Ib期：评价DX126-262 在HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者中的安全性和耐受性，确定Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）；评价DX126-262在HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者中的药代动力学（PK）特征；评价DX126-262对HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者产生的免疫原性；评价DX126-262在HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者中的初步疗效。 Ⅱ期：评价DX126-262在HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者中的疗效；评价DX126-262在HER2过表达的不可切除的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界腺癌）患者中的安全性。

开始日期2022-07-04

申办/合作机构

杭州多禧生物科技有限公司

CTR20211871 / Recruiting临床2期

一项评估重组人源化抗HER2单抗-Tub114偶联剂（DX126-262）在HER2阳性不可切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者中的有效性及安全性的Ⅱ期临床研究

评价DX126-262在HER2阳性不可切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者三线及以上治疗中的初步疗效，确定疗效确证阶段的剂量；评估DX126-26262在HER2阳性不可切除的局部晚期或复发转移性乳腺癌患者三线及以上治疗中的疗效。

开始日期2021-11-05

申办/合作机构

杭州多禧生物科技有限公司

100 项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的临床结果

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100 项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的转化医学

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100 项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的专利（医药）

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项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的文献（医药）

2022-01-01·International journal of biological macromolecules1区 · 化学

Purification, structural characterization and antioxidant activity of a new arabinogalactan from Dorema ammoniacum gum

1区 · 化学

Article

作者: Rezadoost, Hassan ; Stuppner, Hermann ; Ahmadi, Elham ; Moridi Farimani, Mahdi ; Alilou, Mostafa

Gum ammoniacum is a polymer obtained from Dorema ammoniacum and its medicinal use was already known to the ancient times. In this study, a new D. ammoniacum carbohydrate (DAC-1) with a molecular weight of 27.1 kDa was extracted by hot water and then purified on DEAE-52-cellulose and Sephadex G-100 columns. The structural features of DAC-1 were investigated by partial acid hydrolysis, fourier-transform infrared spectroscopy (FT-IR), methylation, gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS), gas chromatography-flame ionization detection (GC-FID), and 1D and 2D nuclear magnetic resonance spectroscopy (1D & 2D NMR). The results indicated that DAC-1 was an arabinogalactan including galactose, arabinose, rhamnose, glucuronic acid and 4-O-methyl-β-d-glucopyranosyl uronic acid (meGlcpA) with a relative percentage of 44.63%, 23.30%, 13.46%. 12.47%, and 6.14%. The structure units of DAC-1 were elucidated as 3,1)-β-_D-Galp-(6 → 1)-β-_D-Galp-(3,6 → containing four branch chains of →1,6)-β-_D-Galp-(3 → 1)-α-_L-Araf-(5 → 1)-β-_D-GlcpA-(4 → 1)-α-_L-Rhap-T (two times), →1,6)-β-_D-Galp-(3→1)-β-_D-Galp-(3 → 1)-β-_D-Galp-(3 → 1)-β-_D-Galp-(3 → 1)-α-_L-Araf-T and →1,6)-β-_D-Galp-(3 → 1)-α-_L-Araf-(5 → 1)-β-_D-meGlcpA-T. X-ray diffraction (XRD) pattern indicated a semi-crystalline structure. Thermal behavior of the polysaccharide was evaluated by thermogravimetric analysis (TGA) and differential scanning calorimetry (DSC) and revealed temperatures higher than 200 °C as dominant region of weight loss. DAC-1 showed acceptable antioxidant activity when analyzed by DPPH, ABTS, FRAP, and OH radical removal methods.

1998-01-01·International journal of radiation biology4区 · 医学

Uptake, toxicity and radiation effects of the boron compounds DAAC-1 and DAC-1 in cultured human glioma cells

4区 · 医学

Article

作者: M. Black ; Michael Makar ; J. Malmquist ; P. Olsson ; Jeffrey Coderre ; J. Carlsson ; S. Sjöberg ; T. Hartman ; Nina Tilly ; J. Capala ; J. Pettersson

PURPOSE:

To study the uptake, toxicity and radiation effects in vitro of a diol-amino acid-carborane (DAAC-1) and make comparisons with the previously studied diol-amine-carborane (DAC-1).

MATERIALS AND METHODS:

Toxicity and radiation effects were studied with clonogenic survival, uptake by measuring the cellular boron content and the subcellular distribution was investigated after organelle separation with centrifugation. The studied cell line was human glioma U343.

RESULTS:

DAAC-1 showed an accumulation of 1-1.5 times, compared with the culture medium, and was non-toxic up to 47 microg boron/ml. The accumulation of DAC-1 was about 90 times, but toxic effects were detectable already at the concentration 5 microg boron/ml. None of the compounds was localized in the cell nucleus. Following irradiation with thermal neutrons, DAC-1 was about 2.5 times more effective than DAAC-1 and about 4.9 times more effective than neutrons alone, at the survival level 0.2. The dose modifying factors, when compared with the neutron beam alone, were for both DAAC-1 and DAC-1 about 1.5 and about 5 when compared with 60Co-gamma-radiation.

CONCLUSIONS:

DAAC-1 was less toxic than DAC-1 but gave less accumulation of boron. Both substances gave significant boron-dependent cell inactivation when the test cells were exposed to thermal neutrons.

1996-01-01·Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology2区 · 医学

In vitro determination of toxicity, binding, retention, subcellular distribution and biological efficacy of the boron neutron capture agent DAC-1

2区 · 医学

Article

作者: Torbjörn Hartman ; Michael Makar ; Jörgen Carlsson ; Stefan Sjöberg ; Jeffrey Coderre ; Pär Olsson ; Jean Pettersson ; Bengt Glimelius ; Jonas Malmquist ; Nina Tilly

In boron neutron capture therapy (BNCT), 10B is delivered selectively to the tumour cells and the nuclide then forms high-LET radiation (4He2+ and 7Li3+) upon neutron capture. Today much research is focused on development of a variety of boron compounds aimed for BNCT. The compounds must be thoroughly analysed in preclinical tests regarding basic characteristics such as binding and subcellular distribution to enable accurate estimations of dose-modifying factors. DAC-1,2-[2-(3-amino-propyl)-1,2-dicarba-closo-dodecaboran (12)-1-yl-methoxy]- 1,3-propanediol was synthesized at our laboratories and the human colon carcinoma cells LS-174T were used as an in vitro model. The boron compound showed a remarkable intracellular accumulation, 20-100 times higher than the boron content in the culture medium, in cultured cells and was not removed by extensive washes. Approximately half of the boron taken up also remained within the cells for at least 4 days. The DAC-1 compound alone was not toxic at boron concentrations below 2.5 micrograms B/g. The intracellular distribution of the boron compound was investigated by subcellular fractionation experiments and low pH treatments. It is possible that DAC-1 binds to some intracellular molecules or to membranes connected with organelles in the cytoplasm or even to the inside of the outer cell membrane. Another possibility is that the compound, due to the somewhat lipophilic properties, is embedded in the membranes. Thermal neutron irradiations were carried out at the Brookhaven Medical Research Reactor (BMRR). At a survival level of 0.1, DAC-1 + thermal neutrons were about 10.5 times more effective in cell inactivation than the thermal neutrons alone. Monte Carlo calculations gave a mean value of the 10B-dependent specific energy, the dose, of 0.22 Gy. The total physical dose during irradiation of DAC-1-containing cells with a neutron fluence of 0.18 x 10(12) n/cm2 was 0.39 Gy. The dose-modifying factor, at survival level 0.1, when comparing irradiation with thermal neutrons with and without DAC-1 was 3.4, while the dose-modifying factor when comparing neutron irradiations of cells with DAC-1 and irradiation of the cells with 60Co-gamma was 7.3. The results are encouraging and in vivo tests of tissue distributions and tumour uptake should now be carried out.

项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的新闻（医药）

2023-12-12

·药智网

全球在研胃癌ADC项目进展

胃癌是常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症数据，2020年全球胃癌新发病例数为108.9万，中国胃癌新发病例是47.8万，占全球的43.9%。对于不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者来说，化疗仍然是大多数患者的标准治疗选择。化疗方案虽能有效杀伤肿瘤细胞，但常对正常细胞造成严重损害。因此，在获得显著化疗疗效的同时最大限度地减少脱靶毒性和附带损伤成为胃癌治疗的一个重要障碍。近年来，抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugated, ADC)的出现给胃癌患者带来了新希望。ADC作为强效细胞毒药物和单克隆抗体的复合物，ADC分子进入体内后，可通过单克隆抗体的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，进入细胞内的ADC分子可通过化学和酶促作用释放出效应分子以达到消灭靶细胞的目的。与传统的细胞毒药物相比，ADC药物靶向肿瘤细胞的能力更强；而与单克隆抗体相比，ADC药物则具备了更强的细胞毒作用。而且部分ADC通过结构优化还展现出了“旁观者效应”，这对于异质性很强的肿瘤的治疗具有重大意义。这一独特机制使得ADC药物在多种实体瘤中展现出优异疗效。在胃癌领域，ADC药物也展现了良好的治疗效果。目前全球已有两个ADC药物获批胃癌适应症，分别为第一三共的德曲妥珠单抗（T-DXd）和荣昌生物的维迪西妥单抗（RC48）。表1. 全球在研胃癌ADC项目进展（部分）药品名称靶点研发企业在研阶段（胃癌/实体瘤）德曲妥珠单抗trastuzumab deruxtecanHER2第一三共/阿斯利康批准上市维迪西妥单抗RC-48HER2荣昌生物批准上市ARX-788HER2Ambrx Inc/浙江医药临床Ⅲ期SHR-A1811HER2恒瑞医药临床Ⅲ期DP-303cHER2石药集团临床Ⅱ期DX-126-262HER2多禧生物临床Ⅱ期MRG002HER2美雅珂临床Ⅱ期LM-302CLDN18.2礼新医药临床Ⅱ期RC118/YH005CLDN18.2百奥赛图/荣昌生物临床Ⅱ期SYSA-1801CLDN18.2石药集团/Elevation临床Ⅱ期SO-N102CLDN18.2Sotio AS临床Ⅱ期BL-B01D1EGFR; HER3百利天恒临床Ⅱ期MRG003EGFR美雅珂临床Ⅱ期ladiratuzumab vedotinLIV-1Seagen/默沙东临床Ⅱ期Zilovertamab vedotinROR1默沙东临床Ⅱ期RC88MSLN荣昌生物临床Ⅱ期Dato-Dxd(Datopotamab deruxtecan)TROP2第一三共/阿斯利康临床Ⅱ期IBI126/ SAR408701 ( tusamitamab ravtansine)CEACAM5赛诺菲/信达生物临床Ⅱ期A166HER2科伦博泰临床Ⅰ期GQ1001HER2启德医药临床Ⅰ期SHR-A1904CLDN18.2恒瑞医药临床Ⅰ期JS107CLDN18.2君实生物临床Ⅰ期SKB315CLDN18.2科伦博泰/默沙东临床Ⅰ期ATG-022CLDN18.2德琪医药临床Ⅰ期CMG901CLDN18.2康诺亚/乐普生物/阿斯利康临床Ⅰ期注. 数据为作者手动整理，如有疏漏，欢迎指正。资料来源：企业公告、博药整理除了已获批上市的两个ADC，全球还有多个ADC药物正在进行胃癌适应症的临床研究。值得一提的是，国产ADC药物发展迅猛，占据全球胃癌ADC项目的半壁江山，进展较快的有恒瑞医药的SHR-A1811和SHR-A1904、浙江医药的ARX-788、石药集团的DP-303c、多禧生物的DX-126-262、礼新医药的LM-302等。从靶点来看，HER2和CLDN18.2在研项目最多，其他靶点还有EGFR、HER3、LIV-1、ROR1、MSLN、TROP2、CEACAM5等。HER22010年，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗方案将HER2阳性晚期胃癌患者的总生存期（OS）提升到13.8个月，自此HER2阳性晚期胃癌进入抗HER2靶向治疗时代。但此后几年制药公司开展的多个针对HER2阳性晚期胃癌的研究都以失败告终。直到Enhertu的出现，证明了靶向HER2的ADC药物在HER2阳性胃癌的治疗潜力。德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，Enhertu）T-DXd是第一三共开发的一种由靶向HER2的人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成的ADC药物。2021年1月，美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者的治疗。这是国际上最早获批HER2阳性晚期胃癌适应症的ADC。该适应症的批准是基于DESTINY-Gastric01试验的结果。这是Ⅱ期临床试验，评估了T-DXd治疗亚洲（韩国和日本）HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性。结果显示，接受T-DXd治疗的患者（n = 126）ORR达到 40.5% （95% CI, 31.8%-49.6%），而接受伊立替康或紫杉醇治疗的患者确认ORR为 11.3%（95% CI，4.7%-21.9%）（n=62；P< .0001）。此外，中位总生存期（OS）分别为：T-DXd组 12.5 个月（95% CI，9.6-14.3），化疗组 8.4 个月（95% CI，6.9-10.7）（HR，0.59；95% CI，0.39-0.88；P = .0097）。随后的DESTINY-Gastric02试验——一项针对来自美国和欧洲（比利时、西班牙、意大利和英国）24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究，进一步证明了T-DXd的广泛适用性。在中国，今年2月和7月，国家药监局先后批准了德曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性成人乳腺癌患者和HER2低表达成人乳腺癌患者。针对胃癌适应症，第一三共开展了DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06。此外，德曲妥珠单抗还在进行DESTINY-Gastric 04研究，头对头对比HER2阳性晚期胃癌患者中T-DXd单药与标准方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案）的疗效与安全性。今年11月，国家药监局将德曲妥珠单抗新适应症拟纳入优先审评，拟定适应症为单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。维迪西妥单抗（RC48，爱地希）维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC药物，也是胃癌领域国内首个获批的ADC药物。该药由人源化抗HER2单克隆抗体Hertuzumab与单甲基澳瑞他汀E（ＭＭAE）通过可裂解连接子偶联而成。中国国家药监局于2021年6月批准维迪西妥单抗上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。维迪西妥单抗治疗胃癌的注册性临床试验显示，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2中高表达的晚期或转移性胃癌患者，其客观缓解率(ORR)达到24.4%，中位总生存时间（OS）达到7.9个月。同年12月，维迪西妥单抗通过国家医保谈判，被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021版）》乙类部分。ARX788ARX788是浙江医药子公司新码生物自主研发的一款HER2 ADC，由曲妥珠单抗和微管蛋白聚合抑制剂AS269偶联而成。2021年3月，该药获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。ARX788治疗HER2阳性晚期胃腺癌的剂量递增的Ⅰ期临床试验结果显示，ARX788在HER2阳性晚期胃腺癌患者中具有良好抗肿瘤活性和耐受性。总人群中确定客观缓解率（cORR）为37.9%，中位反应持续时间（DOR）为8.4个月。中位无进展生存期（mPFS）和总生存期（OS）分别为4.1个月和10.7个月。目前，ARX788单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌的国际多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范围开展。Claudin 18.2Claudin 18.2（CLDN18.2）属于跨膜上皮紧密连接蛋白家族，在健康组织中，它只在胃黏膜上有所表达，但是在多种癌症中广泛表达，包括胃癌/GEJ癌。目前有多种靶向Claudin 18.2的ADC药物处于临床开发阶段，进展较快的有礼新医药的LM-302、石药集团的SYSA-1801、恒瑞医药的SHR-A1904等。LM-302LM-302是礼新医药开发一款ADC新药，由Claudin 18.2 特异性抗体、可裂解连接子、以及毒素载荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)组成。LM-302在临床前研究中显示出良好的安全性及体内外活性，尤其在 Claudin 18.2 低表达的肿瘤模型中显示出超过对照抗体Zolbetuximab的良好药效。2021年，美国FDA授予LM-302针对胰腺癌，胃癌及胃⻝管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。目前，LM-302在中国处于Ⅱ期临床阶段；在美、澳处于Ⅰ期临床阶段。2022年5月，礼新医药授权Turning Point（已被BMS收购）在LM-302在全球除大中华区与韩国以外国家及地区的独家开发和商业化权益，交易总金额超过10亿美元。SYSA-1801SYSA1801是石药集团研发的重组抗人CLDN18.2单克隆抗体-MMAE偶联药物。SYSA1801治疗CLDN18.2表达晚期恶性实体瘤患者的Ⅰ期临床研究数据显示，胃癌人群（17例受试者）的ORR和DCR分别为47.1%（95%CI 23.0-72.2%, 8PRs）和62.7%（95%CI 38.3-85.8%, 3SDs）。此外，有2例胃癌受试者的疗效格外亮眼，1例既往接受靶向CLDN18.2单抗治疗失败者在接受SYSA1801治疗后获得PR，另1例接受SYSA1801治疗后获得持久的PR，至截止日期时已经长达44周。结果表明，SYSA1801在给药剂量范围内安全耐受性较好，目前正在开展剂量扩展阶段研究。SHR-A1904SHR-A1904为恒瑞研发的靶向Claudin 18.2 ADC，目前正在中国、美国、澳大利亚进行临床I期试验。今年10月，恒瑞医药与德国默克就其自主研发的PARP1 抑制剂HRS-1167达成独家许可协议，协议附带Claudin18.2 ADC药物SHR-A1904的独家选择权，潜在合作总额可能高达14亿欧元。其他靶点其他适用于胃癌的ADC还有百利天恒的BL-B01D1 (EGFR+HER3双靶点ADC)、Seagen与默沙东合作的ladiratuzumab vedotin (LIV-1 ADC)、默沙东的zilovertamab vedotin (ROR1 ADC)、荣昌生物的RC88(MSLN ADC)、第一三共与阿斯利康合作的Dato-Dxd (TROP2 ADC)、赛诺菲与信达生物合作的IBI126/ SAR408701(CEACAM5 ADC)等，详见表1.小结近年来，ADC在胃癌领域取得了显著进展。然而，ADC也有一定的局限性，例如ADC药物的临床优势虽然非常明显，但安全性仍然面临挑战；同时，ADC药物也难以避免耐药性的出现。随着技术的不断进步，各企业正在对ADC进行优化，新一代ADC药物将进一步改善晚期胃癌患者的用药困境。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物临床2期

2023-09-06

·生物制药小编

ADC赛道浪潮已至，二百亿美元开启国内外合作新风向

全球的生物医药行业经历了近三十年快速发展的阶段，新的靶点、新的药物形式及新的治疗方案层出不穷。从2021年开始，生物医药界好像突然失去了方向，PD-1抗体有点“内卷”，细胞疗法的商业化还处于起步阶段。在这样一个被描述为“医药寒冬”的时期，我们看到国内的ADC领域出现了一抹亮光。2021年，荣昌生物与SeagenInc达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其ADC新药，协议总金额达26亿美元。这拉开了国内ADC企业与国际大MNC之间合作的序幕。国内企业与国外企业的合作一方面可以借助国际药企的销售网络快速实现商业化收益；另一方面可以为企业未来产品的全面国际化提供管理经验。据弗若斯特沙利文数据预测，预计2030年ADC全球市场规模有望达到638亿美元，国内市场有望在2030年达到689亿元。ADC药物布局的适应症从血液瘤拓展至市场空间更广阔的实体瘤，充分证明ADC药物作为一种“精准投放”抗癌药物的临床价值被广泛认可，吸引着全球诸多药企争相布局。ADC赛道变得备受追捧，研发高潮被掀起，重磅交易频频发生。（图1）图1：国内药企ADC海外授权汇总据公开资料，2021年至今，以交易金额来看国产ADC授权获得总计超200亿美元，涉及了科伦博泰、石药集团、礼新医药、多禧生物等11家国内企业，国内企业成为全球ADC领域的一道“靓丽风景线”。以点破面，差异化创新是关键点目前，全球ADC药物产业进入快速发展期，已成为各大药企布局的重点方向。相比于抗体领域靶点扎堆、同质化严重的竞争格局，ADC破局的关键点在于进行了差异化创新。从与MNC达成合作的11家公司的合作协议内容可以看出，ADC药物的差异化体现在利用独创性的技术平台或是独特的药物设计使其具备更好的药效。在技术平台方面，利用平台高效的选择性、良好的灵活性以及卓越的稳定性进行设计开发差异化的ADC药物。如科伦博泰的 OptiDC®平台，通过它的ADC核心元件库进行定制针对不同靶点的ADC药物；映恩生物的DITAC®平台，以专有的连接子-有效载荷库进行开发潜在最佳的ADC药物；以及和铂医药的HBICE®平台，是基于高效的表达量和生理物理特性的重链，开发多种分子结构形式的ADC药物。（图2）图2：OptiDC®平台(上)和 DITAC®平台（中）和HBICE®平台(下)（来源：公开资料）从ADC药物设计上看，利用ADC药物独特的作用机理以及新的偶联方式、新的载荷来进行差异化创新。如荣昌生物已上市的维迪西妥单抗，它把肿瘤表面的HER2靶点扩展到治疗胃癌，成为首个用于胃癌的ADC药物；而石药集团、乐普生物及礼新生物则以胃癌上过表达的新兴靶点Claudin 18.2，开发具有良好的安全性和耐受性的ADC药物，且石药集团和乐普生物都获得FDA孤儿药资格认定；还有百力司康开发设计的ADC药物以艾立布林为payload结合抗HER2抗体，让其具备有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性的独特作用机制（MOA）。面面俱到，国内完善的大环境是ADC发展的奠基石中国在全球ADC市场格局中已成为极富前景的重要参与者之一，多家国内企业成功与MNC达成合作，不仅有这些公司在技术平台或是药物设计上取得差异化创新的内在驱动因素，还有依托于国内生物医药行业完善的大环境所赋予企业种种优势作为外在因素。国内高效的资源配置，可快速提升企业的资源利用率国内在资源利用率方面,可以让研发企业快速而有效地配置具有成本效益的研发项目的资源。ADC产品设计具有的独特需求，与中国医药工业的生产要素高度匹配，使之能实现扬长避短的效果。同时，国内的高级科研人员数量、研究经验以及基地产能，都为ADC研发的发展提供了多角度的支持。通过进行ADC药物的技术改良，而非绝对追求差异化从头创新，是中国ADC创新药企业发展到现阶段正好具备的能力和生态。完善的一体化ADC生产线，可持续实现降本增效在降本增效方面，国内已搭建有完善的一体化ADC生产平台涵盖小分子药物和抗体生产的全流程制备。ADC研发是一个系统工程，它生产涉及很长的供应链，包括毒素、抗体、连接子供给及偶联加工等各个方面。国内跨区域的供应链集成、高效的物流系统、人才梯队建设等多方面的整合实现了ADC生产的成本控制，因此国内的CDMO企业能满足各种类型ADC不同的工艺开发及生产要求，但国外的ADC药物服务供应链可能在不同的国家甚至是大洲。CDE频发指导意见规范ADC临床，助力候选药顺利推进在监管层面，自中国加入了ICH以后，不断推出鼓励创新的政策。近来CDE密集发布了多项指导原则，如《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》指导企业开展更为科学的临床研发。通过以临床价值为导向，积极解决临床问题为目标，国内灵活的监管环境有助于ADC候选药物在临床试验中的顺利推进。肿瘤发病率处于高发态势，国内具有极大的药物市场潜力中国有非常大的人口基数，且在一些特定的疾病领域如胃肠道中国具有很高的发病率，全球约有50%的胃癌、肝癌和食道癌病例来自中国。我国肿瘤疾病发病率正处于高发态势，在这种行业发展背景下，不断增长的肿瘤药物需求为ADC提供了重要的市场机遇，也加速推动ADC药物行业的技术创新与发展。许可合作加股权投资“组合拳”模式，多禧和强生展示合作新思路在研发竞争日趋激烈的环境下，国内ADC药企在立足自主研发的同时，积极拓展多种类型的对外合作，整合优势资源，拓展自身平台价值是现阶段国内ADC领域实现国内外合作硕果累累的重要原因。国内公司与MNC的合作方式包括：成立联合研发实验室；外包、众包方式进行多项目合作研究；引进一些好的化合物payload；成立孵化器；和风投合作成立基金进行早期投资。成立于2012年的多禧生物，在2022年宣布与强生子公司杨森制药达成合作协议共同开发ADC新药，并且强生旗下投资公司JJDC也对多禧生物进行股权投资，合作基于多禧生物建立的全面自主知识产权的ADC技术平台。这个平台包括抗体药物发现与筛选、小分子筛选、完善的ADC药物动物体内外评价、药物结构确证、分析方法开发与验证等体系。同时多禧生物拥有多项PCT国际申请，以及专利申请数目超400项。多禧生物通过新型智能化连接子（包括定点偶联）连接技术，偶联具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子Tubulysin B 类似物，如DX126-262和DAC-002候选管线，以技术差异化规避专利壁垒的同时获得了更优设计和临床试验效果。2023年9月21日，佰傲谷BioValley举办的第二届ADC及偶联药全球创新峰会特设“科学家对话”环节，邀请了多禧生物的创始人、董事长及CEO赵永新先生及来自强生Scientific Innovation Oncology的Stefan Hart总监共同探讨国内企业与跨国药企如何通过合作和成为合作伙伴的方式共建ADC生态圈。Global XDC 2023主办单位：无锡高新区管委会、药明生物、药明合联、佰傲谷BioValley支持单位：映恩生物、启德医药、同宜医药、多禧生物、宜联生物、乐普生物、“科创中国”生物医药产业科技服务团、美国华人生物医药科技协会（CBA）大会时间：2023年9月21-22日大会地点：中国·无锡新湖铂尔曼酒店会前活动：9月20日药明合联新商业化厂房投产庆典同期活动：9月21日高端领袖闭门会、高端领袖嘉宾晚宴本次大会围绕“让创新药不被定义”的主旨，特设ADC药物研发与临床、偶联药物新组合、新型偶联药物CMC与商业化三大主题专场。9月21日下午主论坛：Global ADC&XDC科学家对话：Building the ADC Ecosystem through Partnership &Collaborations①跨国药企如何选择biotech进行合作 ②最看中合作企业的哪些方面③如何看待靶点扎堆、同质化的ADC竞争格局④对中国的ADC企业的建议赵永新多禧生物董事长、创始人、CEO对话：Stefan Hart Senior Director, Scientific Innovation Oncology, Jassen 少量余票，立即报名（需审核） XDC 2023 推荐阅读「议程2.0！」70+外籍嘉宾出席，1000+ADC同仁加盟@Global XDC 2023点击“阅读原文”，立即报名

抗体药物偶联物多肽偶联药物引进/卖出

2023-05-23

·生物谷

中国Biotech公司ADC产品技术特色

2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。 2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。两年来，国产ADC出海热潮迭起，演绎了资本寒冬下的别样风采。 ▌荣昌生物 2021年，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）获批上市，成为首款国产ADC产品。维迪西妥单抗尽管采用了荣昌生物自研的HER2抗体迪西妥单抗，但在Linker和小分子毒素上（MMAE）与Seagen在技术上可谓是一脉相承。当HER2 ADC的临床和商业价值开始凸显时，Seagen选择License in填补HER2管线的战略空白也就不难理解。维迪西妥单抗分子结构示意荣昌生物凭借维迪西妥单抗完成了ADC药物技术验证，此后又布局了RC88（间皮素ADC）、RC108（c-Met ADC）、RC118 (Claudin18.2 ADC)等ADC产品。 c-Met（间质表皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，过度激活会驱动癌变，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等多个癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达。目前，c-Met研发主要集中在小分子方向，已有4款特异性靶向c-Met的小分子药物获批上市，但小分子激酶抑制剂的耐药性是不可逾越的挑战。不过，大分子方向暂无新药获批上市，尤其是ADC项目仍是凤毛麟角，全球进入临床阶段的项目不超过10项，艾伯维的telisotuzumab vedotin进度最快，NSCLC临床研究已开展至III期。荣昌生物的RC108紧随其后，正在同步拓展单药以及联合疗法临床研究。其中，针对c-Met阳性晚期消化系统恶性肿瘤患者的研究处于IIa期；联合伏美替尼或伏美替尼+特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC临床研究处于Ib/II期，不排除RC108继续授权交易的可能。此外，间皮素（MSLN）也是一种热门靶点，在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、食管癌等多个实体癌中高表达，累及患者超百万。目前，针对该靶点的候选产品包括癌症疫苗、小分子激酶抑制剂、单抗、三抗、ADC、CAR-T/TCR-T细胞疗法等类型，进度最快也就处于II期临床阶段，尚有巨大市场有待挖掘。然而，全球范围内仅有4款MSLN ADC候选药物进入临床，分别来自拜耳（anetumab ravtansine）、BMS（BMS-986148 ）、罗氏（RG7600 ）以及荣昌生物（RC88），暂未形成竞争激烈局势。目前，荣昌生物正在开展RC88单药以及联合特瑞普利单抗治疗晚期恶性实体瘤的I期临床研究。 ▌美雅珂（乐普生物）上海美雅珂是乐普生物的全资子公司，2019年花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益，助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。在优势平台的协同下，乐普生物已将5款ADC创新药推进至临床阶段，整体进度在国内处于第一梯队，甚至放眼全球也排得上名次。从其管线来看，乐普生物具有领先的差异化产品布局，不仅打入时下最火热的HER2 ADC赛道，还发力无人区的探索，一举推出2款国内首个（靶向EGFR的MRG003、靶向TF的MRG004A）、1款全球首创新药（靶向CLDN18.2的CMG901）。乐普生物ADC产品管线核心产品之一的MRG003是国内首款EGFR ADC，由EGFR单抗与MMAE毒素通过vc可裂解linker偶联而成，具有高亲和力，能特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，并快速内吞进入肿瘤细胞后释放强效载荷，从而精准调控肿瘤细胞死亡。众所周知，耐药性是一直EGFR小分子抑制剂迈不去的坎，ADC技术具有精准调控肿瘤细胞的临床优势，靶向EGFR的ADC药物也被认为有潜力攻克突变导致的耐药问题。总体来说，EGFR ADC赛道并不拥挤，除了1款产品cetuximab saratolacan已在日本上市外，其余仅15款在研候选药物进入临床阶段。与MRG003齐头并进的ADC还包括靶向HER2的MRG002。HER2 ADC的火热程度不用赘述，不论是罗氏、阿斯利康、第一三共、辉瑞等跨国巨头，还是国内企业荣昌、科伦博泰、恒瑞等均有产品布局。随之而来的挑战也不轻松，尤其是在德曲妥珠单抗革新HER2表达乳腺癌治疗格局的重压下，甚至其在胃癌、非小细胞肺癌、胃食管交界处癌等癌种的发展势头也不可挡，同类药物绝对无法回避领头羊构筑的壁垒。 MRG004A也是国内首个靶向TF的ADC新药，目前基本做到中美同步推进。除了实体瘤，乐普生物还布局了血液肿瘤CD20靶向ADC新药MRG001，剑指对利妥昔单抗原发性耐药或联合标准化疗后获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。值得注意的是，乐普生物还将进度最快的两款ADC产品MRG003、MRG002分别与旗下PD-1普特利单抗联用，全面探索ADC+免疫治疗新机遇。 ▌宜联生物宜联生物创立于2020年，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。目前，宜联生物构建了新一代具有自主知识产权的Tumor Microenviroment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗口。宜联生物的TMALIN®技术平台主要利用独特的酶消化特性，实现ADC在肿瘤微环境内细胞外降解的能力，该技术不苛求抗体具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。此外，TMALIN®技术形成的ADC具有许多优点，包括具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性；它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成脱落，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合且效率极高 (≥90%）。宜联生物产品管线 2022年4月，宜联生物宣布YL201已在其研究性新药（IND）申请中获得美国FDA的批准。YL201作为基于宜联生物创新ADC技术平台的首发项目，获得FDA默示许可是宜联生物取得的一个重要里程碑。YL201使用新型TMALIN® ADC技术来解决潜在的ADC耐药性和稳定性问题。临床前数据表明，YL201在各种体内肿瘤模型（如非小细胞肺癌、前列腺癌和食管鳞状细胞癌）中具有良好的疗效。2022年7月，YL201同样获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书，用于晚期实体瘤的治疗。 YL202是基于TMALIN®技术平台开发的第二款产品，是一款靶向Her3靶点的ADC药物，该靶点在全球范围内尚无产品上市。YL202已于2022年9月获得美国FDA临床试验默示许可。2022年11月，该产品获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书。 ▌启德医药启德医药2013年创立于苏州生物医药产业园，其创始人在公司未注册之前便已开始布局ADC偶联技术，以差异性的酶催化技术开发新型抗体偶联药物。启德医药率先将Sortase 酶应用于ADC偶联技术，建立了LDC (Ligase Dependent Conjugation) 技术平台。LDC不同于其他利用酶催化来进行抗体的糖基化修饰或去修饰、还原或插入偶联位点（如引入叠氮基）等策略，而是直接使用酶催化将Linker和毒素链接到抗体。启德医药ADC技术展示示意 GQ1001便是该项技术的成功应用，也是启德医药首个申报临床的ADC产品。官网信息显示，GQ1001是根据启德医药独特的连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的ADC。启德医药产品管线可以说，GQ1001完成了启德医药LDC技术的验证，随即也让启德医药实现了2款BIC潜质的HER2 ADC布局。此后，启德医药又先后开发了多款FIC/BIC ADC产品。2023年4月，启德医药宣布就GQ1010与美国Pyramid Biosciences达成授权合作。根据协议，启德医药授予Pyramid在大中华区域之外的全球范围内开发与商业化GQ1010的独家权益，获得 Pyramid支付的超10.2亿美元的首付款和里程碑付款，以及产品上市后的销售提成。相信，随着启德医药ADC产品在全球范围的不断推进，FIC/BIC潜质也将接受临床研究的考验。也预示着，启德医药将有希望再次开启产品的海外授权之路。 ▌多禧生物多禧生物成立于2012年底，是一家专注于ADC药物研发、生产和商业化的创新药企业。2022年，多禧生物与强生（杨森）展开合作，也标志着其技术获得MNC认可。多禧生物利用创新技术平台不断更新、迭代偶联技术，采用化学搭桥定点偶联技术实现了精准控制小分子与抗体连接位置，生产出的ADC精准位点偶连率可达90%以上，使ADC分子具备更好的PK性能。多禧生物产品管线 DX126-262由重组人源化HER2单克隆抗体 DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接Tubulysin B类似物形成。其中，Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。多禧生物在多种机制小分子细胞毒药物领域进行的开发和探索，形成了5大类不同机理的细胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类以及30多种ADC链接体，可以和不同类别的抗体、双抗、多抗、纳米抗体和其它具有生物活性的分子偶联。在毒素和ADC链接体中形成的体量优势，也让多禧生物产品布局更加得心应手。近10年来，多禧生物已经拥有了超过30款不同研发阶段的ADC药物，其中6款药物进入临床阶段。 ▌普方生物普方生物成立于2018年，在成立之初便选择聚焦于实体瘤治疗的ADC赛道，通过搭建新型连接药物(LD)平台以实现ADC药物改良的物理化学性质和良好的 PK/PD特性。根据普方生物报告的耐受性评估，新型LD可广泛应用于新ADC的发现和开发，并有可能扩大临床治疗指数。而根据已公开的专利（WO2023280227），普方生物主要采取引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。 WO2023280227专利分子示例 PRO1184和PRO1160是普方生物率先进入临床研究的两款ADC药物。其中，PRO1184是由叶酸受体α（FRα）靶向抗体，与普方专有的新型亲水接头偶联exatecan而形成的ADC。随着ImmunoGen公司Elahere在III期MIRASOL试验中获得积极结果，FRα ADC将获得进一步肯定。不过，FRα ADC药物的临床优势仍有提高空间，也为后来者提供了机会。 PRO1184分子示意图（来源:AACR2022） PRO1160是一种靶向CD70的ADC，同样采取普方的新型亲水性接头与exatecan组合而成，具有成为宽治疗窗口的同类最佳ADC疗法潜力。临床前研究显示，CD70在多种肿瘤细胞表面高表达，不仅可使肿瘤细胞逃避免疫监视、诱导免疫细胞凋亡，同时也可以激活部分免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 PRO1160分子示意图（来源:AACR2022） ▌百力司康百力司康生物医药（杭州）有限公司创立于2017年12月，是一家专注于抗肿瘤生物创新药的研发和产业化的生物医药企业。百力司康建立了具有完整技术链的生物创新药临床前研究平台，包括先导抗体的设计和筛选、定点偶联抗体的基因工程设计及改造、以及小分子payload及连接子的设计和筛选。百力司康的ADC技术平台特色同样在于定点偶联技术，其管线中已有10款在研产品，其中3款ADC（BB-1701、BB-1705、BB-1709）已进入临床阶段。百力司康产品管线 2023年5月8日，百力司康宣布与卫材株式会社（卫材）就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。BB-1701是一款以艾立布林为毒素的治疗癌症的人表皮生长因子受体-2（HER2）ADC，有效载荷为软海绵素类药物艾立布林（Eribulin，卫材）。据百力司康公开的专利（CN113509558A），BB-1701以及靶向EGFR的BB-1705可能均采用了四价单抗为弹头。与传统ADC相比，四价ADC可以实现提高分子与靶标的结合力并增强ADC-靶标复合物的内化能力，从而提高细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤能力。专利分子示意在临床前研究中，BB-1701对多种HER2表达肿瘤细胞有强大的杀伤作用，在动物模型中也展现出了抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤的效果。相比于其它HER2 ADC（载荷为DM1、MMAE或Dxd），BB-1701更是以更低的IC50抑制HER2低表达细胞系的生长。此外，BB-1701不仅具有旁观者杀伤效应，亦可以导致免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。 ▌礼新医药礼新医药创建于2019年，构建的技术平台涵盖了靶点验证、抗体工程、生产工艺、临床前及临床药物开发等全方位领域。同时，拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体瘤（尤其是消化道肿瘤）和血液系统肿瘤的ADC药物以及双抗药物开发平台。其中，LX-ADC™是礼新医药开发的下一代ADC技术平台，可以实现新颖的靶点选择策略、获得高度差异化的抗体以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。 2022年5月，礼新医药继荣昌之后实现国产ADC产品的授权交易，以总价超10亿美元的价格将Claudin18.2 ADC产品LM-302（TPX-4589）除大中华区及韩国之外的海外权益授权予美国Turning Point（现属于BMS）公司。2023年5月，礼新医药以总价6亿美元价格将全球潜在同类首创新型ADC分子LM-305（GPRC5D ADC）授权于阿斯利康，后者将获得该药物的全球开发和商业化权益。 LM-305及机制介绍（来源：AACR2022） LM-305是目前全球公开的唯一一款GPRC5D ADC产品。GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是近年涌现的为数不多的多发性骨髓瘤免疫治疗靶点，其表达跟另一个成熟靶点BCMA相互独立，因此GPRC5D靶向治疗有望解决R/R MM领域的未满足临床需求。特别是talquetamab等药物在临床中已经展现的治疗潜力，令GPRC5D靶点成为MM领域的热门赛道。 ▌普众发现普众发现（Multitude Therapeutics）成立于2019年6月，是一家平台型的生物技术公司。目前，普众发现拥有两个专有技术平台——MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台，T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术，该连接子能够克服依喜替康因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的特性，并赋予ADC更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力。普众发现的抗体偶联药物结构（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1368） 2022年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 AMT-707是普众发现开发的一款靶向CDH6的ADC药物，目前正处于IND Enabling研究阶段。AMT-707采用蛋白酶可切割的Linker，细胞毒性载荷（Payload）为Top I抑制剂Exatecan（依喜替康），DAR值为8。临床前数据显示，Exatecan比DXd具有更强的旁观者效应。在几种CDH6高表达和低表达的体内肿瘤模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法上市批准疫苗

100 项与重组人源化抗Her2单抗-Tub114偶联剂相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
非鳞状非小细胞肺癌	临床2期	中国更多	杭州多禧生物科技有限公司更多
尿路上皮癌	临床2期	中国更多	杭州多禧生物科技有限公司更多
胃食管交界处腺癌	临床2期	中国更多	杭州多禧生物科技有限公司更多
HER2阳性实体瘤	临床1期	中国更多	杭州多禧生物科技有限公司更多
HER2阳性胃癌	临床1期	中国更多	杭州多禧生物科技有限公司更多