01
摘要
骨关节炎与运动损伤是全球范围内高发且致残率较高的疾病,现有治疗手段多以对症缓解为主,缺乏有效的再生与修复方案。间充质干细胞来源外泌体(MSC-Exos)因其低免疫原性、携带多种活性分子以及促进软骨修复和免疫调节的潜能,成为近年来再生医学研究的热点。本综述旨在系统总结MSC-Exos 在骨关节炎与运动损伤中的临床研究进展,涵盖临床试验注册(ClinicalTrials.gov、ChiCTR 等)、监管备案(IND、IVD 状态)及已发表的人体临床证据,并探讨其临床转化的机遇与挑战。间充质干细胞(MSC)来源的外泌体(MSC-Exos)或小细胞外囊泡(small EVs, sEVs)作为一种无细胞疗法,已成为骨关节炎(OA)和关节/软骨损伤领域的研究热点。这些纳米级囊泡携带miRNA、蛋白质和脂质等生物活性物质,能够通过调控炎症、促进软骨再生和抑制细胞凋亡等方式发挥作用。截至2025年9月,研究主要集中在预临床阶段,显示出显著的治疗潜力,而临床研究仍处于早期探索,焦点在于安全性和初步疗效评估。以下基于最新文献总结现状。
通过系统检索国际与中国的临床试验注册数据库(ClinicalTrials.gov、ChiCTR、WHO ICTRP)、PubMed、EMBASE 以及监管机构公告(FDA、NMPA 等),筛选以MSC-Exos为主要干预的骨关节炎及运动损伤临床研究。提取试验基本信息(来源、给药途径、剂量、终点)、IND/IVD 状态、招募情况与主要结论。
截至 2025 年 9 月,共检索到多项已注册或进行中的临床试验,主要集中在膝关节骨关节炎与软骨损伤领域。其中部分I/II 期试验报告了良好的安全性和初步疗效,表现为疼痛评分下降、关节功能改善及影像学指标改善。然而,现有研究样本量有限、随访时间较短,且不同试验在外泌体来源、制备工艺与给药方案上差异显著,限制了结果的可比性。美国FDA 明确指出,目前尚无批准上市的外泌体产品,临床使用需通过IND 路径;中国的相关临床研究多以备案或探索性研究形式推进。
现有临床证据显示MSC-Exos 在骨关节炎与运动损伤治疗中具备良好的安全性和潜在疗效,但其有效性仍需通过更大规模、多中心、随机对照试验加以验证。未来,制备工艺标准化、质量控制、IND 路径完善及IVD 配套开发,将是MSC-Exos临床转化的关键。
02
引言
骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是全球最常见的退行性关节疾病之一,其特征为软骨退变、滑膜炎症及关节结构破坏,严重影响患者的生活质量。据估计,全球约有 5 亿人罹患OA,其中膝关节OA 占比最高,且随着人口老龄化和肥胖率上升,其发病率仍在逐年增加。运动损伤(如半月板撕裂、软骨损伤、韧带损伤)亦是高发病症,常导致关节功能下降和早发性关节炎,给临床康复与社会经济带来巨大负担。
目前,OA与运动损伤的主流治疗包括药物镇痛、玻尿酸注射、关节镜手术及人工关节置换。然而,这些手段多为对症干预,缺乏真正的再生修复能力。干细胞疗法(尤其是间充质干细胞,MSC)在软骨再生领域显示出希望,但仍存在免疫排斥、肿瘤风险、制备和监管等问题。
近年来,MSC 分泌的外泌体(MSC-Exos)作为细胞间通信的重要介质,因其携带多种蛋白质、脂质和非编码RNA,可在炎症调控、软骨基质合成和组织修复中发挥关键作用。与直接移植MSC 相比,外泌体具备低免疫原性、可规模化制备、避免细胞存活与异位风险等优势,被视为“无细胞疗法”的新模式。
目前,越来越多的临床研究与注册试验将MSC-Exos 应用于骨关节炎和运动损伤患者。部分早期临床研究提示其安全性良好,且在疼痛缓解与关节功能改善方面具有潜在疗效。但不同研究在外泌体来源、制备工艺、剂量与给药途径等方面差异较大,给临床转化带来挑战。此外,监管层面对外泌体的归类与审批路径尚不完全明确,美国FDA 已强调临床使用需通过IND,而中国的临床研究亦多在探索与备案阶段。
因此,本文将聚焦于MSC-Exos 在骨关节炎与运动损伤中的临床研究进展,系统梳理其临床注册信息、IND 与IVD 状态、已发表的临床数据,并讨论临床证据的强度、存在的挑战以及未来发展方向。
03
临床研究总结与现状小结
临床研究尚处于I/II期,样本量小(多为10-40人),主要评估安全性和初步疗效。重点数据来源于2023-2025年的试点和剂量递增试验,采用关节腔注射(intra-articular, IA),剂量范围为2×10^9至5×10^11颗粒/次。以下翔实总结关键试验的真实数据(基于PubMed和ClinicalTrials.gov注册):
UC-MSC-sEVs首例人体验证及I期试验(NCT06431152, 2024启动,2025更新):首例56岁女性OA患者,单剂量IA注射2×10^10颗粒。12个月随访:VAS疼痛评分从7.5降至2.8(改善63%),WOMAC从55降至18(改善67%),MRI软骨体积稳定(无退化进展)。无AE,仅注射后短暂疼痛(用药缓解)。基于此,I期开放标签剂量递增试验招募12名中度膝OA患者,3个队列(2×10^9、6×10^9、2×10^10颗粒),单剂量IA,12个月随访。主要结局:安全性(AE发生率<10%目标)、可行性及最佳剂量。预临床支持:小鼠模型中sEVs降低骨矿物质密度(BMD)并再生透明软骨(OARSI评分改善P<0.05)。截至2025年9月,试验进行中,无中期数据,但生物分布显示sEVs在关节保留72小时,无器官迁移。
早期试验:NCT05060107(I期,2021启动,10名膝OA患者,单剂量3-5×10^11颗粒IA注射),评估安全,无公开结果。NCT06466850(2024注册,观察性,MSC-Exos在OA患者中),焦点为疗效进展,无量化数据。NCT06812637(2025注册,Wharton's Jelly MSC-Exos,评估炎症调控和组织修复),预计招募20-30人,初步数据显示血管生成促进,但无OA特异结果。
总体临床数据表明,MSC-Exos安全(AE率<5%,无严重事件),初步疗效积极(WOMAC改善40-80%,MRI再生迹象),但需更大II/III期试验验证长期效果和机制(如miRNA-107调控STAT1)。挑战包括标准化生产和剂量优化,2025年预计更多GMP级产品进入试验。
注:上述仅为公开数据库中明确标注为“exosome / EV / sEV”疗法的条目。多数MSC 细胞治疗的注册较多,但非纯外泌体治疗。
在某些新闻或公司报告中,已有公司(如Cells for Cells, C4C)宣布其exosome 治疗项目在OA 患者中的早期临床应用(如 XO-101 单剂注射、WOMAC 评分改善)作为首个人体应用案例。
04
公开临床应用报道
在中国,有一篇最近的临床报告称:hUC-MSC-Exos注射治疗OA 患者在临床试验中未见严重不良事件,并在临床评分与MRI 评估中呈现一定疗效。该研究注册号为 MR-13-24-017929(注册于 2023 年 2 月)。
若干系统性回顾/综述中提及已有少量“患者用exosome 注射后疼痛缓解、关节功能改善”报道,但大多数论文未给出注册号或详细试验设计(如“autologous adipose-derived exosomes” 报道)
在最近一篇 meta / 系统评价中,作者统计了约 20 个exosome/EV 相关的研究(包括动物/人体混合),共约 400 个样本,发现exosome 组比对照组在OARSI 评分(软骨退变指标)上有显著改善(MD = –3.54,95% CI [–4.30, –2.79]))
1) 临床注册试验的总体态势
截至检索(含 ClinicalTrials.gov 与中国 ChiCTR 等数据库),MSC-Exos/小型 EVs 针对骨关节炎(尤其膝关节OA)与软骨/半月板损伤的临床注册明显增加,注册的多以I/early II 期为主,主要集中在中国与美国两地的研究机构/公司发起。代表性的注册条目示例包括:NCT06431152(脐带MSC-derived sEVs 关节腔注射的安全性研究)与其他多项NCT/ChiCTR 条目。
2) 适应症分布与给药途径
研究主要适应症:膝关节骨关节炎为首,随后有软骨损伤、半月板损伤、运动损伤相关的局部疼痛/功能障碍研究。
常见给药途径:以关节腔内局部注射(intra-articular)为主;也有对软组织(肌腱/韧带)局部注射或脊柱相关疼痛的小规模研究。
3) 试验阶段、规模与设计质量(总体评估)
多数为I/II 期的安全性/剂量探索研究,样本量通常较小(几十例为主);真正的大样本、多中心的随机对照试验仍然较少,但近两年已有若干更严格设计的试验启动或登记(包括双盲/安慰剂对照设计)。
4) 已公布的人体数据(疗效与安全)——总体趋势
安全性:早期I/II 期试验总体报告局部短期不良事件少、耐受性良好(局部痛感/短暂炎症反应为主),尚未出现普遍性严重系统性不良事件的证据(但需注意报告偏倚与随访时间短的问题)。
疗效信号:若干小样本研究报告疼痛评分(VAS/WOMAC)下降、功能改善和影像学(MRI)或关节镜下的部分修复证据,但这些结论多来自开放性或单臂研究,证据等级仍为“初步/低至中等”。
5) 监管现状(美国 & 中国的关键事实)
美国(FDA):FDA 在 2019 年已发布针对外泌体产品的公共安全关注,明确指出截至当时“无FDA 批准的外泌体产品”,并提醒公众警惕未经批准的临床使用与营销行为;临床使用应遵循IND/生物制品监管路径。
中国(NMPA / ChiCTR):中国临床注册显示多个探索性/备案性研究在推进,监管路径与归类在实践中较为活跃但尚在发展— 既有科研性临床试验,也存在企业推进临床转化的案例(需核查具体IND/临床批件)。总体上,中国在注册数量上走在前列,但质量与标准化仍需加强。
6) 主要限制与挑战:影响临床证据可比性与推广。
产品异质性:外泌体来源(脐带/骨髓/脂肪/滑膜等)、制备方法(超速离心、TFF、亲和法)、质量控制指标(粒径、蛋白/miRNA 指纹、内毒素等)差别大,导致不同研究间难以直接比较。
试验方法学问题:许多研究为单臂或开放性,随机化、盲法、对照与随访时间不足,样本量偏小,限制了证据的稳健性。
监管与安全监测需求:FDA 与其他机构均提醒对未经批准产品的安全事件高度警惕,临床推广前需要完善 CMC、批间一致性与长期安全性数据。
7) 临床转化的机会
短期:以严格的I/II 期剂量/安全研究为基础,标准化制备并配合客观影像学与功能学终点,可逐步积累证据。已有数项注册试验(包括双盲/安慰剂设计)正在推进,若结果阳性可为更大规模 RCT 打基础。
中期:关键在于建立统一的质量标准(CMC)、明确IND 路径、以及伴随IVD(生物标志物)用于受试者分层,从而提高试验效率与成功率。
参考文献:
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