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太长不看·轻松版 【给普通读者的摘要】 你是不是也以为睡觉就是大脑“关机”了？错！其实是大脑主动关掉了“清醒开关”。 最近有款失眠新药叫“达利雷生”，它不搞传统安眠药那种“一棍子打晕你”的操作，而是精准阻断你脑子里的“咖啡机”——一个叫食欲素的清醒分子。关掉它，你就能像手机息屏一样自然入睡。副作用更少，第二天也不容易头晕。但它不是神药，主要适合那种“躺下就清醒、半夜老醒”的人。 反过来，要是你的食欲素系统坏了（比如被免疫系统误伤），就会得发作性睡病——白天走着路都可能秒睡，大笑时腿一软直接“扑街”（这叫猝倒），晚上还经常遇上“鬼压床”和幻觉，惨是真的惨。 还好有救。国内已经批了一款叫替洛利生的药，它不补食欲素，而是另辟蹊径：一脚踢开组胺系统的“刹车”，让大脑自己嗨起来。关键这药没瘾，不算管制药。 文章最后还开了个脑洞：以后能不能用唤醒型的药，去叫醒那些植物人？理论上行，但大脑太复杂了，还得等科学家慢慢折腾。 一句话总结：睡觉不是“死机”，而是主动锁屏。搞懂这个“锁屏键”，失眠有救了，嗜睡也能治，甚至未来可能唤醒沉睡的大脑。 全文2.4万字，想看失眠新药、发作性睡病五联症、莫达非尼为什么被质疑、促醒药对比的硬核内容，欢迎慢慢啃。不啃也没关系，记得睡个好觉😴 太长不看 · 专业版 【给专业读者摘要】 本文围绕新一代失眠药物达利雷生（Daridorexant）及其作用靶点——食欲素（Orexin）系统，系统阐述了睡眠-觉醒的调控机制，并延伸至发作性睡病的病理与治疗。 达利雷生属于双重食欲素受体拮抗剂（DORA），其作用机制不同于传统GABA能镇静催眠药：它并非广泛抑制中枢神经系统，而是选择性阻断内源性促醒神经肽——食欲素与其受体的结合，从而关闭“清醒指令”，诱导更接近生理状态的睡眠。临床优势在于依赖风险、次日残留效应及戒断反应相对较低，但适用范围并非所有失眠类型，主要针对入睡和睡眠维持困难。 食欲素系统的功能缺失是1型发作性睡病的核心病因。该病典型表现为日间过度嗜睡、猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪及夜间睡眠紊乱的“五联症”。传统促醒药物如莫达非尼存在机制不特异及部分临床试验时间线的争议；而新型药物替洛利生（Pitolisant）通过拮抗组胺H3受体、增强组胺能张力来间接代偿食欲素信号，且不具备滥用潜力，已在国内获批用于发作性睡病治疗。 文章最后探讨了将食欲素受体激动剂用于无反应觉醒综合征（俗称“植物人”）患者的理论可能。该方向在神经调控层面具有生物学合理性，且随着orexin受体激动剂（如奥博雷通）已进入FDA优先审评，其临床转化的曙光已现。 综上，理解食欲素系统的双向调控，有助于推动失眠及嗜睡障碍的精准治疗，并为严重意识障碍的干预提供新思路。 【0/5】序章：我为什么偏爱写长文科普 熟悉本号的读者可能已经发现，我的科普文章通常很长，动辄上万字，差不多赶上中篇小说的篇幅了。 这样的长度，确实很考验读者的耐心。收到一些反馈后，再写长文时，我总会在开头加上“本文全文××字，阅读时间××分钟”之类的提示，还煞有介事地写上一段算不上摘要的摘要。（本文两万四千字，同样需要你们的耐心。） 为什么要这么做？一切源于我对因果和细节的病态执着。 每一个题目，我都想尽量说清前因后果和必要的细节，有时为了让读者更好理解，还会顺手补充一些基础知识。 与此同时，我也会围绕题目讲几个案例，或者发生在身边的小故事——我相信，故事才能让人印象深刻；而且，故事不仅是讲给读者，也是我用文字在记忆长河里悄悄埋下的锚点。 这些长篇幅的科普文章，都是在没有压力的情况下，靠自驱力完成的。我一直觉得，慢工出细活，只有凭兴趣和自驱力，才能出好东西。（话说回来，一年写一两篇长文，也看得出我的自驱力也就那么回事。） 没有压力，不代表没有由头。事实上，多数情况下，我科普文的选题都是为了解决特定的问题，比如今天这篇—— 作为该系列科普的第一篇，我原本打算写《神经精神疾病与肠道菌群移植》。但昨天下午，一位朋友在咨询用药时提到了达利雷生，想到这种新药能帮不少患者朋友解决实际问题，便决定先给大家介绍一下它。 然而，正如我前面所说，本文绝不止是达利雷生的说明书。 因为需要再次折磨你们的耐心，故而有此序。 另外，特别说明一下：文中以灰色文字呈现的内容主要是写给医药界同行的，普通读者可以忽略。加重字体、红色字体呈现的内容，对于所有读者都很重要。 【1/5】新型促眠药：达利雷生 和 DORA 阳气尽则卧，阴气尽则寤。 ——《黄帝内经·灵枢·口问》 达利雷生（通用名：Daridorexant，商品名：科唯可 QUVIVIQ®）是一款用于治疗成人失眠的新型药物。 它最大的特点在于作用机制与传统安眠药不同，它不是通过全面抑制大脑来“催眠”，而是通过精准调控大脑的“清醒开关”来诱导更自然的睡眠。 剂型： 25mg or 50mg 片剂 剂量：通常为 50mg ，每晚1次 服用时间：睡前30分钟 剂量达峰时间：1-2 小时；    半衰期：8小时适用人群与核心数据 达利雷生在中国获批用于治疗“以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的 成人 失眠”。针对中国失眠人群的Ⅲ期临床研究数据显示了其明确的疗效和安全性： 显著改善核心指标：与安慰剂组相比，服用达利雷生的患者睡眠改善效果显著。具体数据如下表所示： 关键指标 达利雷生组改善情况 安慰剂组改善情况 统计学差异 (N=206)入睡后觉醒时间 (WASO)-35.0分钟 -19.5分钟p=0.0009  (极显著)睡眠潜伏期 (LPS)-35.7分钟 -22.2分钟p=0.0031  (显著)主观总睡眠时间 (sTST)50.3分钟 33.5分钟p=0.021  (显著) 达利雷生与安慰剂相比，后半夜觉醒时间的改善幅度尤为突出（P<0.05） Sleep.2025 Dec 11;48(12):zsaf170. doi: 10.1093/sleep/zsaf170. 兼顾日间功能：这是失眠治疗的最高目标之一。达利雷生的设计力求在提供整夜睡眠支持（半衰期约8小时）的同时，最大限度地减少次日清晨的残留效应，帮助患者恢复白天的活力。 常见不良反应 和所有药物一样，达利雷生也存在一些不良反应，但大多是可预期的。 最常见：临床研究数据显示，头痛是最常见的不良反应（在50mg组和25mg组中发生率分别为5.9% 和3.2%，高于安慰剂组的4.2% 【我国人群数据】）。 偶见：部分患者可能出现疲劳、嗜睡、恶心或腹泻等症状。 需警惕：虽然罕见，但需警惕入睡前/后幻觉、睡眠瘫痪等与中枢神经系统相关的事件。特殊人群与药物管制 特殊人群：目前尚未确定达利雷生在儿童患者中的安全性和有效性，因此 不 推荐使用。发作性睡病患者禁用此药。 药物依懒性管理：与传统作用于GABA系统的苯二氮䓬类药物不同，多项临床证据显示达利雷生具有较低的依赖潜力： 监管分类：在中国，达利雷生未被列入第二类精神药品目录，但仍必须凭处方购买使用。 权威观点：《中国失眠障碍诊断和治疗指南（2022年版）》指出，双重orexin 受体拮抗剂长期使用的依赖性风险显著低于苯二氮䓬类药物，无需按精二药品管理。 临床证据：临床研究显示，停药后未观察到戒断反应或反跳性失眠。一项长达12个月的扩展研究也未发现生理依赖或认知功能损害。 达利雷生在国内的III期临床试验由宣武医院王玉平教授牵头实施，结果发表在《sleep》杂志。2025年6月17日 达利雷生 获批国内上市，用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者。 《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》将达利雷生评为I级推荐，A级证据；2025年出版的《中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2版）》将达利雷生列为强推荐，A级证据。 达利雷生最初由成立于1997年的瑞士Actelion公司研发，2017年，Actelion被强生以300亿美元收购，原联合创始人兼CEO Jean-Paul Clozel 将相关研发资产从强生剥离，注入新成立的 Idorsia 公司。2022年11月，先声药业支付5000万美元获得了该药在中国大陆、香港、澳门的独家开发及商业化权利。达利雷生的药品片剂主要在法国生产。为加快国内供应，海南先声药业已进口散片，在海南完成分包装，其海南基地也具备每年6亿片的产能。 达利雷生目前的国内官方定价：¥ 398元/盒，单片价格 ¥19.9元，日均费用为¥19.9元，目前尚未纳入医保，需要患者自费购买。根据先声药业的信息，该药现在已经在海南生产，计划今年（2026）年底将进入“国家医保谈判”，届时，价格有望大幅下降。 作为参考，达利雷生在其他国家和地区的价格如下： 地区 规格 参考价格 折算为日单价中国内地 50mg × 20片398元人民币 ¥19.9元日本 5mg × 100片 约 850元人民币 ¥ 8.5美国 50mg × 20片 约 407美元 (约2945元人民币) 约¥147元欧洲 - 约 2000元人民币以上 ¥100元以上 达利雷生此前已在美国（2022）、欧盟、英国等十余个国家及地区获批上市，是目前唯一获欧洲药品管理局批准的改善日间功能的 DORA类 抗失眠药。 何谓DORA？为何达利雷生会得到指南的大力推荐？ 回答这些问题，就必须说说达利雷生的作用机制。 在双侧大脑半球之间、脑干之上的区域被称为：间脑，主要负责感觉信息的中继、内脏及自主神经调节以及内分泌功能。其中一部分称为下丘脑（hypothalamus）。下丘脑的外侧区域（lateral hypothalamic area，LHA）不仅是“进食中枢”，还在睡眠-觉醒周期的转换中起着关键作用。 下丘脑结构示意图 （图片来自网络，略所修改，侵权联系删除） 1998年，美国德克萨斯大学西南医学中心的柳泽正史 (Masashi Yanagisawa) 教授和樱井武 (Takeshi Sakurai) 教授带领团队，在筛选G蛋白偶联受体的内源性配体时，发现了一种新型神经肽。他们观察到，编码这些神经肽前体的m RNA选择性表达在外侧下丘脑及附近区域。通过中枢给药实验，该团队证实这些神经肽能够促进大鼠进食行为，因此将其命名为“orexin”[译为“食欲素”，词源为希腊语“ὄρεξις”（órexis），意指“渴望”或“希求”]。Orexin有两种亚型：orexinA，和orexinB。[Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85]  虽然orexin的中文译名为食欲素，笔者以为此译名似有不妥，且为行文方便，故除了文章题目和少数个别之处外，均采用其英文原名：orexin。 几乎与此同时，位于加州斯克利普斯研究所的路易斯·德莱西 (Luis de Lecea) 博士与J·格雷戈尔·萨特克里夫 (J. Gregor Sutcliffe) 教授团队，使用差异基因筛选法，在独立研究大鼠下丘脑特异性表达mRNA时，发现一个编码未知蛋白的cDNA克隆，该蛋白可被切割成两个神经肽，部分氨基序列和促胰岛素激素（incretin）的部分氨基酸序列具有同源性，鉴于其在下丘脑（hypothalamus）中的特异性分布，研究团队将其分别命名为“hypocretin-1”（Hcrt-1，下丘脑泌素-1） 和 hypocretin-2（Hcrt-2）。[PNAS; 1998. p. 322-327] 后续的研究证实，这两种命名实际上指向同一物质，orexin 和 hypocretin 可互换使用，具体到亚型：orexin-A与hypocretin-1（Hcrt-1）完全等同；orexin-B与hypocretin-2(Hcrt-2) 完全等同。这两项研究结果标志着orexin /hypocretin 系统研究新纪元的正式开启。 彼时，这两个团队都不约而同地将注意力集中在了它对摄食行为的调节上——毕竟它被发现于下丘脑外侧区，一个已知的 摄食中枢。 然而不到一年，这只原本只与食欲相关的“蝴蝶”便扇动了睡眠研究领域的风暴。 1999年，斯坦福发作性睡病中心（The Stanford Center for Narcolepsy，成立于1980's）主任埃曼努尔·米尼奥（Emmanuel Mignot）博士团队研究表明：orexin受体-2（OX₂R）基因突变是犬类发作性睡病的病因。同年，发现orexin的柳泽正史团队又发现：敲除orexin 基因，会导致小鼠出现类似人类发作性睡病的症状，这两项研究，首次将 orexin系统与睡眠障碍直接关联。柳泽正史和Mignot也因此获得了2023年的生命科学突破奖。 （图片来自知乎基因大侠博客，侵权联系删除） 如今已知：orexin系统是位于大脑下丘脑的关键清醒调节系统。它通过释放orexin神经肽（包括orexinA和orexinB），作用于大脑的orexin受体（包括OX₁受体和OX₂受体），来维持觉醒状态。当orexin系统过度激活时，就会导致失眠。 既然orexin系统过度激活就会导致失眠，那么抑制它就能改善睡眠。 达利雷生（Daridorexant）作为一种双重orexin受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonist，DORA），能够同时、可逆地结合并阻断OX₁和OX₂受体。通过占据这些受体，它阻止了orexin神经肽与其结合，从而有效地关闭了“清醒开关”，促进入睡和维持睡眠。 这种机制可让睡眠自然地发生，而不是被强制产生；可以保留正常的睡眠结构，因而更接近生理性睡眠。 传统安眠药的作用机制是非特异性地抑制整个中枢神经系统，强制大脑进入睡眠状态。这种方式虽然起效快，但容易导致次日“宿醉感”（如头晕、困倦）、记忆力下降和药物依赖等问题。补充知识：何谓受体拮抗剂和激动剂？ 我来做个比喻： 某公司有一位能力出色的总经理O先生（相当于体内自产的orexin神经肽）。O先生通过与各部门“对接”（即结合并激活受体），维持着公司的高效运转。有一天，O先生因病住院，公司急需一位临时负责人。猎头公司推荐了两位候选人：Y先生和X先生，两人在其他公司都有高管履历，看起来都不错。 先派Y先生入职。结果Y先生到岗后，不仅自己不干活，还霸占着总经理的办公室和通讯系统（即占据受体位点），不让任何人联系O先生，也不让其他有能力的人代为指挥。结果公司指令中断、业务混乱——Y先生就是受体拮抗剂（以达利雷生为代表的DORA），它自己不产生信号，还阻断了原本应有的信号传递。 公司只好换人，派X先生入职。X先生一上岗，立刻投入工作，他的管理能力甚至比O先生还强，把各部门指挥得井井有条，公司不仅恢复了正常，业绩还超过了从前——X先生就是受体激动剂，它本身不是orexin，但能模拟并放大orexin的信号，让受体被激活，产生更强的效果。 至于X先生是谁，第四章会讲到。 除了达利雷生，目前已经进入临床的DORA类药物还包括：尚未在国内上市的苏沃雷生（suvorexant，默克）和已于国内上市的莱博雷生。 研究表明：DORA 能显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间、延长快速眼球运动（rapid eye movement， REM）睡眠持续时间，改善睡眠结构和睡眠质量。常见的不良事件是头痛（10%）、思睡（7%）和疲劳（5%），少于2%的患者出现睡眠瘫痪和睡眠幻觉。 DORA无次日残留，对认知及呼吸影响小，均可应用于有轻中度慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）的失眠患者。其中，有证据表明莱博雷生对重度 COPD 和 OSA 患者的呼吸功能无负面影响。 目前尚无证据表明 DORA 导致药物依赖，可以长期应用，停药不出现显著的反跳性失眠。 本节本应再详细介绍一下苏沃雷生和莱博雷生，前者2014年即在美国上市，是全球第一个DORA，虽然笔者对默克心存敬意，但是，该药尚未在国内上市，故而略去细节；后者是日企推出的药物，有替代品时，笔者一般不作推荐。 为便于理解后面章节的内容，以下内容供同行和有兴趣的读者参考： 路易斯·德莱西 (Luis de Lecea) 博士与J·格雷戈尔·萨特克里夫 (J. Gregor Sutcliffe) 教授团队发现的cDNA，翻译后是orexin的前体蛋白（prepo-orexin），人类prepo-orexin的长度130个氨基，经过剪切，形成两个成熟的、有功能的神经肽：orexinA和orexinB，前者由33个氨基酸构成，后者由28个氨基酸构成。 orexin 的受体有两种类型： orexin A 是OX₁R和 OX₂R 的双重激动剂，而 Orexin B是一种 OX₂R 的强效选择性激动剂。 OX₁R 和 OX₂R 的整体全序列约有 64% 的相同，而负责形成三维构象核心的跨膜区（TM, Transmembrane Domain） 更是高达 80%。其三维结构上，它们都拥有Class A GPCRs典型的七次跨膜螺旋结构域；在两种受体的N端（蛋白质的起始端）均发现了一个保守的“双亲性α螺旋”，它对识别激活orexinA都起着关键作用。 但是，经结构解析发现，二者的“配体结合口袋”（Orthosteric site）仅有一个氨基酸的不同。这个差异虽是局部的，但足以被药物化学家利用，设计出能够精准识别单一受体的高选择性药物。这也从结构上解释了，为何Orexin B对OX₂R有极高选择性而对OX₁R作用微弱。 而且，在跨膜区域高度保守的同时，两种受体的N端区域（蛋白质的起始端）却存在显著差异。特别是OX₁R的N端包含两个二硫键结构域，这赋予了它更高的脂溶性，使其在体内分布更广。 特性对比 Orexin A (OX-A) Orexin B (OX-B)对OX₁R的亲和力 非常高（Ki约20 nM） 很低，比OX-A低10-100倍对OX₂R的亲和力 非常高（Ki约38 nM） 非常高，与OX-A水平相当生理角色 通过激活两种受体，参与更广泛的生理功能 信号主要通过OX2R传递，与睡眠调控关系更密切 这份量化数据可以解释，为什么在多数生理场景下，Orexin B 的作用可以被视为“主要作用于 OX₂R ”。 OX₂R  可以激活Gq和Gi/o等多种G蛋白，而OX₁R 则相对局限于Gq。这种差异意味着，即使是作用于同一个受体（OX₂R ），Orexin A 和 B 产生的生物学效应也可能不完全相同。 图片来源：https://healthjade.net/orexin/ 写到这儿，看到上图，我不禁想起自己的博士课题：把NDRG2蛋白“切开”，去探究那些碎片到底有什么用。而这个蛋白背后的基因——NDRG2，其实是我的导师邓艳春教授读博时亲手“抓”到的。在第四军医大学，这个基因就像一棵大树，扎根了近二十年，滋养了学校近20%的研究课题。这不仅仅是一个基因的故事，更是两代科研人传承的缩影。 【2/5】正常睡眠和睡眠中觉醒 一阴一阳谓之道 ——《周易·系辞上》 睡眠是一种重要的生理现象，存在于动物界的所有物种（形式可能不一样）。 （图片来自网络，侵权联系删除） 与觉醒状态相比，睡眠时机体功能状态呈现一系列显著变化，表现为持续一定时间的各种有意识主动行为消失，对外界刺激的反应能力减弱。 睡眠时脑功能状态并非单一不变，而是呈现显著周期性变化。根据脑电图、眼电图和肌电图等生理指标，人类的睡眠被分为：非快速眼球运动（non rapid eye movement, NREM）睡眠 和 快速眼球运动（rapid eye movement, REM）睡眠 两大状态，其中NREM睡眠又细分为三个阶段。 NREM睡眠（非快速眼动睡眠） N1期（入睡期）：从清醒到睡眠的过渡阶段，约占整夜睡眠的5%。此时脑电波频率减慢，眼球缓慢转动，肌肉活动减少。人容易被唤醒，并可能出现“入睡抽动”或坠落感。属于浅睡眠。 N2期（浅睡期）：进入真正睡眠，约占45-55%。脑电出现特征性的“睡眠纺锤波”和“K复合波”，眼球停止运动，体温和心率开始下降。这是占据整夜最高比例的阶段。 N3期（深睡期/慢波睡眠）：俗称“深度睡眠”，约占15-25%。脑电呈现高振幅、低频率的慢波（δ波）。身体完全松弛，心率、呼吸、血压降至最低。此时很难被唤醒，被唤醒后会感到迷糊和疲惫（睡眠惯性）。深睡期对体力恢复、生长激素分泌、免疫巩固至关重要，儿童和青少年比例更高。 REM睡眠（快速眼动睡眠）约占整夜睡眠的20-25%。特征为眼球快速来回运动，脑电活动类似清醒时的低幅快波模式。但除膈肌外，全身骨骼肌处于极度松弛的“肌张力缺失”状态，可防止因做梦而手舞足蹈。大多数生动、情节完整的梦境发生在此期。REM睡眠对记忆整合、学习能力、情绪调节非常重要。睡眠并非从浅入深、最后就结束了，而是以约 90分钟 为一个周期，在NREM和REM之间交替。 典型的一夜睡眠结构： 1.  入睡：从清醒进入N1（几分钟），然后很快进入N2。 2. 下探深睡：进入N3（深睡期），持续约20-40分钟。 3. 回升准备做梦：身体从深睡回到N2，然后进入第一个REM期。第一个REM期通常很短（约10分钟）。 4. 循环往复：完成第一个周期（约90分钟）。随后开始第二个周期，但结构发生变化：N3（深睡）逐渐减少，REM期逐渐延长。 5. 后半段：在睡眠的后半段（凌晨），可能不再有N3，睡眠主要在N2和REM之间切换。最后一个REM期可长达30-60分钟。 整夜周期数量：正常成人通常有4-6个完整的 90 分钟 周期。这就是为什么建议睡眠时长是7.5小时（5个周期）或9小时（6个周期）的原因。如果在深睡期或REM期被闹钟打断，会非常难受。 正常睡眠结构图 （图片来自网络，侵权联系删除） REM期后觉醒 从上图可以看到，睡眠中，正常的睡眠，REM期后会有数次清醒（wake）的过程，这是睡眠的第一个特点。对此，早在1966年，美国心理生理学家Frederick Snyder就提出了一个精妙的观点：睡眠中的周期性唤醒，尤其是跟随快速眼动（REM）睡眠后的时段，可能扮演着一个古老的 “哨兵功能” (sentinel function) 。也就是说，睡眠并非一个完全“关机”的状态，而是一个主动的、为了警戒而设计的“低功耗待机”模式（现在你知道电脑的待机模式为什么叫“睡眠模式”了吧）。它通过周期性地、短暂地让我们的大脑回到一种高度戒备的状态，来循环检查环境是否安全。这样既能享受深度睡眠带来的修复，又能确保在危险降临时，身体能立刻做出“战斗或逃跑”（fight or flight）的反应。[Am J Psychiatry. 1966 Aug;123(2):121-42.] 这个充满智慧的假说，直到2022年才被中国科学院的研究团队找到了关键的生物学证据。他们发现了调控REM睡眠和处理本能恐惧反应之间的 “共享”神经环路。这条环路的主角是位于丘脑底核（mSTN） 中一类能表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 的神经元。实验发现，这类神经元在REM睡眠期异常活跃。当通过气味模拟捕食者威胁时，相比NREM睡眠，小鼠能从REM睡眠中更快地醒来。这表明，在进化中，大脑特意为REM睡眠设置了一个更灵敏的“警报器”，以确保在潜意识状态下也能对环境保持感知。[Neuron. 2022 ;110(7):1223-1239] 这种古老的机制，到了现代社会，也会带来一些问题：当“哨兵系统”因持续性的外部压力被过度激活时，就会导致睡眠碎片化，引发失眠等问题。 微觉醒除了REM期后的真正觉醒，我们的睡眠中还充满了极其短暂的“扰动”，称为微觉醒（microarousal, MA）。微觉醒是脑电图上一次突然的频率变化，通常持续3到15秒（也有观点认为1.5秒即可认定）。它不会把你真正“叫醒”，你第二天早上对此毫无记忆——但它每晚会发生几十次。[Journal of Clinical Sleep Medicine, vol. 11, no. 4, 2015, pp. 497-499] 根据美国睡眠医学会（AASM）的判读规则，微觉醒定义为：睡眠期脑电频率突然改变，持续3秒以上（通常5-10秒），但不足以引起睡眠阶段的转换。在NREM睡眠中，这种事件通常伴随心率、血压和交感神经活动的瞬时升高。2020年，微觉醒正式被纳入《神经病学名词》。 过去，连续的、不被中断的睡眠被视为“好睡眠”的黄金标准，任何觉醒事件都被天然地归为睡眠质量的破坏者。2004年，Halász等人在综述中指出，按照美国睡眠障碍协会（ASDA）的框架，觉醒是睡眠破碎的标志，是“有害的”和“破坏性的”。但同一篇综述也提出了另一个视角：觉醒并不是外来的干扰，而是像经纬线一样编织在睡眠的结构之中，主动参与睡眠调控。换言之，微觉醒是好是坏，取决于你把它看作程序故障还是程序本身。[Journal of Sleep Research, vol. 13, no. 1, 2004, pp. 1-23] 你是否知道，我们的身体每晚会进行约40-50次翻身活动？即使在雷打不动的N3深睡期，大脑也像一个尽职的哨兵，每隔6-8分钟就触发一次微觉醒，用来检查并调整身体状态。几乎每一次翻身都发生在这个短暂的间隙。 微觉醒是睡眠可逆性的保障机制——它确保大脑不至于陷入无法唤醒的“类昏迷”状态。没有这种周期性的唤醒准备，睡眠就不再是可逆的生理状态。它更是一套进化保守的自我保护机制：在意识离线时，身体依然用微弱但精确的信号，维持着最基本的生存边界。 小故事1     1995年军训期间，我因陪护伤员，在床边坐着睡着了——双腿悬垂，一动不动。醒来下床时，我突然跌倒在地，双小腿完全不听使唤，就像从身体里消失了一样。明明低头能看见它们，大脑却接收不到任何信号。随后是长达半小时的麻木和刺痛感。     现在回想，这是一次典型的“睡眠中长时间固定姿势压迫”导致的急性缺血-再灌注过程。正常睡眠中，微觉醒正是身体用来翻身、恢复受压部位血流的窗口。若因极度疲劳或不良睡姿而未能成功触发翻身，肢体就会持续受压。肌肉和神经对缺血耐受时间有限：完全缺血超过4-6小时可致肌肉坏死，周围神经缺血30分钟左右便开始出现传导功能异常。幸运的是，我尚未进入不可逆损伤阶段，血流恢复后产生的“再灌注”表现（乳酸、炎性因子回冲）引起了持续半小时的感觉异常。这次经历让我认识到，无意识的翻身不是睡眠质量差的标志，而是必要的保护。对于非专业人士，“微觉醒”这个名词容易造成误解：以为大脑在那一刻主动切入了“准备醒来”的模式。近年研究表明，实际情况恰恰相反——微觉醒是大脑中一种更低频、周期性神经活动的副产物。 2022年，Kjaerby等人在小鼠实验中发现，NREM睡眠期间，蓝斑核以约50秒的周期释放脉冲式的去甲肾上腺素（NE）。微觉醒恰好落在NE振荡的峰值阶段；而振荡的下降阶段，则对应着睡眠纺锤波（参与记忆巩固）。换言之，NE并非只负责“唤醒”，它在睡眠中也以一种精细的节律交替推动着唤醒倾向（微觉醒）和记忆巩固倾向（纺锤波）。[Nature Neuroscience, vol. 25, 2022, pp. 1059-1070 ] 2024年，Lüthi团队进一步发现，蓝斑核的极慢速NE活性振荡不仅是NREM-REM睡眠周期转换的关键节拍器，而且白天的应激经历会通过扰乱这一节律，使睡眠周期解体，并增加微觉醒的发生频次。这与临床观察高度吻合：焦虑和应激状态下的睡眠通常更浅、更易被打断。[Nature Neuroscience, 2024. DOI: 10.1038/s41593-024-01822-0] 近年研究开始揭示，微觉醒并非单纯的“打断”，而是主动参与了睡眠的修复功能。Lüthi与Nedergaard在2025年发表于《Neuron》的观点文章中指出：NREM睡眠期间，与NE振荡耦合的微觉醒周期性驱动着血管运动、脑血容量波动和类淋巴系统的流动，从而协助大脑清除代谢废物。他们提出了一个倒U型曲线：微觉醒过少（如某些神经退行性疾病或使用深睡药物时），修复功能可能不足；微觉醒过多（如应激导致的睡眠碎片化），NE信号则因过度频繁而崩塌——两种极端均损害睡眠的恢复功能[Neuron, vol. 113, no. 4, 2025, pp. 509-523] 。2025年初的另一项研究还发现，瞳孔直径的缓慢变化与微觉醒高度同步，从自主神经层面印证了微觉醒与脑状态重设之间的关联[Nature Communications, vol. 16, 2025, p. 2070]。那么，如何理解微觉醒和REM期后觉醒的异同呢？ 对比维度 微觉醒 REM期后觉醒核心定义 脑电频率短暂变化，是睡眠微观结构的一部分 睡眠被打断，主体恢复到能被外界感知的清醒状态持续时间 非常短暂，3~15秒 持续时间长，通常超过15秒意识状态 无意识感知，次日不记得 有意识感知，次日可能回忆起身体反应 常伴随翻身、踢腿等小幅度动作 可能伴随坐起、睁眼、改变睡姿等大幅度动作脑电图特征 出现θ波、α波或频率>16Hz的波，有时也有高振幅δ波或K-复合波 从睡眠模式完全转变为类似清醒时的低电压、混合频率模式自主神经反应 心率、血压轻度、短暂升高 心率和血压显著上升，NE上升幅度和时间更高 本质上，二者是同一生理过程的量变到质变：微觉醒是更短暂的、无意识的版本；一旦持续时间超过15秒并伴随意识恢复，就变成了真正的觉醒。 总之，微觉醒不是睡眠的敌人，而是睡眠结构中不可或缺的一部分。它由去甲肾上腺素的周期性振荡驱动，既保障了睡眠的可逆性，也为翻身和大脑废物清除提供了关键窗口。理解这一点，我们或许能更坦然地接受睡眠中的那些微小扰动——它们是身体在夜间默默守护我们的方式。 REM期后觉醒和微觉醒的存在，揭示了睡眠的一个重要特点：只要刺激足够强，机体就能迅速从睡眠状态（无论是NREM还是REM）转换为觉醒状态。这正是睡眠与 昏迷（Coma）的根本区别。 关于“昏迷”，最简洁的定义是：任何刺激也无法唤醒的类睡眠状态。Coma 的希腊语词源“koma”，本意就是“深睡”的意思。 刺激有反应 刺激无反应 睁眼 清醒状态【注1】 无反应觉醒综合征/植物状态 闭眼 睡眠 昏迷【注2】昏迷的评估、植物状态的促醒，详见本号另一篇文章《重生：无反应觉醒状态综合征（植物人）的故事》。 【注1】 睡眠中，一般人眼睑是闭合的，但也有人睁眼睡觉。现代医学称之为“夜间性眼睑闭合不全”。生理性原因主要包括：眼轮匝肌力量先天孱弱（遗传），或睡眠中眼周肌肉过度放松。也有人认为睁眼睡觉与中医所说的“脾虚”有一定联系。病理性原因多见于面神经麻痹、面部手术后或甲状腺功能亢进。《三国演义》第八十一回“张飞睁眼睡觉”虽是罗贯中的文学创作，但这个情节能被一代代读者理所当然地接受，正是因为它精准地捕捉到了一种真实存在的生理或病理现象。 【注2】 闭眼、刺激无反应、不能唤醒的状态，除了昏迷，还有一种情况——装睡！ 正如陈嘉映先生在《无法还原的象》中所言：“你永远都无法叫醒一个装睡的人！” 前面我们讲到，睡眠可以迅速转入觉醒。然而，健康成年人却无法反向直达REM睡眠：从觉醒出发，只能先进入NREM睡眠，再转入REM睡眠。 唯一的例外，就是发作性睡病。 【3/5】异常睡眠——发作性睡病 阴阳反作，病之逆从 ——《黄帝内经》 前文已经讲到了orexin及其与睡眠关系的发现过程。可以说，当前神经科研究领域，提到orexin，首先就会提 发作性睡病。 发作性睡病（Narcolepsy ），由法国医生 热利诺 （Gélineau）在1880年首次提出，疾病的名称是他用希腊语 νάρκη (narkē) “麻木、昏睡” + λῆψις (lēpsis) “发作” 组合而成。 让-巴蒂斯特-爱德华·热利诺 （1828-1906） （图片来源于网络，由可灵AI修复） 热利诺是第一个将日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、不可抑制的睡眠发作（imperative sleep habits）、猝倒（cataplexy，其用词为“astasia”）三个症状结合为一个综合征的医生。他认为这是一种独立的疾病实体，但不否认该实体作为症状出现的可能性（即承认继发的发作性睡病的存在）[Srp Arh Celok Lek. 1996 Nov-Dec;124(11-12):331-5]。 围绕发作性睡病临床症状的讨论持续了多年，如今认为，发作性睡病的核心症状包括：发作性日间过度思睡（EDS）、猝倒（cataplexy）、入睡前幻觉（hypnagogic hallucinations）、睡眠瘫痪（sleep paralysis）、夜间睡眠紊乱（nocturnal sleep disturbance）。其中前四者合称为 发作性睡病四联症。 EDS 是发作性睡病的核心体征。绝大多数患者都有EDS症状。具体表现为：白天难以遏制的困倦或睡眠反复发作，患者在单调、无刺激的环境中更容易入睡，日间小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒。一些患者可能在行走、吃饭、说话等活动时突然睡眠发作，呈现出一些无意识的行为或不刻板的动作。无论患者夜间睡眠时间长短，EDS 每日均会发生，并伴有持续注意力和精神运动警觉性的下降。 猝倒：表现为清醒期突然发生因肌张力下降导致的跌倒、伴警觉性下降，但意识相对保留。在所有患者中，发生率约 75%，通常在 EDS 出现后1 年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊（为“癫痫”）或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期 REM 睡眠片段插入相关，患者在清醒期突然进入 REM 睡眠导致骨骼肌失去张力。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发（这也是热利诺医生最先发现的），负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常少于2分钟，可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（status catapleticus）。 由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强迫下蹲体位等；局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一 系列抽动样动作等。最近一项研究根据视频行为‑脑电‑肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段。因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。 入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%~80%。入睡前幻觉是发生于觉醒‑睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前，也有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到 REM 期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。 睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM 睡眠所致，通常发生率为25%~50%，发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。 夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化，发生率为 30%~95%。可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或NREM期异态睡眠及阻塞性睡眠 呼吸暂停（obstructive sleepapnea，OSA）等 。其中 ，REM 期 睡 眠 行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）在发作性睡病人群中发生率为 36%~61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的 RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的 RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。既然提到了REM期异常，就不得不补充一个发作性睡病常见的合并症——REM期睡眠行为障碍（RBD）。 REM期睡眠行为障碍，临床上常简称为RBD，是一种听起来有些离奇、却有着明确神经科学基础的睡眠疾病。在正常的REM期，大脑虽然活跃，梦境也最为生动，但脑干中特定的神经核团会发出指令，使全身除眼睛和膈肌以外的骨骼肌进入一种名为“肌张力失弛缓”的近乎瘫痪的状态。这就像影院在播放电影时强制关闭了观众席的灯光和音响——大脑在享受梦境，身体却被牢牢“锁”住，以免将梦中的动作真实地演绎出来。然而RBD患者的这个保护机制失灵了。他们的脑干调节失效，导致在REM期肌肉依然保持着张力，于是梦境便突破了意识的边界，被身体直接“表演”出来。 RBD的核心表现可以概括为“将噩梦付诸行动”。患者往往梦见自己遭到追赶、攻击或与人激烈争吵，在梦境中他们挥手、踢腿、喊叫甚至从床上跃起。床伴通常会目睹这些行为，轻则只是说梦话或手臂挥动，重则拳打脚踢、翻滚摔下床，甚至伤及同睡者。与睡行症（梦游）不同，RBD的发作时间集中在后半夜——因为REM睡眠在后半夜占比更高，而且被唤醒后患者往往能清晰地回忆起刚刚那个充满暴力色彩的梦境，这一点也恰恰说明他们的梦并没有被遗忘，只是身体的“刹车片”坏了。 从流行病学角度看，RBD最常见于50岁以上的中老年人群，其中男性发病率明显高于女性，约为2:1到5:1。如果一个老年人开始出现睡梦中大喊大叫、拳打脚踢，而在此之前他从来没有梦游或夜惊的经历，医生就会高度怀疑RBD。值得警惕的是，RBD并不只是一个孤立的睡眠问题——它被公认为一类称为“α-突触核蛋白病”的神经系统退行性疾病的重要前驱标志。所谓α-突触核蛋白病，包括帕金森病、路易体痴呆和多系统萎缩。大量随访研究表明，特发性RBD（即找不到其他明确病因的RBD）患者，在发病后12年内约有70%会发展为上述疾病之一，14年后这一比例可超过95%。换句话说，RBD常常比帕金森病的运动症状（如震颤、僵硬）早出现数年甚至十几年，是大脑发出的最早预警信号之一。 确诊RBD不能只靠问诊和家属描述，因为其他疾病也可能在睡眠中出现类似动作，例如非快速眼动异态睡眠（梦游、睡惊症）或夜间额叶癫痫。诊断的金标准是多导睡眠监测（PSG），也就是在睡眠实验室里整夜记录脑电图、眼电图、肌电图等信号。如果在快速眼动睡眠期捕捉到本该消失的肌电活动持续存在，同时又记录到了与梦境相匹配的异常动作，就可以明确诊断RBD。治疗方面，首要目标是防止伤害——移走卧室里的危险物品、给家具棱角加上保护套、必要时让床伴分房睡。药物治疗以褪黑素为一线选择，因其副作用较少且疗效确切；氯硝西泮虽然效果很好，但因其潜在的依赖性、次日嗜睡以及可能加重睡眠呼吸暂停等风险，目前多作为二线或短期使用。总的来说，RBD虽然听起来有点吓人，但它更像一盏警示灯——提醒患者和医生，神经系统的远期健康需要尽早关注。 以上，我们详细了解了发作性睡病的主要临床表现，要进一步了解这种疾病的病因、分型、发病机制和治疗方法，就需要重新回到本文的开端 —— orexin。 前文讲到，早在20世纪80年代，斯坦福发作性睡病中心便已成立，但该病病因一直成谜。1999年，Mignot团队通过对发作性睡病犬类模型进行基因定位，发现了关键线索：这些患病犬只是2型orexin受体（OX₂R）的基因发生了突变。这暗示着，orexin系统极有可能是调控觉醒和睡眠的关键枢纽。几乎同一时期，柳泽正史团队也独立发现，敲除orexin基因的小鼠同样表现出发作性睡病样症状。至此，从犬到小鼠，两个关键模型同时将箭头指向了同一个核心机制。 如果说动物模型的发现打开了一扇门，那么Mignot团队在2000年完成的一项临床研究则彻底推开了这扇门。2000年，Mignot团队凭借敏锐的洞察力，基于此前在发作性睡病犬类动物模型中的首创性发现，开创性地检测了9名发作性睡病患者脑脊液中的orexin-A水平，发现其中竟有7名低于检测下限，正式开启了orexin与发作性睡病研究的时代。这一结果清晰地表明：人类发作性睡病（尤其是伴猝倒的1型）的根本原因并非外界因素干扰，而是大脑中枢的orexin系统彻底失效了。 Emmanuel Mignot, MD, PhD 埃马纽埃尔·米尼奥 （Emmanuel Mignot）是斯坦福大学精神病学与行为科学系克雷格·雷诺兹睡眠医学讲席教授，同时担任斯坦福发作性睡病研究中心主任。他因发现发作性睡病的致病原因而享誉学界。米尼奥博士出生于法国巴黎，先后在巴黎第五大学和巴黎第六大学取得医学博士学位与分子药理学哲学博士学位，1993年正式入职斯坦福大学。他凭借学术研究成果斩获多项荣誉，其中包括2023年 生命科学突破奖（Breakthrough Prize in Life Sciences，被誉为"科学界奥斯卡”），同时也是美国国家科学院与美国国家医学院两院院士。 然而，接下来的问题变得更棘手了：这些产生orexin的神经元为什么会无缘无故地消失？答案藏在免疫遗传学里。早在更早的研究中，科学家就注意到发作性睡病与特定的HLA（人类白细胞抗原）等位基因DQB1*0602有着极为密切的联系，超过90%的1型患者携带这一基因，而在正常人群中这个比例则低得多。这种强关联强烈暗示，发作性睡病很可能是一种自身免疫性疾病，即免疫系统”误把队友当敌人”，攻击并杀死了分泌orexin的神经元。但这种推测长期缺乏最直接的实物证据——直到2018年，瑞士和德国的合作团队终于在患者血液中鉴定出了能够特异性识别并攻击orexin神经元的自身反应性T细胞。自此，发作性睡病1型的发病机制闭环才最终完成：遗传易感个体在某种环境因素（如特定感染）触发下，免疫系统产生异常攻击，定向摧毁了下丘脑的orexin神经元，导致大脑中维持觉醒的“总开关”失灵。 发作性睡病发病机制 —— 自身免疫假说 关于发作性睡病1型的发病机制，目前最主流的解释是自身免疫假说。简单来说，它就像一场发生在患者大脑里的“乌龙战争”。绝大多数1型发作性睡病患者（约95%）都携带一种名为HLA-DQB1*06:02的基因变异。这个基因好比免疫系统上的一把特殊的“门锁”或“指纹”，让免疫细胞更容易在某些情况下“认错目标”。此外，T细胞受体基因等其他遗传位点也参与了这一易感背景。 但仅有基因缺陷还不够，通常还需要一个外部“导火索”来点燃这场战争。目前最明确的诱因是感染，尤其是甲型H1N1流感病毒感染，以及2009年大流行期间使用的Pandemrix疫苗。研究人员发现，病毒或疫苗中的某些蛋白片段，恰好与人体自身的orexin受体蛋白结构“长得很像”——这种现象被称为“分子模拟”。于是，当免疫系统被激活去攻击病毒时，那些负责识别病原的T细胞便可能分不清敌我，错误地将火力转向结构相似的orexin受体。 在遗传易感背景下，这些T细胞被异常激活。科学家已经证实，在发作性睡病患者的血液和脑脊液中，都存在能够精准攻击orexin神经元的特异性CD4+T细胞。这些T细胞就像掌握了“作战地图”的精锐部队，能够穿过血脑屏障，渗透到大脑深处，定点清除下丘脑中产生orexin的神经元，导致它们凋亡或坏死。 Orexin系统本是大脑中维持稳定觉醒的“总指挥”或“指挥家”。它负责协调去甲肾上腺素、组胺等多个唤醒系统，确保我们能在白天保持平稳而持久的清醒。一旦这个指挥家缺席，睡眠与觉醒的神经回路就会彻底失衡。最直接的表现就是快速眼动睡眠的“强行入侵”——正常情况下，快速眼动睡眠只应在特定的深睡周期中出现，但在发作性睡病患者身上，它可以随时随地（清醒时、入睡时、醒来时）毫无征兆地插入，导致日间突然入睡、入睡前幻觉、睡眠瘫痪等一系列症状。 相比之下，1型与2型发作性睡病在机制上存在明显差异。1型的核心病理是下丘脑外侧区orexin 神经元的特异性丧失，脑脊液中 Hcrt-1 （即orexinA）水平显著降低甚至检测不到，这是由遗传易感个体中T细胞介导的自身免疫攻击所致，H1N1感染或疫苗接种是已知的环境触发因素。而2型发作性睡病患者没有猝倒发作，脑脊液 Hcrt-1水平通常正常，目前的发病机制尚不明确，推测可能是orexin系统的功能性（而非结构性）改变，或涉及其他神经环路的异常。总而言之，1型发作性睡病的发病机制核心线索已经相当清晰：它是一场由基因缺陷和环境诱因共同点燃、由免疫系统错误攻击自身神经元所导致的悲剧。 从1998年的一种神秘神经肽，到1999年的动物遗传学证据，再到2000年的临床验证，最终到近年最终捕获的“免疫元凶”，发作性睡病机制的研究史恰恰是现代神经科学整合遗传学、神经化学和免疫学的缩影。这一路的突破不仅阐明了一种疾病的病因，更深刻地改写了睡眠医学对大脑如何调控睡与醒的认知版图。 根据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3）及《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）》，发作性睡病分两型：1型（NT1）和 2型（NT2），1型与2型最本质的区别在于是否存在猝倒发作以及脑脊液Hcrt-1（即orexinA）水平是否降低。注意：因为历史原因，在讨论检测指标时，学界更喜欢用Hcrt-1这一名称，而非orexinA。 发作性睡病1型，旧称伴猝倒的发作性睡病，其病理本质是下丘脑外侧区Hcrt神经元特异性丧失，导致脑脊液中Hcrt-1水平显著下降（以放射免疫法检测，通常以≤110pg/ml或低于同一标准正常者平均值的1/3为界）。因此，1型也被称为Hcrt缺乏综合症。 发作性睡病2型，旧称不伴猝倒的发作性睡病，患者没有猝倒发作，脑脊液中Hcrt-1水平通常在正常范围内（>110pg/ml或高于上述阈值），病理机制尚不明确，推测是orexin系统的功能性而非结构性损伤，或涉及其他神经环路异常。 根据ICSD-3，1型与2型的诊断标准有明确区分。 发作性睡病1型必须同时满足以下两条：（1）每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月；（2）满足以下1项或2项条件——①有猝倒发作，且经过标准多导睡眠监测（nPSG）及多次睡眠潜伏期试验（MSLT）检查，平均睡眠潜伏期≤8分钟，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象（SOREMP）；②放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平≤110pg/ml或低于同一标准正常者平均值的1/3。 发作性睡病2型必须同时满足以下5条标准：（1）每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月；（2）标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8分钟，且出现≥2次SOREMP；（3）无猝倒发作；（4）脑脊液中Hcrt-1水平>110pg/ml，或高于同一标准正常者平均值的1/3；（5）思睡症状和/或MSLT结果无法用其他原因解释（如睡眠不足、OSA、药物使用或撤药等）。 临床特征 发作性睡病1型 发作性睡病2型 核心症状——日间过度思睡 均有 均有 猝倒 典型表现为有无 睡眠瘫痪 常见 可有 入睡前/半醒幻觉 常见 可有 夜间睡眠紊乱 常见 可有 病理机制 Hcrt神经元特异性丧失，自身免疫假说 机制不明，功能改变可能 新发患者比例（发作性睡病患者中） 约占60% 约占40% 脑脊液Hcrt-1水平 显著降低（≤110pg/ml） 正常（>110pg/ml） 脑脊液Hcrt-1诊断价值 确诊核心依据 排除1型的关键指标 关于两种类型的相对比例，不同研究报道有所差异，指南引用的数据大致反映上述分布。两种类型的另一个共同特点是，日间过度思睡都是必须存在的核心症状，且均需在客观睡眠检查（MSLT）中显示REM睡眠调控异常，表现为平均睡眠潜伏期缩短和SOREMP。 虽然目前分类中2型被定义为无猝倒且Hcrt-1水平正常，但这一状态并非固定不变。临床观察发现，部分最初被诊断为2型的患者，在发病后若干年内可能出现猝倒发作，此时应重新诊断为1型。此外，如果患者在诊断后经检测脑脊液Hcrt-1浓度降至≤110pg/ml或低于正常者平均值的1/3，也应修正诊断为1型。这一动态演变特点提示，2型可能是部分患者从发病到满足1型完全诊断标准之间的过渡阶段，也可能是一类病因学上相对独立的亚型。因此，对2型患者进行长期随访和必要时重复检查具有重要的临床意义。 发作性睡病应该怎么治疗？ 先看看治疗原则：①基础优先：在进行药物等专业治疗前，非药物治疗是所有治疗的基石，也是控制症状的基础。②分型治疗：对伴有猝倒的1型和没有猝倒的2型发作性睡病，治疗策略和药物选择会有所区别。③全程管理：治疗是一个长期、动态调整的过程，需要医生、患者和家人共同努力。④长期视角：目前的治疗手段主要是“对症治疗”（缓解症状），并不能从根本上治愈疾病。 非药物治疗措施主要是生活方式管理和行为干预，包括：①保障夜间睡眠：确保夜间有充足、高质量的睡眠。建立规律的作息，即使在周末也要坚持固定的上床和起床时间；②规划日间小睡：这是管理日间过度思睡非常有效的方法，建议在每天固定的时间安排1-2次15-30分钟的午睡，短暂的小睡可以帮助恢复警觉，改善精神状态；③平衡日常活动：不吸烟、不饮酒，并尝试散步、慢跑等常规锻炼。 当生活方式调整不足以控制症状时，就需要在医生指导下使用药物。治疗发作性睡病的核心目标是管理日间过度思睡（EDS）和 猝倒发作。 药物 关键信息莫达非尼一线首选。用于改善1型和2型发作性睡病患者的EDS。替洛利生一线选择。可治疗EDS和猝倒，是抑制orexin下降效应的一种反向激动剂。索安非托 一线促醒剂，用于EDS的二线治疗，是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。羟丁酸钠 对于合并睡眠不佳或猝倒者作为EDS一线选择，通过巩固夜间睡眠来改善EDS。SNRI 对于仅有猝倒的患者，可首选。注意，个体耐受性和反应差异可能较大。SSRI 抗抑郁药，对缓解部分患者的猝倒发作有效 上述列表，已经删除了未上市药物和目前不作推荐的药物。 曾经的一线首选药物——莫达非尼，对中国患者极不友好。 该药的原研产品早在1994年便已在法国上市，初始适应症即为发作性睡病。但令人遗憾的是，迄今为止，原研产品始终未能在国内获批上市。 湖北威尔曼制药有限公司生产的莫达非尼胶囊（商品名：伟大®）于2017年获国家药品监督管理局批准上市，但其实际商业化供应始于2021年之后。该产品的适应症为：“用于改善阻塞性睡眠呼吸暂停引起嗜睡的成年患者的促醒”。值得关注的是，该药品的包装盒采用红色设计，并印有物理学家阿尔伯特·爱因斯坦的头像，这一营销策略曾使其卷入“聪明药”相关的公共舆论争议。此外，公开检索信息显示，针对该产品200mg规格与原研药Provigil®的生物等效性研究，实际执行时间为2022年12月至2023年2月，距其获得批准文号已逾五年。这一时间跨度在中国仿制药审批实践中并不常见。由于笔者未能检索到该产品获批后至2022年间的公开等效性数据，对其生物等效性的可靠性持保留态度，建议临床使用前谨慎评估。 替洛利生 （Pitolisant） 替洛利生（铧可思®）是中国目前唯一获批用于治疗发作性睡病的创新药，也是罕见病领域首个且唯一的非精神管控类药物。 它的上市并进入医保，特别是其儿童适应症的获批，对这一罕见病患者群体而言堪称划时代的转折。 组胺能系统是一条极其重要的促醒通路，与orexin神经元在功能上密切相关。在发作性睡病中，尽管orexin系统崩溃，但替洛利生通过激活下游的组胺通路来代偿觉醒信号的缺失。 替洛利生作用在一个叫“组胺H3受体”的靶点上，你可以把这个受体理解为大脑里的一个“刹车”装置。H3受体平时的工作是监控并抑制组胺的释放。 组胺是一种能让人保持清醒的物质，而H3受体就像一个“监工”，一旦发现组胺释放太多，它就会踩下刹车，让组胺少放一点，防止人过于兴奋。这本来是身体的自我保护机制。 替洛利生怎么做的呢？它同时用了两个办法来解除这个刹车：① 作为“竞争者”，它抢占H3受体的位置，让真正的组胺结合不上去。这样一来，刹车就被松开了，组胺可以正常释放。②作为“主动关停者”：这个刹车装置本身即使没人踩，也会自己带着一点制动力（这就是“基础活性”）。替洛利生还能强制把这个自带的小制动力也彻底关掉，让组胺释放达到最大效果。 总而言之，该药的作用机制可以被理解为：通过解除H3受体对组胺释放的抑制性刹车，全面激活组胺能促醒网络，从而代偿发作性睡病中崩溃的orexin觉醒信号。 此外，替洛利生的优势在于其药理机制的丰富性：不仅作用于组胺系统，还能调节大脑中乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺等多种其他神经递质的释放，形成了广泛的网络激活效应。此外，其不具有药物滥用潜力，未被列为管控药物，为长期治疗提供了更多安全性选择。 2022年发表于《Health Psychology Research》的综述指出，替洛利生在控制EDS方面不劣于莫达非尼，而在控制猝倒方面优于莫达非尼。 替洛利生由法国Bioprojet Pharma公司生产（商品名：WAKIX®），最初由琅铧医药（Citrine Medicine）引入国内（商品名：铧可思®），于2023年6月30日上市，是国内首个治疗发作性睡病的创新药，适应症：用于治疗发作性睡病成人、青少年和 6 岁及以上儿童患者的日间过度嗜睡（EDS）或猝倒。该药于2023年进入医保（乙类），目前最新的协议日期是：2026年1月1日至2027年12月31日。 铧可思®目前有两种规格： 4.5mg/粒×30粒/盒，市场销售价格约 ¥1000； 18 mg/粒×30粒/盒，市场销售价格约 ¥2100； 作为国家医保乙类药品，报销前价格即是上述的零售单价。根据现行医保政策，大多地区的报销比例在50%-70% 之间。经医保报销后，一盒药的个人自付费用大致在300元至500元不等。 有了珠玉——替洛利生在前，剩下的药，要么是治疗EDS的二线药，要么是可以辅助治疗猝倒的抗抑郁药（需要超说明书使用），这里就不展开讲了。 不过，各位是否注意到：上述治疗发作性睡病的药物，没有一种的作用机制是通过修复orexin系统来实现功能的。 难道说，orexin神经元受损后，不能使用与治疗帕金森病（中脑黑质多巴胺能神经元受损）相似的神经递质替代疗法（即补充神经递质或其前体）？ 非也！ orexin受体激动剂正是目前发作性睡病治疗领域最受期待的前沿方向。有别于现有药物（如莫达非尼、替洛利生）仅仅是“对症治疗”，这类新药试图从根源上弥补1型发作性睡病患者大脑中缺失的orexin信号，有望实现真正的“对因治疗”。 【4/5】orexin受体激动剂 致知在格物，物格而后知至。 ——《礼记·大学》 至此，我们已经在前面的章节中，详细讨论了睡眠分期的精细结构、睡眠中那些不易察觉的觉醒与微觉醒，也介绍了新型催眠药达利雷生如何通过拮抗orexin受体来诱导睡眠——那是一种人为“扶阴抑阳”的策略。读者不妨在此稍作停留，让思绪从分子机制的细密脉络中抬起，感受一幅更为宏大的内在于人体的阴阳图景：失眠与嗜睡，本是同一枚硬币的两面；而orexin系统，正是这枚硬币旋转于其上的中轴。 然而，在图景的某处，阴阳的平衡被打破了。在1型发作性睡病患者的大脑中，由于orexin神经元自身发生选择性退化，脑内orexin肽几乎完全缺失，觉醒系统“失阳”，患者无法稳定维持清醒——日间过度嗜睡与猝倒发作交替出现，仿佛失去了阴阳转换的节拍器。令人遗憾的是，目前所有已上市的治疗药物（如莫达非尼、替洛利生、抗抑郁药），其作用机制均不涉及修复orexin系统本身。换言之，它们只是在“阳不足”时用外力强行提神，或抑制猝倒相关的另一条通路，却从未尝试修补那根断裂的“中轴”。现有疗法都只是“对症治疗”，而非“对因治疗”。 那么，能否像帕金森病用左旋多巴替代缺失的多巴胺那样，直接补充缺失的orexin信号？答案是：并非易事。orexin神经肽，无法口服且难以透过血脑屏障。但科学家找到了绕过肽本身的策略——直接激活orexin受体，同样可以恢复下游觉醒通路，即从“补阳”转向“助阳”。这正是本章要介绍的前沿方向： orexin受体激动剂 ——从根源上弥补1型发作性睡病患者大脑中缺失的orexin信号，有望实现真正的“对因治疗”。 目前，多款药物处于临床后期，其中最核心的进展是武田制药的研发编号为TAK-861的Oveporexton（奥博雷通）已率先完成III期临床，准备申报上市，标志着这个领域正走向成熟。下面是各主要候选药物的详细进展：奥博雷通 （Oveporexton ，研发代号：TAK-861) 这款由武田制药研发的同类首创（First-in-class）口服、选择性orexin2型受体（OX₂R）激动剂，是目前进展最快的药物。其两项关键的III期临床试验（FirstLight和RadiantLight）均已成功达到所有主要和次要终点，在改善日间过度思睡、猝倒发作以及患者生活质量方面均取得了统计学和临床意义上的显著改善，甚至在许多指标上恢复了近乎正常的水平。例如，在接受2mg每日两次治疗的患者中，超过一半的人其维持清醒测试评分恢复到了正常范围。该药在试验中也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件是失眠、尿急和尿频。根据武田官方公告，新药上市申请（NDA）已于2026年2月10日被美国FDA受理并授予优先审评资格，最快将于2026年第三季度获得上市批准。根据国家 药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）的网站信息，该药也于2026年1月进入我国的优先评审程序。 Alixorexton (ALKS 2680) 这是一款每日一次的口服OX₂R选择性激动剂，其III期临床试验项目（名为Brilliance）已于2026年启动，评估其在NT1和NT2患者中的疗效。该III期项目是基于此前积极II期临床数据推进的，后者显示其在改善日间思睡和猝倒方面效果显著。除了上述两款进入临床后期的药物，还有几款药物也在稳步推进，展现了多样化的研发思路和潜力： Eisai E2086：这款由卫材公司研发的OX₂R激动剂已完成了Ib期研究，并于2025年发布了积极数据。结果显示，相比安慰剂和莫达非尼，它能有效提升NT1患者的日间觉醒度。 Centessa ORX750：这是一种新型口服OX₂R激动剂，目前也已进入IIa期临床阶段，用于治疗NT1、NT2及特发性嗜睡症。 Takeda TAK-994：其研发历程给业界提供了一个重要教训。早期的TAK-994在II期试验中虽然表现出疗效，但因肝毒性问题而终止了研发。这也凸显了药物开发中安全性的挑战。 药物 研发公司 作用机制 最新研发阶段 关键进展与备注Oveporexton(TAK-861) 武田制药 (Takeda)高选择性OX₂R激动剂III期完成,准备申报上市领先优势明显 ，III期数据全面积极，FDA已受理其，2026Q3评审Alixorexton (ALKS 2680) Alkermes选择性OX₂R激动剂III期进行中  (Brilliance项目) 每日一次给药，具备治疗NT2的潜力Eisai E2086 卫材  (Eisai)OX₂R激动剂Ib期 完成 1b期数据积极，显示可改善觉醒度，且优于安慰剂和莫达非尼Centessa ORX750 CentessaOX₂R激动剂IIa期 进行中 具备治疗NT2和特发性嗜睡症（IH）的潜力Takeda TAK-994 武田制药 (Takeda)OX₂R激动剂研发终止 早期显示疗效，但因在II期试验中出现肝毒性而终止开发 总的来说，orexin受体激动剂的研发管线日益丰满，特别是奥博雷通的突破性进展，预示着它有可能成为颠覆NT1治疗的里程碑。 Orexin 系统是觉醒维持的关键，高选择性OX₂R激动剂 奥博雷通 即将用于治疗发作性睡病，那么，此类药物能否用来治疗另一类常见的意识障碍 —— 无反应觉醒综合征（Unresponsive Wakefulness Syndrome，UWS，即 植物状态）患者呢？ 【5/5】新方向：orexin受体激动剂治疗UWS 反者道之动 —— 《道德经》 2020 年，我接到一通普通的患者来电，却意外改变了我对一种罕见病的认知。 那天，一位患者向我咨询一种叫莫达非尼的药物。坦白说，在此之前，我对发作性睡病这种罕见病了解不多，对莫达非尼更是几乎一无所知。 我从事临床工作已经二十年，主要精力集中在三个方向：50% 在脑血管病介入治疗；20% 在 UWS/VS（植物状态）患者的促醒治疗；其余时间，则多用于帮助患者缓解头痛、改善失眠。发作性睡病在我的职业生涯中，几乎是一个被忽略的角落。然而，这通电话把我带进了一个全新的医学世界——orexin 系统。我第一次意识到，调控觉醒的关键机制，可能比我们过去想象的更复杂，也更值得研究。 也就是在那一刻，一个念头在我脑海中萌生： 是否可以用 orexin 受体激动剂，去尝试唤醒 UWS/VS 患者？ 到了2021年，我的临床安排稍微松缓了一些，终于可以抽空坐下来，认真检索文献、评估那个“用 orexin 激动剂促醒 UWS 患者”的想法到底靠不靠谱。 检索的结果，可以说喜忧参半。 喜的是，我的想法并非形单影只 —— 2019年的一篇文章也猜测： orexin 激动剂有可能用于治疗 创伤性脑损伤 （TBI）导致的慢性意识障碍（disorders of consciousness, DoC）。DoC 的主要类型是 UWS/VS 和微意识状态（minimally conscious state，MCS）。 忧的是，当时并没有任何可用于临床的 orexin 类药物进入市场。我记得很清楚，市面上能买到的只有科研用的 orexin A 神经肽，常见品牌如R&D Systems、MedChemExpress (MCE)、Cayman Chemical等都有供应， 价格因品牌和规格差异较大，每支（或每毫克）从数百元到数千元不等。但所有人都知道，这类试剂瓶身上清清楚楚写着 “For Research Use Only. Not for human use（仅供科研，不得用于人体）”。 原以为自己能成为“第一个吃螃蟹的人”，却发现连“合适的螃蟹”都还没长出来。 在当下的法规与伦理框架里，把科研级试剂直接打进患者体内，不是“大胆创新”，而是触碰红线——轻则项目叫停、行政处罚，重则涉及刑事责任。时机未到，我只能默默告诉自己和团队：这个计划，暂时搁浅。 转折出现在2022年10月：我注意到了一篇文章。 这篇文章展示了一个重要信息：武田制药研发的一种注射型OX₂R激动剂 丹沃雷通（笔者的翻译，原文为danavorexton，研发代号：TAK-925）已经在1型和和2型发作性睡病患者中见到了相应的疗效（日间嗜睡减少）。 作为注射剂型，丹沃雷通治疗发作性睡病不具备现实可行性（所以未在上一章治疗药物列表中显示）。但是对于其他患者，比如麻醉后病人、UWS/VS 患者，丹沃雷通仍具有潜在的临床价值。 至此，我的构想可以形成了一个“病理→功能→药物”的闭环证据链。 病理基础——orexin 系统的损伤是意识障碍的病因之一 导致意识障碍的局面，大脑中的某些功能系统本身已经受损了： orexin 神经元直接受损：相关研究发现，在经历了创伤性脑损伤（TBI）的患者死后脑组织中，观察到了大脑下丘脑内Orexin-A神经元的显著减少。在动物实验中，也观察到创伤性脑损伤会导致orexin神经元的丢失。 orexin 释放功能紊乱：即便神经元没有立即死亡，其正常的“工作节律”也会被打乱。同样，在小鼠模型中，脑损伤后下丘脑的 orexin 释放水平急剧下降，并且失去了正常的昼夜波动节律。 这些发现从病理学层面证明了，orexin 系统的损伤很可能直接与昏迷和觉醒障碍的发生相关。 功能证据——激活该系统可逆转昏迷状态 如果说病理证据指出了“问题所在”，那功能恢复的证据则证明了“出路就在此”： 外源性补充恢复觉醒：在脑外伤昏迷的动物实验中，直接向脑内注射 orexin-A，已被证实可以显著改善其觉醒状态。 多种治疗殊途同归：无论是深部脑刺激（DBS）、高压氧治疗，还是中医的促醒针法，研究人员发现它们的促醒作用，最终都与上调orexin系统或其信号通路有关。这提示，恢复orexin系统功能可能是多种促醒手段最终生效的共同通路（Common Pathway）。 一篇于2025年发表在《Pharmaceuticals》期刊上的综述文章就明确指出：“（在意识障碍中）对orexin能张力的可控增强，已被发现能改善觉醒状态”，这为“精准靶向该通路”提供了强有力的理论支持。 工具成熟——特异性靶向药物已取得突破 我的构想之所以具备了前所未有的可操作性，根本原因在于近年来该领域的两大关键突破： OX₂R 亚型的精准定位  最新研究发现，orexin 2型受体（OX₂R）是促醒功能的主要执行者。这就为精准用药指明了靶点：只需激活OX₂R，即可高效促醒，同时最大限度地减少对其他生理功能的干扰。 高效、安全的临床药物已诞生  针对1型发作性睡病全球最前沿的选择性OX₂R激动剂已取得突破性临床进展： 奥博雷通：其III期临床试验结果令人鼓舞，在持续12周的治疗后，56%-69%的患者其觉醒水平恢复到了正常，且未见严重不良反应。药物有望在今年之内上市并进入中国市场。 丹沃雷通 （TAK-925）：注射型OX₂R选择性激动剂仍在临床试验中，并以促醒为主要方向。 这些药物专为“唤醒”大脑设计，其作用机制与促醒UWS/VS患者高度契合。 当然，从健康志愿者到UWS/VS患者，还有漫长的路 —— 将上述药物直接用于UWS/VS患者仍面临两大核心挑战： 挑战一：UWS/VS的复杂病因，药物仅为“辅助工具” UWS/VS患者的意识障碍病因极其复杂（如严重脑结构损伤），与单纯orexin神经元功能不足导致的“嗜睡”有天壤之别。因此，OX₂R激动剂的角色非常明确：它是解决“大脑唤不醒”这一通路问题的“扳手”。对于部分因脑干或下丘脑等关键觉醒通路受损而“昏睡”的患者，它可能是关键钥匙；但对于弥漫性皮层功能丧失的患者，其效果可能甚微。它不是万能的“修复剂”，只有当患者的昏迷状态部分归因于觉醒系统的功能障碍时，它才可能发挥作用。 挑战二：疗效评估是“科学+医学”的综合命题如何科学评估“唤醒”效果是另一个难题。 评估范式选择：当前主流的苏醒评估工具，如改良昏迷恢复量表（CRS-R），存在较高的误诊率，其灵敏度可能不足以捕捉药物带来的细微但关键的神经功能改善。 治疗时机与疗效定义：在恢复的“窗口期”用药是关键。同时，疗效不应仅定义为“完全苏醒”，而应包括恢复睡眠-觉醒周期、展现自发性睁眼、对指令产生更稳定反应等量化的分级目标。一项发表于《Neurorehabilitation and Neural Repair》的研究提出了基于脑电和功能影像的量化评估方法，这或是未来临床研究的可行方向。 更多的研究思路 联合用药思路：可探索将OX₂R激动剂与金刚烷胺、哌甲酯等其他促醒剂联用的协同效应，覆盖从代谢、多巴胺到orexin的多条神经通路。 跨学科整合：将OX₂R激动剂与迷走神经刺激、经颅磁刺激（TMS）等神经调控技术结合，形成“药物+物理”的复合促醒方案，实现大脑网络的多靶点、多维度干预。总而言之，我的想法背后已经有了一整套坚实的理论和证据支持，并且出现了可以直接投入临床验证的候选工具药物。这或许意味着，一个以“修复觉醒系统”为核心的精准促醒新策略，已经离我们不那么遥远了。 【附录：患者与医生行动指南】 对于失眠患者（达利雷生） 适应症判断：达利雷生（科唯可®）适用于"以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠"，但需由医生明确诊断 可及性：目前未纳入医保，约¥19.9元/日（50mg规格），预计2026年底进入国家医保谈判 禁忌人群：发作性睡病患者禁用 购药途径：需凭处方，多家互联网医院和实体医院已可开具 对于发作性睡病患者（替洛利生） 适应症：用于治疗发作性睡病成人、青少年和6岁及以上儿童患者的日间过度嗜睡（EDS）或猝倒 可及性：已纳入国家医保乙类（2026-2027年协议），报销前约¥2100/盒（18mg×30粒），报销后自付约¥300-¥500/盒 就诊科室：首选睡眠医学中心（北京宣武医院、上海瑞金医院、华西医院等设有）或 神经内科 诊断检查：多导睡眠监测（nPSG）+ 多次睡眠潜伏期试验（MSLT），必要时可行脑脊液Hcrt-1（orexin-A）检测 对于医生 达利雷生指南推荐：《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》I级推荐，A级证据；《中国失眠障碍诊断和治疗指南（第2版）》强推荐，A级证据 替洛利生优势：儿童（≥6岁）适应症已获批，无非精神管控药物，无滥用潜力 前沿更新：奥博雷通（TAK-861）III期临床完成，FDA优先审评中，预计2026Q3获批 后记 根据DeepSeek的建议，这里再补充一些信息： 读者如有失眠问题，可以到曲江维思诊所就诊，该诊所专注于睡眠障碍的治疗，除了达利雷生等新型催眠药物，还有一些相对较新的非药物治疗方法。联系电话：029-89122584。 笔者目前除了周一上午在新城维思诊所出诊外，其余时间多在此出诊或会友。 发作性睡病患者如需进行 脑脊液Hcrt-1 （orexin A ）检查，可以联系第三方检验机构，如金域检验，该机构此项目的价格是 ¥ 850。 【THE END】