Vincristine Sulfate Liposome (Nanjing Kanghai)

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）是起源于神经嵴的罕见神经内分泌肿瘤，兼具高度临床异质性和遗传复杂性，诊疗长期以激素定性和解剖定位为核心，在转移风险分层、转移患者治疗选择、个性化随访等临床关键问题中存在明显局限。随着基因组学研究与高通量测序技术发展，目前对PPGL分子生物学特征的认知已取得突破性进展，分子分型体系的建立推动其诊疗迈入精准医疗时代。近期，核医学分子影像技术的精准应用、国际 SDHB及 SDHD突变患者管理共识的颁布、缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-2α抑制剂贝组替凡获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于进展性PPGL治疗等，成为该领域精准诊疗的重要里程碑，也印证了分子分型指导临床决策的核心价值。本文基于PPGL分子分型研究与临床应用现状，评述其在精准诊断、治疗及随访中的实践价值，以期为临床优化PPGL诊疗策略提供参考。 转移性副神经节瘤和嗜铬细胞瘤诊治专家共识 2025 实战病例：嗜铬细胞瘤危象误诊为重症病毒性心肌炎 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识 实战病例：血压不稳定-嗜铬细胞瘤（原发性主动脉旁副神经节瘤） 一、经典分子分型与新型标志物助力PPGL转移风险的精准分层 PPGL是遗传率最高的肿瘤之一，30%~35%患者存在易感基因胚系突变，另有35%~40%肿瘤携带体系驱动突变。依据突变基因可将PPGL归类为假性缺氧型、激酶通路激活型、Wnt通路改变型3大亚型。各亚型具有独特的临床表现及生物学行为（ 表1 ），为精准诊疗奠定基础。国内外指南均明确推荐所有PPGL患者行基因检测，早期识别分子亚型有助于指导临床决策、改善患者预后。 假性缺氧型以HIF-2α信号通路激活为核心特征，依据发病机制可进一步细分为三羧酸循环相关型及VHL-HIF相关型。前者由三羧酸循环关键酶功能丧失性突变引起，如 SDHx、 FH、 MDH2等，几乎均为胚系突变；代谢物琥珀酸、延胡索酸等异常堆积抑制了HIF-2α的降解。该型肿瘤好发于肾上腺外，表现为去甲肾上腺素能或多巴胺能生化表型，具有明显更高的转移潜能，其中 SDHB突变型转移风险高达50%~70%。VHL-HIF相关型由 EPAS1功能获得性突变或 VHL、 EGLN1/2功能丧失性突变引起，导致HIF-2α直接激活或降解受阻。其中 EPAS1突变型PPGL可多发，转移发生率超过30%；而 VHL突变型PPGL约50%累及双侧肾上腺，少数发生于肾上腺外，转移发生率仅5%~8%。激酶通路激活型则与RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、MYC-MAX等通路激活相关， NF1、 RET、 HRAS、 MAX等为常见突变基因。该亚型肿瘤好发于肾上腺，转移发生率通常低于5%。Wnt通路改变型由 CSDE1突变或 MAML3融合基因（3.7%）引起，虽病例报道较少，但侵袭性较强。研究显示 MAML3融合基因患者转移风险为无该基因改变者的4.7倍，肿瘤进展时间与 SDHB突变型相近，显著短于其他亚型。 除上述经典的3大分型外，多组学测序结果进一步细化了PPGL的分子特征，为转移风险精准分层提供依据。α-地中海贫血/X连锁智力低下综合征基因（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）体系失活突变或端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）激活通过维持端粒长度促进细胞永生化，在转移性PPGL中发生率高达60%~70%，是无转移生存时间的危险因素。一项国内研究表明，ATRX阴性染色联合 SDHB突变、S100钙结合蛋白（S100 calcium binding protein，S-100）阴性染色等指标预测转移的曲线下面积（area under the curve，AUC）达0.891。肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）随PPGL肿瘤进展逐步升高，联合高微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）评分、高细胞周期蛋白依赖性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）的信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达等指标的模型预测转移的AUC、灵敏度、特异度分别为0.902、100%、80%。miR-483-5p等外周血分子标志物的发现，实现了转移风险的无创评估，其联合基因组及代谢组改变构建的随机森林模型预测效能显著优于仅考虑基因突变及临床特征的模型（AUC：0.930比0.620；灵敏度：100%比64%；特异度：74%比64%）。这些模型有助于弥补传统基于临床及肿瘤组织病理学指标构建的评分系统特异度低、缺乏统一判读标准的缺陷。 此外，目前已有研究初步探究PPGL的肿瘤免疫微环境、代谢等特征，这些深入研究未来将优化现有分型体系或催生新的分型体系，实现更精准的转移风险分层和预后预测，同时为精准治疗挖掘更多潜在分子靶点。 二、分子分型指导PPGL功能显像的精准选择 PPGL功能显像的选择已完成从经验性决策向分子导向的转型。以单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）和正电子发射断层扫描（PET-CT）为代表的功能成像技术，对病灶检出的灵敏度与PPGL分子分型密切相关。近期发布的国内外权威指南、国际 SDHB及 SDHD突变患者管理共识，均依据成像目的及分子分型对首选功能显像方法进行了推荐，本文仅就分子分型导向的显像决策展开描述。 对于 SDHx突变型PPGL，指南一致推荐 68Ga-DOTA-生长抑素类似物（ 68Ga-DOTA-SSA）PET-CT作为首选，其中 68Ga-DOTATATE PET-CT临床应用最为广泛，对PPGL病灶的检出灵敏度达89%~99%，显著优于 18F-脱氧葡萄糖（ 18F-FDG）PET-CT（77%~97%）、 123/131I-间碘苄胍（ 123/131I-MIBG）SPECT/CT（45%~80%）及 18F-二羟苯丙氨酸（ 18F-DOPA）PET-CT（20%~87%）。与散发性或其他遗传性PPGL相比， SDHx相关肿瘤因HIF-α信号持续激活表达更高水平的葡萄糖转运体1（glucose transporter type 1，GLUT1），肿瘤细胞对葡萄糖的摄取与消耗增强，因此对 18F-FDG PET-CT也有较好摄取（灵敏度77%~97%）。目前， 18F-FDG PET-CT被推荐作为该亚型功能显像的次选方案。 SDHD突变者主要发生头颈部副神经节瘤（head and neck paraganglioma，HNPGL），多为生化沉默型，无儿茶酚胺分泌。2019年欧洲核医学指南推荐 68Ga-DOTATATE PET-CT作为HNPGL的首选，其灵敏度高于 18F-DOPA PET-CT（100%比87%~97%）。 VHL与 RET突变型PPGL的功能显像证据有限，这些肿瘤多发生于肾上腺内且转移发生率低（<5%）。相比于 SDHx相关肿瘤， VHL、 RET、 EPAS1（ HIF2A）、 EGLN1/2、 FH、 MAX等基因突变所致的PPGL，可能因高表达L型氨基酸转运蛋白、低表达生长抑素2型受体（somatostatin receptor 2，SSTR2），对 68Ga-DOTATATE摄取能力较低，而对 18F-DOPA PET-CT显像更为敏感（91%~98%），且 123I-MIBG SPECT/CT在 RET相关PPGL中也显示出较高的诊断效能（灵敏度接近100%） 。因此，针对于上述PPGL，国际指南推荐 18F-DOPA PET-CT作为首选，而 68Ga-DOTA-SSA PET-CT、 18F-FDG PET-CT或 123/131I-MIBG SPECT/CT作为次选。 在明显散发性PPGL中， 18F-DOPA PET-CT灵敏度略优于 68Ga-DOTATATE PET-CT（94%~97%比81%~93%），两者对于非转移性病灶检出的灵敏度均接近100%。2019年欧洲核医学指南推荐前者作为首选，后者为次选。 间氟苄胍（meta-fluorobenzylguanidine，MFBG）是MIBG的类似物，同样依赖于PPGL肿瘤细胞高表达的去甲肾上腺素转运体被摄取入胞内并储存于囊泡中。头对头研究显示， 18F-MFBG PET-CT对PPGL转移灶检出的灵敏度可达97%，不劣于 68Ga-DOTATATE PET-CT（94%），为临床提供了重要的替代功能显像手段。 展望未来，针对新靶点的放射性核素药物研发与应用将成为PPGL领域的重要研究趋势，其核心价值在于实现“诊疗一体化”；而基于分子分型精准评估不同显像剂的灵敏度，将继续为功能影像学的个体化选择提供依据。 三、分子分型在PPGL精准治疗中的应用前景 在治疗层面，分子分型对于手术方案选择和转移患者系统治疗决策也有一定提示作用，但目前临床证据尚不充分，均未被明确写入国内外诊疗指南。原发病灶以手术为一线治疗，假性缺氧型尤其是 SDHB突变型因复发转移风险高，保留肾上腺手术不优于全肾上腺切除术；对于侵袭性较低的 RET、 VHL突变PPGL，可考虑保留部分肾上腺手术，尤其对于双侧肾上腺受累风险较高的患者，需综合评估术后肿瘤复发与肾上腺皮质功能减退的风险。 针对转移性PPGL，不同分子分型肿瘤发病机制不同，对治疗的反应性存在差异，这为精准治疗提供了依据（ 图1 ）。HIF-2α信号通路激活是假性缺氧型肿瘤的主要特征，其协同高甲基化机制共同介导了 SDHB突变肿瘤的转移行为，在PPGL发生发展中发挥关键作用。贝组替凡作为HIF-2α抑制剂，在进展性PPGL中展现出良好疗效。近期发布的LITESPARK-015临床试验数据表明其治疗进展性PPGL（ n=72）的客观缓解率（objective response rate，ORR）26%，疾病控制率（disease control rate，DCR）85%，中位持续缓解时间20.4个月，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）22.3个月，且32%患者实现降压药减量甚至停用。尽管基因型特异性疗效未见报告，但预期假性缺氧型肿瘤会反应更佳。针对 EPAS1突变的PPGL，贝组替凡显示出卓越疗效，5例患者中4例部分缓解（partial response，PR），1例疾病稳定（stable disease，SD）。贝组替凡已在美国获批用于转移性PPGL的治疗。 假性缺氧型肿瘤相较于激酶通路激活型表达更高水平的血管生成因子，2项前瞻性研究表明 SDHB突变转移患者对酪氨酸激酶抑制剂反应更佳。在随机对照临床试验FIRSTMAPP中， SDHB突变患者接受舒尼替尼治疗的ORR为50%，DCR 83.3%，均高于总体人群（ORR 36.1%，DCR 72.2%） 。另一项单臂、Ⅱ期试验Natalie同样显示， SDHB突变患者对卡博替尼的反应优于总体人群（ORR：60%比25%，DCR：100.0%比93.8%）。部分回顾性研究显示 SDHB突变相比于非 SDHB突变转移患者在接受环磷酰胺/长春新碱/达卡巴嗪（cyclophosphamide/vincristine/dacarbazine，CVD）或替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗后mPFS更长（CVD：23.7比5.2个月；TMZ：19.7比2.9个月），但其他研究未发现 SDHB突变与TMZ疗效的关联。其他分子特征，如甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化程度、Ki-67增殖指数可辅助预测TMZ的疗效。当前证据仅能提示 SDHB突变可能与特定治疗反应相关，尚无法确立分子分型作为直接指导临床治疗方案选择的决策依据。 在激酶通路激活型中，有证据表明 RET突变PPGL对RET抑制剂塞普替尼反应较好，6例中4例PR，2例SD，治疗持续时间最长超过56.4个月。理论上，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司可能在该亚型中疗效更佳，且在体外原代培养实验中得到支持，但在小样本临床研究中其疗效欠佳。 此外，多组学研究揭示的分型特异性肿瘤分子特征也为探索潜在治疗靶点提供了方向。研究发现， MAML3融合基因肿瘤TMB最高，CD8 +T细胞浸润多且100%呈现程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）阳性表达，提示对免疫检查点抑制剂治疗潜在获益。然而目前证据表明PD-1/PD-L1抑制剂在总体转移性PPGL中的疗效并不显著。部分临床前研究也表明，假性缺氧型特别是 SDHB突变肿瘤存在NAD+/聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］1介导的碱基切除修复通路激活、谷氨酰胺酶上调和谷氨酸代谢依赖及铁死亡易感性等分子特征中，可能对TMZ联合PARP抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂及铁死亡诱导剂等策略敏感。 四、分子分型指导遗传性携带者肿瘤监测及PPGL患者随访 所有检出易感基因胚系突变的患者，其一级亲属均需行靶向基因检测，以寻找潜在的无症状携带者。对于携带者开展规律性肿瘤监测，有助于实现早诊早治、改善临床结局。国际指南推荐基于突变基因的个体化肿瘤监测策略。 2023年美国癌症研究协会（AACR）更新的共识建议，对携带者每年进行病史采集、体格检查及生化检测， SDHB突变初始检测年龄为6岁， SDHA、 SDHAF2、 SDHC及 MAX突变年龄为10~15岁，而 SDHD及 TMEM127突变年龄放宽至21岁。影像学监测频率依赖于突变基因关联的转移风险， SDHB、 MAX等高危突变者每2年行全身及头颈部MRI，低危患者每3年进行，仅在发现可疑病灶或临床高度怀疑PPGL需定位时才可行功能成像。2021年国际共识中建议 SDHx相关PPGL至70岁时筛查频率可降低至每5年1次，随访至80岁可停止。SDHD突变存在特定遗传模式，父系遗传变异终生外显率高达90%~100%，而母系遗传者不足5%，因此指南推荐仅在父系遗传及母系遗传且家系中存在母系遗传携带者发生 SDHD相关肿瘤者中开展肿瘤监测。此外， SDHx突变与肾细胞癌、胃肠道间质瘤及垂体腺瘤发生相关，在筛查成像过程中应注意排查这些肿瘤。 VHL相关PPGL终生风险为15%~20%，中位诊断年龄约为30岁。2023年国际希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）病监测指南推荐从2岁开始PPGL相关临床评估、5岁开始生化检测，15岁起每2年行腹部或全身MRI，随访至65岁。NF1相关PPGL终生风险约3%，中位起病年龄约40岁，儿童期发病风险低于1%。美国梅奥诊所通过回顾17例 NF1相关PPGL的临床特征，建议有症状或影像学可疑改变的患者进行PPGL生化检测，对于无症状者，可从10~14岁起每3年行生化检测。RET突变所致多发性内分泌腺瘤病2型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）患者发生PPGL的风险为10%~50%。美国AACR建议从幼儿期开始每年行血压和症状评估，5岁起每年行生化检测，仅指标异常时需完善腹部MRI或CT。 对于既往有PPGL病史的患者，随访同样基于分子分型，但更为积极。 SDHA、 SDHB、 FH、 EPAS1等高转移风险亚型，指南建议每半年至1年复查激素水平，每年进行全身MRI或CT评估，随后可依情况放宽至每1~2年进行。对合并原发肿瘤体积大、坏死、Ki-67增殖指数高及血管或淋巴管侵袭等高危转移特征的患者，影像学复查频率需增加至每半年至1年1次。中低风险亚型建议每年复查生化，依据病情每2~5年复查影像学。转移性患者需采取更积极的随访策略，及时监测疾病进展。 目前，上述指南中推荐的随访策略主要考虑到不同遗传背景PPGL在外显率、起病年龄及转移风险方面存在的差异，但尚无循证医学证据明确此类分层随访策略使患者获益的程度。 五、PPGL精准诊疗的难点与未来展望 当前，PPGL精准诊疗在取得重要进展的同时仍面临诸多难点。其一，分子分型特异性治疗方案尚未纳入临床诊疗指南，目前转移性PPGL治疗药物的临床研究多为单臂研究，缺乏特定分型中平行比较不同治疗方案疗效的头对头研究，无法为临床治疗方案选择提供明确依据。其二，分子分型导向的进展性PPGL靶向治疗药物匮乏，仅极少数关键机制落地靶向研发，其余可成药靶点机制研究不足，靶点挖掘验证与药物开发困难。其三，尽管多组学研究发现了诸多潜在的预后预测标志物，但多数仍停留在基础研究阶段，缺乏大样本、前瞻性临床研究的验证，尚未形成标准化检测体系，实现临床转化。 展望未来，PPGL精准诊疗将朝着分子分型精细化、治疗个体化及诊疗模式一体化的方向发展。HIF-2α抑制剂的成功获批为从机制探究到临床应用的全链条研究树立了典范，未来深植的基础机制研究将为精准诊疗提供可靠依据。此外，基于患者来源肿瘤模型的临床前研究，将为新型靶向药物的研发和筛选提供更贴近临床的平台，有助于实现个体精准化治疗。需要强调的是，建立国内多中心协作网络，整合多中心临床与多组学资源，开展大样本验证研究，将是突破当前国内临床研究瓶颈的关键，这不仅有助于推动适合我国人群的本土化精准诊疗策略的形成，也将进一步提升我国在该领域的国际影响力。