▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474的1期临床结果亮眼，在血液和活动性皮肤病变中具有强大的IRAK4敲低效果，多种给药模式下，血液IRAK4的降解率均超过90%。2. 用于治疗天使综合征的反义寡核苷酸疗法ION582在早期临床研究中显示出令人鼓舞的脑电图（EEG）活动趋势和早期积极临床改善的信号。3. 用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的下一代候选基因疗法SGT-003在美国获批临床，第一批目标患者为4岁-6岁以下的DMD患者。药明康德内容团队整理KT-474：公布1期临床试验数据Kymera Therapeutics公司公布了其用于炎症性疾病的潜在“first-in-class”的IRAK4降解剂KT-474的积极早期临床结果。KT-474通过与IRAK4结合，能够募集E3泛素连接酶给IRAK4打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引IRAK4蛋白被细胞的“垃圾回收系统”蛋白酶体降解，从而阻断IRAK4介导的信号传导。此前，赛诺菲（Sanofi）已承诺与Kymera合作，推进KT-474用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的2期临床试验。此次公布的结果显示，在健康受试者的血液中观察到IRAK4的降解，单次给药600-1600 mg后，IRAK4的平均降幅≥93%，剂量在50–200 mg，连续给药14天后，IRAK4的平均降幅≥95%。在接受75 mg KT-474治疗的患者中，血液中的IRAK4降解情况相似，并且相对于健康受试者，在皮肤病变中过表达的IRAK4得到了正常化。在HS和AD患者的血液和皮肤中显示了与皮肤病变和症状改善相关的疾病相关性炎症生物标志物的减少。安全性方面，KT-474的耐受性良好，未发现与药物相关的感染。ION582：公布1/2a期临床试验的初步数据Ionis Pharmaceuticals公布了其反义寡核苷酸疗法ION582（BIIB121）早期临床研究的积极初步结果。ION582通过鞘内给药，旨在抑制UBE3A转录本（UBE3A-ATS）的表达，用于治疗天使综合征。Ionis已与渤健（Biogen）达成战略合作，共同开发ION582。该疗法已在美国获得孤儿药资格。此次公布的结果显示，ION582的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的EEG活动趋势和早期积极临床改善的信号，但未来仍需要对完整数据集进行分析以确认。在接受第1阶段治疗一个月后的可评估患者中，大多数患者的EEG活动有所改善。天使综合征的临床表现为慢Delta脑波活动的增加，约70%的患者显示出慢波EEG Delta活动减少，超过80%的患者显示出更快频率节律的增加。在临床医生评估的9个关键功能领域的印象评分中，大多数患者显示出整体功能的改善。大多数患者在能直接评估临床功能的Bayley评分上显示出改善。SGT-003：IND申请获得FDA许可Solid Biosciences公司宣布其用于治疗DMD的下一代候选基因疗法SGT-003的IND申请已获得美国FDA的批准，计划在小儿DMD患者中启动1/2期试验，首个队列将针对4岁至6岁以下的患者。SGT-003采用Solid公司专有的的载体（AAV-SLB101）递送编码缩短形式的肌营养不良蛋白——微肌营养不良蛋白（microdystrophin）的DNA序列，其中包含R16和R17 nNos结合蛋白结构域。临床前数据表明，这对于患者肌肉功能和受益的持久性可能至关重要。在DMD小鼠模型中，SGT-003表现出迅速的转导，在基因治疗后的第4天就在心脏、股四头肌和隔肌中表现出强有力的微肌营养不良蛋白的表达。在非人灵长类动物中，相较于使用AAV9作为载体的疗法，SGT-003在心脏和骨骼肌（包括隔肌）中的分布增加。这些研究表明，与第一代微肌营养不良蛋白基因疗法相比，SGT-003具有增加的基因表达和改善的安全性。EHM（工程化的人心肌）：公布1/2期临床试验的初步数据Repairon公司公布了其诱导多能干细胞（iPSC）衍生的工程化的人心肌（EHM）作为终末期心力衰竭患者的生物心室辅助组织（BioVAT）的初步早期临床数据。结果显示，在所有测试剂量下，由iPSC衍生的心肌细胞和基质构建的EHM是安全且耐受良好的。该研究提供了EHM移植物可持续增厚目标心壁的首个证据，以及EHM移植物能够改善心功能（射血分数）和症状的首个证据。PV-10：公布1期临床试验数据Provectus Biopharmaceuticals公布了其癌症免疫疗法PV-10（rose bengal sodium，RBS）用于治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）肝脏转移（mUM）患者的1期临床试验的最新数据。PV-10是一种合成小分子免疫催化剂，可在不同浓度下表现出不同的治疗效果，并可通过不同途径进行给药。PV-10具有双功能靶向疾病的特性，直接接触可能导致细胞死亡或修复，具体取决于治疗的疾病和使用的药物浓度，随后可能发生多变的免疫信号、激活和反应，表现为刺激性、抑制性或两者兼而有之。截至新闻稿发布，已有25例mUM患者接受了PV-10单药或PV-10联合标准免疫检查点抑制剂治疗（CB）。此次公布的结果显示，PV-10单药或联合CB的安全性可接受，没有出现死亡或永久性的3级不良事件。研究人员使用2D-EASL成像检测评估了PV-10注射到肝部病灶的疗效，1例（4%）患者达到完全缓解（CR），7例（28%）患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为32%，8例（32%）患者达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为64%。所有患者的中位总生存期（mOS）为11.0个月，其中，M1a阶段患者的mOS为30.6个月，接受PV-10+伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合疗法的M1a阶段患者的mOS长达50.0个月。Zanzalintinib：公布1b期临床试验数据Exelixis公司公布了其新一代口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）zanzalintinib治疗既往接受过治疗的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的效果。Zanzalintinib可抑制与癌症生长和扩散有关的受体酪氨酸激酶的活性，包括VEGF受体、MET、AXL和MER。这些受体酪氨酸激酶参与正常细胞功能和病理过程，如肿瘤发生、转移、肿瘤血管生成和对多种疗法（包括免疫检查点抑制剂）的耐药性。此次公布的结果显示，在中位随访时间为8.3个月时，32名加入扩展队列的患者中有12人达到了确认的PR，ORR为38%，DCR为88%。▲按既往疗法分组划分的其他疗效结果（图片来源：参考资料[3]）数据截止时，50%的患者仍在继续接受治疗。未接受过卡博替尼治疗患者的中位缓解持续时间为7.4个月，接受过卡博替尼治疗的患者的中位缓解持续时间尚无法估计。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Kymera Therapeutics Announces Publication of Phase 1 Trial Results for KT-474 (SAR444656), a First-in-Class IRAK4 Degrader, in Nature Medicine. Retrieved November 14, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/13/2779228/0/en/Kymera-Therapeutics-Announces-Publication-of-Phase-1-Trial-Results-for-KT-474-SAR444656-a-First-in-Class-IRAK4-Degrader-in-Nature-Medicine.html[2] Primmune Therapeutics Presents Clinical Data from Phase 1 Study Evaluating PRTX007 in Healthy Volunteers at the 2023 American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Annual Meeting. Retrieved November 14, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231110452221/en[3] Exelixis Announces Encouraging Results from Expansion Cohort of Phase 1b STELLAR-001 Trial Evaluating Zanzalintinib in Patients with Advanced Kidney Cancer at IKCS 2023. Retrieved November 14, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231106261142/en[4] Astria Therapeutics Presents New Phase 1a Data Confirming Potential for STAR-0125 to Prevent Hereditary Angioedema Attacks with Dosing 2 or 4 Times Per Year at the 2023 American College of Allergy, Asthma, and Immunology Annual Scientific Meeting. Retrieved November 14, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231110656373/en[5] AskBio Presents Preliminary Data from Phase 1 Trial of Gene Therapy for Congestive Heart Failure (CHF) at the 2023 American Heart Association Scientific Sessions. Retrieved November 14, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/askbio-presents-preliminary-data-from-phase-1-trial-of-gene-therapy-for-congestive-heart-failure-chf-at-the-2023-american-heart-association-scientific-sessions-301985319.html[6] Ionis shares positive clinical update from ongoing trial of ION582 for Angelman syndrome. Retrieved November 14, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-shares-positive-clinical-update-from-ongoing-trial-of-ion582-for-angelman-syndrome-301985239.html[7] PROVECTUS BIOPHARMACEUTICALS PROVIDES UPDATED DATA ON CANCER IMMUNOTHERAPY PV-10 FOR METASTATIC UVEAL MELANOMA. Retrieved November 14, 2023, from https://www.provectusbio.com/news/press-releases/provectus-biopharmaceuticals-provides-updated-data-on-cancer-immunotherapy-pv-10-for-metastatic-uveal-melanoma/[8] Solid Biosciences Announces IND Clearance by FDA for Duchenne Muscular Dystrophy Gene Therapy Candidate SGT-003. Retrieved November 14, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/14/2780518/0/en/Solid-Biosciences-Announces-IND-Clearance-by-FDA-for-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Gene-Therapy-Candidate-SGT-003.html[9] BioVAT-HF Phase 1/2 Reveals First Evidence for Effective Heart Repair in Advanced Heart Failure. Retrieved November 14, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/11/14/2779689/0/en/BioVAT-HF-Phase-1-2-Reveals-First-Evidence-for-Effective-Heart-Repair-in-Advanced-Heart-Failure.html[10] Kanna Health announces FDA and MHRA approvals to begin its Phase 1 clinical trial for the development of KH-001 as first FDA-approved treatment for premature ejaculation. Retrieved November 17, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/kanna-health-announces-fda-and-mhra-approvals-to-begin-its-phase-1-clinical-trial-for-the-development-of-kh-001-as-first-fda-approved-treatment-for-premature-ejaculation-301987933.html[11] Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 1b Ambulatory Blood Pressure Monitoring Trial of KarXT in Schizophrenia. Retrieved November 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231116835102/en[12] Alentis Therapeutics Doses First Patient in Phase 1/2 Clinical Trial of ALE.C04 in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Retrieved November 17, 2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20231116577905/en/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新
