIL：从“幕后”走向“台前”的全新靶点 在寻找GBM新靶点的过程中，弗吉尼亚大学的李辉教授团队取得了关键突破。2020年，该团队首次鉴定出AVIL（advillin）是驱动胶质母细胞瘤发生的核心致癌基因 [2]。 AVIL抑制剂通过靶向致癌驱动因子AVIL，发挥多重抗肿瘤作用。首先，它能直接结合AVIL蛋白，并物理性地阻断AVIL与其底物肌动蛋白（Actin）的结合，从而破坏受其调节的细胞骨架动力学。其次，该抑制剂可精准切断AVIL-FOXM1-LIN28B致癌信号轴：通过干扰AVIL的功能，显著降低FOXM1蛋白的稳定性和LIN28B的表达，进而恢复let-7等抑癌微RNA的活性。这种分子干预在全转录组水平上模拟了基因消减效果，导致细胞周期相关基因下调并触发肿瘤细胞凋亡。 此外，该抑制剂表现出极强的肿瘤选择性，能有效杀伤高度恶性且耐药的胶质瘤干细胞（GSCs），同时基本不伤害正常的星形胶质细胞和神经干细胞。由于其具备良好的血脑屏障穿透能力，该药物在多种体内模型中均表现出显著的抗肿瘤功效，有效抑制了肿瘤生长并延长了实验动物的生存期。 首创小分子抑制剂：精准打击，穿透屏障 基于AVIL作为GBM致癌基因的发现，李辉团队进一步开展了针对该靶点的药物研发。2026年1月28日，该团队在国际顶级转化医学期刊《Science Translational Medicine》上发表了最新成果，宣布成功开发出全球首个（first-in-class）靶向AVIL的小分子抑制剂（Compound A） [3]。 1) 药代动力学（PK）数据1.血脑屏障（BBB）穿透能力： o预测评分：计算机模拟显示其AdaBoost-MACCSFP BBB分数为4.9，预示具有良好的脑渗透性。 o体内证实：在小鼠口服给药（80 mg/kg）30分钟后，通过质谱分析在脑组织中检测到高水平的化合物富集，而脑脊液（CSF）中的含量极低，确认其能有效穿过血脑屏障。 o渗透性测试： MDCK-MDR1实验证实该化合物在两个方向上均具有良好的通透性。2.基本参数： o半衰期 (T1/2)：通过口服灌胃（PO）或静脉注射（IV）给药，其半衰期均约为2小时。 o达峰时间 (Tmax)：口服给药后约30分钟达到最高血药浓度。 o理化性质：符合利平斯基五规则（Lipinski's rule of five），支持口服给药。2) 动物实验数据1. 五种不同的胶质母细胞瘤（GBM）小鼠模型中验证了化合物A的疗效 ·皮下异种移植模型（U87细胞）：腹腔注射给药（50 mg/kg，隔日一次）显著降低了肿瘤的体积和重量（$P < 0.001$）。 ·同源原位模型（CT2A细胞）： o颅内直接给药：肿瘤信号稳定或消失，显著改善了小鼠的总体生存率。 o口服给药：每天口服 50 mg/kg，连续10天，显著减缓了肿瘤生长并显著延长了生存期（P < 0.001）。 ·胶质瘤干细胞（GSC）原位模型：针对高度恶性的GSC11细胞，口服给药能稳定肿瘤生长并延长生存期。 ·患者来源的异种移植（PDX）及TMZ耐药模型： o在GBM39（敏感型）和GBM39_TMZ（耐药型）PDX模型中，口服给药（50 mg/kg）均显示出显著的减瘤效果。 o实验观察到肿瘤组织中增殖标记物Ki67 下降，而凋亡标记物剪切后的PARP 增加。 ·联合用药：与替莫唑胺（TMZ）联合使用时，虽有生存获益，但未观察到比单药治疗更显著的协同增强效果。2. 安全性与毒性评价 ·最大耐受剂量（MTD）：每天口服高达200 mg/kg（连续一周），小鼠体重无变化，未见明显异常。 ·组织与血液毒性：病理学分析显示重要器官（心、肝、肺、肾、脑等）均无毒性损伤，全血细胞计数（CBC）和血清生化指标在治疗组与对照组之间无显著差异。 ·神经安全性：在体外对小鼠背根神经节神经元的测试中，化合物A在有效杀伤肿瘤细胞的浓度下，对正常神经元的形态和生活力基本无影响。 ·靶点安全性验证：基因敲除（Avil KO）的小鼠表现健康且具有正常的生育能力，进一步证明了靶向AVIL具有较宽的治疗窗。结语与展望 AVIL首创小分子抑制剂的发现，不仅验证了AVIL作为GBM治疗靶点的可行性，也克服血脑屏障问题，同时具有广谱的抗肿瘤活性，对耐药肿瘤和干细胞均有效，且在实验剂量下表现出极高的安全性。 从发现全新致癌基因，到开发出具有临床转化潜力的first-in-class小分子药物，李辉团队的研究成果无疑为胶质母细胞瘤的靶向治疗开辟了一条全新的赛道。尽管该药物目前仍处于临床前研究阶段，距离最终获批上市还有很长的路要走，但其展现出的优异疗效和安全性，让我们有理由期待它在未来临床试验中的表现。 我们期待这款AVIL靶向药物能够早日进入临床，为全球数十万在绝望中挣扎的胶质母细胞瘤患者带来生命的曙光。 参考文献： [1] National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Glioblastoma. [2] Xie, Z., & Li, H. (2020). The discovery of AVIL as abona fideoncogene in glioblastoma.Molecular & Cellular Oncology,7(6). [3] Zhongqiu Xie et al. ,A first-in-class small-molecule inhibitor targeting AVIL exhibits safety and antitumor efficacy in preclinical models of glioblastoma.Sci. Transl. Med.18,eadt1211(2026). 本文旨在传递医药前沿信息，不构成任何医疗建议。