Osteoarthritis, Knee

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款降糖药物，用于治疗 2 型糖尿病，2021 年 6 月，美国 FDA 批准了司美格鲁肽作为减肥药上市（商品名为Wegovy）。该药物是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感，从而减少饮食、减少热量摄入，因此在减肥方面效果突出。除了用于治疗2型糖尿病和肥胖，司美格鲁肽还被发现能够显著降低心脏病发作和中风风险、治疗膝关节炎、降低癌症风险、帮助戒酒等，此外，还有研究显示，司美格鲁肽能够降低慢性肾病以及阿尔茨海默病的风险。2025 年 4 月 30 日，弗吉尼亚联邦大学医学院、伦敦国王学院等机构的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis 的临床研究论文。这项在全球 37 个国家的 253 个临床试验点开展的随机安慰剂对照 3 期临床试验结果显示，司美格鲁肽治疗能够停止甚至逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），这是首个表明司美格鲁肽对 MASH 患者有益的大规模临床试验。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是一种由肝脏脂肪过多引起的长期肝脏疾病。已成为全球最常见的慢性肝病之一，在全球和亚洲的患病率接近 30%。其更严重的形式是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），与肥胖以及 2 型糖尿病、心脏和循环系统疾病等状况密切相关。随着时间的推移，肝脏中脂肪的堆积可能会导致炎症、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。在这项新研究中，研究团队选择将司美格鲁肽作为 MASH 的潜在治疗药物进行研究，因为这类药物有助于减少脂肪堆积和肝脏瘢痕，对 MASH 的患者有益。该团队此前发表在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上的规模较小的研究表明，司美格鲁肽对于 MASH 患者有益。在 2021 年 5 月 27 日至 2023 年 4 月 18 日期间，800 名参与者被随机分配接受每周一次 2.4 毫克司美格鲁肽注射或安慰剂治疗，并辅以生活方式咨询。超过半数的参与者患有 2 型糖尿病，约四分之三的参与者患有肥胖症。在经过 72 周的治疗后，司美格鲁肽治疗组的 62.9% 的参与者脂肪性肝炎（肝脏炎症且伴有脂肪堆积）症状减轻，而安慰剂组的参与者中这一比例仅为 34.3%。研究结果还显示，司美格鲁肽治疗组中有 36.8% 的参与者的肝纤维化情况有所改善，而安慰剂组中这一比例为 22.4%。研究团队还发现了其他益处——司美格鲁肽治疗组参与者的肝酶水平和其他反映肝纤维化的血液指标也有所改善，体重减轻了 10.5%，安慰剂组仅为 2.0%。这些结果表明，在患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）且伴有中度或重度肝纤维化的患者中，每周一次 2.4 毫克剂量的司美格鲁肽治疗，改善了肝脏组织学结果。研究团队表示，这些结果令人非常振奋。MASLD 在全球范围内日益严重，此次试验将为 MASH 患者带来真正的希望。尽管这些结果需要谨慎对待，但分析表明，司美格鲁肽可以成为治疗这种晚期肝病的有效工具。此外，该研究团队将对来自 37 个国家的近 1200 名参与者进行为期长达五年的研究，以收集司美格鲁肽对长期肝脏并发症影响的数据。相关阅读：2025 年 3 月 29 日，在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes 的临床研究论文。这项临床研究显示，口服版司美格鲁肽可显著降低患有 2 型糖尿病、动脉粥样硬化性心血管疾病和/或慢性肾病患者的心血管事件（例如心脏病发作、中风）发生率。该研究的领导者、北卡罗来纳大学糖尿病护理中心主任 John Buse 教授表示，心脏病发作和中风是糖尿病最常见的也是最严重的并发症之一。司美格鲁肽一直是我们在糖尿病患者中降低心脏病发作和中风风险的主要手段。而能够通过口服方式提供这种高效疗法是一项重大进步。2024 年 10 月 30 日，哥本哈根大学和诺和诺德公司的研究人员在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis 的研究论文。这项临床研究显示，司美格鲁肽能够显著减轻体重，并显著减轻肥胖相关的膝关节炎引起的疼痛（止痛效果与阿片类药物相当），并提高他们参与运动的能力。这也是第一次证实 GLP-1 受体激动剂类新型减肥药物可以治疗关节炎。研究团队表示，司美格鲁肽治疗带来的这种改善可能部分源于体重减轻导致的膝盖负荷减少。但同时司美格鲁肽也具有抗炎作用，这可能有助于解释患者的疼痛得到了显著缓解。论文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2413258https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2501006https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2403664设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

作者 | 颜色来源 | 赛柏蓝二甲双胍，又有新作用。 01二甲双胍再添新证新作用+1？作为临床应用超百年的经典降糖药，二甲双胍几乎每隔一段时间就会被发现新作用。据赛柏蓝梳理，该药物目前已报道的潜质作用达40余项，涵盖抗衰老、心血管保护、改善代谢等多领域。业内有人称其为“神药”，但患者服用时应谨遵医嘱，合理用药。根据奇点网消息，近日，澳大利亚莫纳什大学的Flavia M. Cicuttini团队领衔完成的随机临床试验结果发表在《美国医学会杂志》，表明二甲双胍能够缓解超重或肥胖伴膝关节骨性关节炎患者的膝关节疼痛症状。研究结果显示，超重或肥胖伴膝关节骨性关节炎的患者连续半年服用2000mg/天的二甲双胍之后，膝关节疼痛和僵硬得到明显缓解，功能提高。美国贝勒大学医学院团队在Cell Reports Medicine期刊发表的研究成果就显示，以二甲双胍为代表的双胍类药物，对三阴性乳腺癌（TNBC）的影响实际上是剂量依赖性的，高剂量二甲双胍能有效抑癌，但由于二甲双胍的生物利用度低，按临床获批剂量来用药，反而会使二甲双胍在较低的药物浓度下助力癌细胞的脂肪酸β-氧化（FAO），抑癌变促癌。加拿大玛格丽特公主癌症中心的研究人员在Nature上发表了一篇题为“Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3aR878H HSPCs”的研究论文，结果显示，突变造血干细胞的线粒体呼吸作用更强，从而具有更强的生长优势，而二甲双胍能够通过抑制线粒体呼吸作用，选择性降低突变造血干细胞的竞争优势，降低克隆性造血相关的疾病，包括血癌和其他与年龄相关的炎症性疾病等。诞生100多年的二甲双胍，在我国已有30多年的临床应用经验，在糖尿病治疗领域占据重要地位，其不断拓展的治疗潜力与临床应用争议始终相伴相生。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》指出，二甲双胍为2型糖尿病患者高血糖的一线治疗选择；《二甲双胍临床应用专家共识（2023 年版）》指出，在无相关心肾保护的强适应证的情况下，二甲双胍应作为新诊断2型糖尿病控制高血糖的一线用药和降糖药物联合治疗的基础用药。赛柏蓝不完全梳理发现，二甲双胍还存在不少潜质作用，如减肥、抗衰老、逆转生物年龄、防雾霾、协助戒烟、抗炎、改善多囊卵巢综合征、心血管保护作用、改善肠道菌群等。不过，二甲双胍的大部分潜质作用还在继续研究中，最终效果还需进一步确定。赛柏蓝制图目前，二甲双胍已发展出普通片剂、肠溶制剂、缓释片等多种剂型，并与不同药物组成固定复方制剂，为个性化治疗提供更多选择。02集采重塑格局复方制剂成新战场赛柏蓝查询发现，以“二甲双胍”为关键词的相关批文已经有425条。相较于2024年9月16日赛柏蓝查询到的367条，又多了58条，大批知名药企入局。二甲双胍在中国市场正面临前所未有地激烈竞争。米内网数据显示，2020年该药在中国公立医疗机构终端的销售额高达62亿元，持续领跑非胰岛素类降糖药市场。第三批国采中，二甲双胍口服常释剂型（0.5g规格）的价格从集采前的每片0.4元降至6分钱左右，日均费用从1.6元降至0.24元；缓释剂型的价格从每片0.7元降至0.1元左右，日均费用从2.8元降至0.4元。而后，二甲双胍还陆续进入国采续标中，如十三省(区、兵团)联盟药品采购，二甲双胍国采续标价格提升。不过，在今年1月广东公示广东联盟阿哌沙班片等药品集中带量采购拟中选结果的通知中，依旧出现了3分钱的二甲双胍。国家医保局表示，集采后，2023年全国医疗机构使用二甲双胍集采中选药品114亿片，其中0.25g规格的用量为46亿片，0.5g规格的用量为68亿片，中选二甲双胍用量占该药品总用量的84%。随着仿制药一致性评价的推进，国家药监局仅以“盐酸二甲双胍片”为关键词的相关信息已经有120条。二甲双胍作为2型糖尿病治疗的“金标准”，不仅被国内外指南推荐为首选药物，还在联合用药中占据核心地位。然而，其潜力远不止于此。复方降糖药市场从2019年的8亿元规模上涨至2021年的超22亿元规模，复方制剂成新趋势。二甲双胍复方制剂市场竞争激烈，如西格列汀二甲双胍和吡格列酮二甲双胍等，特别是在达格列净二甲双胍缓释片这一品种上。达格列净二甲双胍缓释片原研是阿斯利康，这一药物于2023年6月在中国获批上市，并已纳入医保乙类支付。其在2023年全球市场的销售量约20亿片，销售额约16亿美元。国内上市一年多后，其便迎来了仿制药。2024年9月，宣泰医药的达格列净二甲双胍缓释片获批上市，成为该品种国内首家获批的仿制药；随后，南京正大天晴达格列净二甲双胍缓释片获批上市......目前国内还有大批仿制药企业提交了达格列净二甲双胍缓释片的上市申请。随着批文数量不断增加、集采持续深化，药企需在剂型创新、复方开发等持续发力。未来，二甲双胍能否在新领域取得突破，值得持续关注。END内容沟通：郑瑶（13810174402）

骨关节炎（OA）是一个世界范围内流行的疾病，同时伴随着全球人口老龄化与日益严重的肥胖症，OA的患病率正在逐年增长。与日渐增长的治疗需求形成对比的是，疾病改善型骨关节炎药物（DMOAD）的开发进展寥寥。这几年偶有显示出有希望的潜在分子/靶点，也纷纷折戟在关键临床阶段。近期，Adamts-5也加入了“阵亡”队列。Adamts-5OA的发病机制尚不清楚。但有相关研究显示，聚蛋白多糖酶家族（ADAMTSs）与OA发病可能存在一定的联系，ADAMTSs是一种具有血小板反应蛋白基序以及去整合素和金属蛋白酶活性的蛋白家族。Adamts-5基因编码的蛋白属于ADAMTS蛋白家族成员，该蛋白在在结缔组织的形成、发育、炎症和细胞迁移中起重要作用。根据已有的证据表明，Adamts-5活性的增加会驱动软骨聚蛋白的丢失，从而引发骨关节炎。另外还有研究显示，Adamts-5基因敲除的小鼠在诱导骨关节炎后表现出软骨退化显著减少，证明敲除Adamts-5，减少Adamts-5蛋白的表达，有助于保护软骨。基于Adamts-5在骨关节炎上显示出的强相关性，也吸引了几家药企对该靶点的开发，包括诺华、默克、施维雅等大药企。诺华之败诺华最早布局该靶点可以追溯到2020年。2020年，诺华以5000万欧元的首付款从默克引进了一款抗Adamts-5的纳米抗体，当时被称为M6495。该资产在2020年就已经完成两项1期研究，准备推进2期临床研究。该资产后续就未见报道。直到2025年4月16日，诺华再一次披露关于Adamts-5靶点的研发动态，则是关于终止开发的消息。根据clinicaltrials.gov，诺华已经终止Adamts-5抑制剂QUC398治疗膝骨关节炎的一项2期研究。同时并不清楚QUC398与M6495是否为同一管线。诺华发言人称，在中期分析中发现“对缓解疼痛的效果不足”后，就停止了关节内注射QUC398的研究。由于试验终止，诺华将停止QUC398在膝骨关节炎中的进一步开发。此外，QUC398并不包括在诺华的在线管线中，目前尚未清楚诺华是否会在其他适应症上评估QUC398。施维雅也曾败过实际上，施维雅（Servier）与Galapagos也合作开发过一款Adamts-5抑制剂GLPG1972（S201086），用于治疗膝骨关节炎。但是在2020年10月，GLPG1972治疗膝骨关节炎的2期临床ROCCELLA未能达到主要终点。ROCCELLA研究的顶线数据显示，未观察到任何活性信号。在治疗第52周软骨厚度变化的主要终点上，GLPG1972与安慰剂无统计学显著差异。小结实际上，在众多开发靶点当中，Adamts-5属于比较小众和冷门的那一类，两场失败可能会进一步埋葬Adamts-5的开发。不过，话又说回来，诺华和施维雅在Adamts-5上的失败，均是因为疗效。也可能表明，仅仅抑制Adamts-5可能不足以阻止或逆转OA的进展。参考资料：1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-terminates-phase-2-osteoarthritis-trial-testing-adamts-5-inhibitor········