Phase 2b, randomized, double-blinded, placebo-controlled dose range finding study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of ISB 830 in adults with moderate to severe atopic dermatitis. The study will be conducted in 2 Parts, with dosing Groups 1-4 comprising Part 1, and dosing Groups 5-6 comprising Part 2. All subjects will receive open-label ISB 830 after a 16 week blinded treatment period.

开始日期2018-05-31

申办/合作机构

Ichnos Glenmark Innovation, Inc.

[+1]

NL-OMON44196

/ CompletedN/A

A randomized, 2-part, placebo controlled phase 1 study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics and immunogenicity following single ascending doses (Part 1) and multiple ascending doses (Part 2) of GBR 830 in adult healthy subjects - GBR 830 SAD and MAD study

开始日期2017-07-05

申办/合作机构-

NL-OMON42954

/ CompletedN/A

An open-label, single-dose, parallel-arm study to evaluate the pharmacokinetics and absolute bioavailability of GBR 830 following single dose administration by the subcutaneous (SC) route - GBR 830 pharmacokinetics, absolute bioavailability and safety study

开始日期2017-01-09

申办/合作机构-

100 项与 Telazorlimab 相关的临床结果

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100 项与 Telazorlimab 相关的转化医学

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100 项与 Telazorlimab 相关的专利（医药）

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项与 Telazorlimab 相关的文献（医药）

2026-02-01·JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY

Molecular differentiation of OX40 and OX40L targeted biologics using AlphaFold3 and molecular dynamics simulations

Article

作者: Nolden, Kelsey ; Batista, Victor S ; Shi, Yuanjun ; Bunick, Christopher G

Atopic dermatitis is a chronic inflammatory skin disorder that affects over 200 million people worldwide. Although disease etiology is multifaceted, the immune checkpoint molecules OX40 and OX40L have a critical role in disease development. Recent clinical trials demonstrated that the OX40-targeting antibodies rocatinlimab (KHK4083/AMG-451) and telazorlimab (GBR-830/ISB-830), and the OX40L-targeting antibody amlitelimab (KY1005), significantly improve symptoms of atopic dermatitis. However, the epitopes where these antibodies bind OX40 and OX40L remain unclear, and therefore, so do the mechanisms by which they specifically disrupt OX40-OX40L signaling. To address this, computational modeling was performed to predict antibody-protein co-complexes, and their interaction interfaces were characterized. Binding free energy of specific OX40 or OX40L residue-residue interactions within 5 Å of the antibody binding interface were analyzed using MM-PBSA with a per-residue energy decomposition analysis. Our analysis suggests rocatinlimab and amlitelimab directly inhibit OX40-OX40L interactions by physically blocking the cognate OX40-OX40L interface via steric occlusion, whereas telazorlimab disrupts a critical OX40-OX40L bond. Together, this work provides molecular characterization of the epitopes of OX40 and OX40L targeted biologics emerging in dermatology.

2024-02-01·The journal of allergy and clinical immunology. Global

Phase 2b randomized trial of OX40 inhibitor telazorlimab for moderate-to-severe atopic dermatitis

Article

作者: Mozaffarian, Neelufar ; Anstett, Victor ; Sher, Lawrence D ; Pulka, Grazyna ; Rewerska, Barbara ; Martinet, Camille ; Jabert, Wafaa ; Blein, Stanislas ; Turrini, Riccardo ; Alpizar, Sady ; Macoin, Julie ; Ca, Vinu ; Doucey, Marie-Agnès ; Pauser, Sylvia ; Machkova, Martina ; Konto, Cyril ; Gn, Sunitha ; Salhi, Yacine ; Gudi, Girish

Background:

Telazorlimab is a humanized anti-OX40 monoclonal antibody being studied for treatment of T-cell-mediated diseases.

Objective:

This randomized, placebo-controlled, phase 2b dose-range finding study investigated efficacy, safety, pharmacokinetics, and immunogenicity of telazorlimab in subjects with atopic dermatitis.

Methods:

In this 2-part study (NCT03568162), adults (≥18 years) with moderate-to-severe disease were randomized to various regimens of subcutaneous telazorlimab or placebo for 16 weeks' blinded treatment, followed by 38 weeks' open-label treatment and 12 weeks' drug-free follow-up. Telazorlimab treatment groups (following a loading dose) in part 1 were 300 mg every 2 weeks; 300 mg every 4 weeks; or 75 mg every 4 weeks. Part 2 evaluated telazorlimab 600 mg every 2 weeks. The primary end point was percentage change from baseline in Eczema Area and Severity Index (EASI) at week 16. Safety assessments included incidence of treatment-emergent adverse events.

Results:

The study randomized 313 subjects in part 1 and 149 in part 2. At 16 weeks, the least squares mean percentage change from baseline in EASI was significantly greater in subjects receiving telazorlimab 300 mg every 2 weeks (part 1) and 600 mg every 2 weeks (part 2) versus placebo (-54.4% vs -34.2% for part 1 and -59.0% vs -41.8% for part 2, P = .008 for both). Telazorlimab was well tolerated, with similar distribution of adverse events between telazorlimab- and placebo-treated subjects in both part 1 and part 2.

Conclusion:

Telazorlimab, administered subcutaneously at 300 mg every 2 weeks or 600 mg every 2 weeks following a loading dose, was well tolerated and induced significant and progressive clinical improvement in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis.

2022-02-17·The Journal of dermatological treatment4区 · 医学

Review and analysis of biologic therapies currently in phase II and phase III clinical trials for atopic dermatitis

4区 · 医学

Review

作者: Uppal, Shelley K. ; Wu, Jashin J. ; Han, George ; Chat, Vipawee S. ; Kearns, Donovan G.

Biologic medications are recent advances that have clinical significance in the treatment of moderate-to-severe AD. A systemic literature review was performed to examine the efficacy and safety of biologic therapies currently in phase II and phase III of clinical trials for moderate-to-severe AD. Our team searched the databases, PubMed, Google Scholar, and ClinicalTrials.gov, on September 2019 for studies pertaining to the use of biologic drugs in AD. Key words included each drug (lebrikizumab, tralokinumab, fezakinumab, etokimab, nemolizumab, tezepelumab, and GBR 830) or 'biologic drugs' or 'immunotherapies' combined with 'atopic dermatitis.' References within retrieved articles were also reviewed to identify potentially missed studies. A total of 19 articles were included in this review. Lebrikizumab, tralokinumab, fezakinumab, nemolizumab, and GBR 830 lead to statistically significant improvements in disease severity and multiple endpoint outcome scores. Tezepelumab and etokimab, however, did not demonstrate statistically significant changes in primary outcome endpoints. Further assessment of tezepelumab and etokimab are needed to assess their safety and efficacy in patients with moderate-to-severe AD. Tralokinumab, lebrikizumab, fezakinumab, nemolizumab, and GBR 830 are effective treatment options for adults with moderate-to-severe AD, but further large-scale studies are needed to confirm their efficacy as monotherapy in children with moderate-to-severe AD.

项与 Telazorlimab 相关的新闻（医药）

2026-02-06

·生物通

利用AlphaFold3和分子动力学模拟对OX40和OX40L靶向生物制剂进行分子差异化研究

Kelsey Nolden|Yuanjun Shi|Victor S. Batista|Christopher G. Bunick威斯康星医学院，生物化学系，美国密尔沃基，威斯康星州，摘要特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，影响着全球超过2亿人。尽管该病的病因复杂，但免疫检查点分子OX40和OX40L在疾病发展中起着关键作用。最近的临床试验表明，针对OX40的抗体rocatinlimab（KHK4083/AMG-451）和telazorlimab（GBR-830/ISB-830），以及针对OX40L的抗体amlitelimab（KY1005）能够显著改善特应性皮炎的症状。然而，这些抗体与OX40和OX40L结合的表位尚未明确，因此它们具体破坏OX40-OX40L信号传导的机制也不清楚。为了解决这个问题，我们进行了计算建模来预测抗体-蛋白质复合物，并对其相互作用界面进行了表征。使用MM-PBSA方法分析了抗体结合界面周围5 ?范围内的特定OX40或OX40L残基间相互作用的结合自由能，并进行了残基级能量分解分析。我们的分析表明，rocatinlimab和amlitelimab通过空间阻碍直接抑制OX40-OX40L的相互作用，而telazorlimab则破坏了一个关键的OX40-OX40L键。总体而言，这项工作为皮肤病学中新兴的OX40和OX40L靶向生物制剂的表位提供了分子层面的特征描述。引言特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，影响着高达五分之一的儿童和二十分之一的成人（Silverberg和Hanifin，2013；Wollenberg等人，2016；Langan等人，2020）。除了慢性皮肤红斑、刺激、瘙痒和疼痛外，AD患者还常常遭受负面心理影响（Schonmann等人，2020；Kern等人，2021），因此有效的长期治疗对于提高患者的生活质量至关重要。AD的发病是多因素的，其特征是2型免疫反应过度活跃，导致皮肤屏障功能受损、慢性炎症和皮肤微生物群失调（Nakahara等人，2021）。除了2型细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31）外，胸腺基质淋巴生成素（TSLP）、IL-22和IFNγ也参与了AD的发病机制。最近的研究发现，免疫检查点分子OX40和OX40L在AD的发病中起着关键作用（Ito等人，2005；Seshasayee等人，2007；Wang和Liu，2007；Ilves和Harvima，2013；Halim等人，2018；Furue和Furue，2021）。OX40（TNFRSF4，CD134）是一种共刺激型1型跨膜细胞表面受体，在抗原刺激和CD28-CD80/CD86相互作用共刺激下在活化的T细胞上表达；它在细胞外呈延长折叠（图1）。OX40识别并与OX40L（TNFSF4，CD252）相互作用，后者属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族；OX40L表达在抗原呈递细胞（APC）表面，呈更球形的折叠（图1）。从生理学角度来看，OX40L是一种2型跨膜蛋白，在APC表面以同三聚体的形式存在，由三个单独的OX40分子结合（Compaan和Hymowitz，2006）（图2）。因此，功能性的OX40-OX40L相互作用是一个异三聚体复合物。这种异三聚体相互作用使每个OX40受体的细胞质尾部能够招募TNFR相关因子（TRAF）2、3和5，这些因子随后与下游激酶相互作用，促进克隆CD4+和CD8+ T细胞的扩增，并通过效应T细胞和记忆效应T辅助细胞（Th1和Th2细胞）的分化增强促炎T细胞反应，同时释放细胞因子（Croft，2010）。OX40的共刺激主要参与T细胞增殖的后期阶段和细胞存活的延长，从而允许克隆细胞的积累，并根据初始的细胞因子反应以反馈方式偏移免疫反应（Croft等人，2009）。在AD中，OX40的共刺激促进了2型炎症反应。这进一步通过Th2细胞分泌IL-4和IL-13得到增强，这两种细胞因子通过下调皮肤屏障蛋白（如丝聚蛋白和loricrin）直接导致皮肤屏障功能障碍（Furue和Furue，2021）。皮肤屏障功能障碍，包括kallikreins 5和7的过度活跃，进一步偏向2型细胞因子反应。一个关键因素是TSLP，IL-25和IL-33也有贡献（Furue和Furue，2021）。TSLP直接刺激人类树突状细胞上的OX40L表达（Ito等人，2005），使用针对OX40L的抗体抑制TSLP可以在小鼠模型中预防TSLP诱导的炎症（Seshasayee等人，2007）。异常的Treg细胞活性，无论是由于功能受损还是由于在湿疹性皮肤病变中的异常积累，可能在AD的发病中起作用。一般来说，Treg细胞通过促进对自身抗原的耐受性和调节抗炎细胞因子的分泌来防止过度的免疫反应（Agrawal等人，2011）。最近的研究表明，OX40的共刺激直接阻断了Foxp3+ Treg的抑制活性，导致效应CD4+ T细胞群体的增加。这可能是由于Foxp3基因表达减少、Foxp3+ Treg活性直接受到抑制以及T细胞分化为Foxp3+ Treg受到阻止（Vu等人，2007；Croft等人，2009；Zhang等人，2018；Fu等人，2020）。因此，OX40-OX40L相互作用可能通过多种机制促进AD的发病。与AD类似，哮喘和溃疡性结肠炎主要是由Th2细胞驱动的炎症过程，这表明它们可能通过抑制OX40或OX40L而受益（Fuss和Strober，2008；Akdis等人，2020）。相反，最近的研究表明克罗恩病与Th17细胞激活增加和Treg细胞群体减少有关（Jaeger等人，2021）。同样，银屑病的发病机制源于Th17细胞的异常激活，这是由于IL-23的产生增加（Rendon和Sch?kel，2019；Li等人，2020；Liu等人，2021）。尽管在银屑病皮肤病变和克罗恩病患者的活检中观察到OX40+细胞浓度增加（Stüber等人，2000；Guo等人，2019），但OX40在这些疾病中的具体作用仍不清楚，一些研究表明OX40的共激活减少了Th17的分化，而其他研究表明OX40增加了促Th17细胞因子（Liu等人，2021）。鉴于OX40的潜在共同上游激活作用，OX40L和OX40都是针对影响皮肤、胃肠道和肺部的多种自身免疫和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。因此，评估OX40-OX40L抑制在AD、银屑病和溃疡性结肠炎中的临床试验在第一和第二阶段显示出希望（Papp等人，2017；Guttman-Yassky等人，2019b、2019a、2023；Kierkus等人，2020；Furihata等人，2021；Weidinger等人，2023、2024）。鉴于OX40-OX40L相互作用在AD发病中的直接作用，抑制这一信号轴可能防止疾病进展并提供症状缓解。目前有多种针对OX40-OX40L界面的疗法正在开发中，并处于不同的临床试验阶段（表1）。这些疗法包括针对OX40的抗体rocatinlimab（KHK4083；NCT03096223，NCT03703102）（Nakagawa等人，2020；Guttman-Yassky等人，2023）和telazorlimab（GBR-830；NCT02683928和NCT03568162）（Guttman-Yassky等人，2019b），它们作为拮抗剂并已完成第二b阶段试验，以及IMG-007（NCT05984784）和BAT6026（NCT06094179），以及针对OX40L的拮抗剂amlitelimab（KY1005；NCT03754309和NCT05131477）（Saghari等人，2022；Weidinger等人，2023）。Rocatinlimab也在青少年患者（NCT05633355和NCT05704738）和与局部钙调神经磷酸酶抑制剂联合使用的成人患者中进行研究（NCT05724199）。其中一些生物制剂也评估了其在哮喘和炎症性肠病中的治疗用途，在这些疾病中，OX40-OX40相互作用也会产生类似的过度2型免疫反应（Gauvreau等人，2014；Akdis等人，2020；Kierkus等人，2020）。到目前为止，关于针对OX40或OX40L的结构基础的信息有限，导致目前临床试验中使用的OX40-OX40L抑制剂的分子作用机制存在显著的知识空白。在这里，我们描述了OX40-OX40L相互作用界面的结构特性，并通过计算建模和分析了rocatinlimab、telazorlimab和amlitelimab的表位。我们还表征了预测的结合表面，以测试生物制剂表位的结构差异可能解释临床疗效和副作用谱差异的假设。部分内容表位位置和化学性质确定了OX40和OX40L的配体表位，并将其映射到OX40-OX40L异三聚体的分子表面上（图3、图4A、图5A、补充视频1），揭示了两个不同的OX40-OX40L相互作用界面和一个对称的OX40L-OX40L界面。OX40L蛋白的对称三聚体构成了复合物的中心核心，三个OX40蛋白围绕OX40L三聚体核心排列。这些分子界面包含几个高度保守的残基讨论利用计算方法，我们建模并分析了正在开发用于治疗AD的OX40和OX40L靶向生物制剂的表位。我们的结果表明，针对OX40（rocatinlimab、telazorlimab）和OX40L（amlitelimab）的生物制剂直接破坏了OX40-OX40L异三聚体复合物的形成。有趣的是，所有关于rocatinlimab和amlitelimab表位的模型都集中在一个主要位置上。然而，对于telazorlimab有两个预测的表位共复合物结构预测、分子动力学模拟和MM/PBSA分析使用AlphaFold3服务器根据每个蛋白质或抗体的fasta序列生成了OX40–rocatinlimab、OX40–telazorlimab和OX40L–amlitelimab的共复合物结构（Jumper等人，2021）。使用AmberTools23的tLEaP模块准备了蛋白质的拓扑和参数文件（Salomon-Ferrer等人，2013；Case等人，2023，2025）。随后使用NAMD进行了分子动力学（MD）模拟，每个共复合物有三次独立的400 ns重复实验伦理声明本研究没有涉及人类受试者，因此不需要知情同意。编写本手稿时没有使用任何AI或LLM工具。数据可用性声明与本文相关的数据和文件可以在以下地址找到：https://github.com/kanolden/OX40_OX40L_manuscript。该仓库包含用于AlphaFold3结构预测的抗体序列、分子动力学模拟后的平衡共复合物结构、MM-PBSA结合自由能分析输出，以及用于补充图4数据可视化的R脚本和相关数据。有关结果的额外数据或问题可以从中获取利益冲突KAN、YS和VSB没有相关的利益冲突。CGB曾担任AbbVie、Apogee、Connect BioPharma、Eli Lilly、Incyte、LEO Pharma、Pfizer、Sanofi和Regeneron的研究员或顾问。本研究未与这些公司合作，也未获得它们的资助。作者贡献概念化：KN、CGB；数据整理：KN、YS；正式分析：KN、YS；资金获取：VSB、CGB；调查：KN、YS、VSB、CGB；方法学：KN、YS、CGB；资源：KN、YS；软件：KN、YS；监督：VSB、CGB；验证：KN；可视化：KN、YS；写作 - 原始草稿：KN、YS；写作 - 审稿与编辑：KN、YS、VSB、CGB未引用的参考文献CCP4 CCPN 4-, 2023；Furue和Mihoko，2021；Kierkus等人；Team Rs. RStudio，2019。致谢我们感谢耶鲁大学皮肤科对这项工作的支持。KN通过MCW MSTP获得了支持，该计划部分由NIGMS T32-GM080202资助。这项工作还得到了美国国立卫生研究院（NIH）/国家关节炎和肌肉骨骼及皮肤疾病研究所（NIAMS）的支持，授予编号为R01 AR079428的奖项，授予CGB。

临床结果临床终止临床研究

2025-09-22

·抗体圈

破解 OX40/OX40L 轴：为什么它是皮肤病抗炎与肿瘤免疫的关键靶点？

1 仁域 OX40与OX40L的分子特性与功能 1 OX40与OX40L的分子特性及表达特征 ● OX40（CD134/TNFRSF4） ①分子结构：属于TNF受体超家族，是一种诱导性T细胞共刺激分子。 I型跨膜蛋白，含249个氨基酸，胞外区186个氨基酸，胞内区49个氨基酸，其编码基因定位于1p36染色体。 ②表达调控：主要表达于活化的T细胞(CD8+效应T细胞、所有CD4+辅助T细胞亚型)、调节性T细胞(Tregs)、中性粒细胞及树突状细胞(DCs)，而在静息初始T细胞中不表达，在NK细胞、NKT细胞中低表达。其表达受TCR、CD28/CD80、CD40/CD40L等信号诱导，IL-2、IL-4、TNF等可增强或延长其表达，表达量在激活后的48-72小时达峰值。 ● OX40L ①分子结构：属于TNF超家族，是OX40的特异性配体。 II型糖蛋白，含23个氨基酸胞内区、133个氨基酸胞外区，以三聚体的形式存在。 ②表达调控：主要表达于抗原呈递细胞(APCs，如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞等)，同时也存在于血管内皮细胞及多种造血细胞(肥大细胞、固有淋巴细胞、NK细胞、活化T细胞)。其表达受TLR介导的炎症信号、CD40信号的调控，IL-18、IFN-γ、TSLP、前列腺素E2等可促进其表达。 2 OX40信号通路的激活机制及下游效应 ● 信号激活机制 OX40L/OX40轴的激活依赖于抗原呈递细胞与T细胞的两步信号作用： ①初级信号：APCs通过表面的主要组织相容性复合体(MHC)将抗原呈递给T细胞表面的T细胞受体(TCR)，启动T细胞的初步活化。 ②共刺激信号(次级信号)：激活后的APCs表达OX40L，与T细胞表面新表达的OX40特异性结合，形成OX40L-OX40复合物，为T细胞提供持续活化的关键信号。若缺乏该共刺激信号，T细胞将无法实现有效的增殖、存活及功能活化。图1 APC激活T细胞启动OX40和OX40L表达 ● 下游信号通路与效应 OX40L与OX40结合后，诱导OX40单体发生三聚化，招募TNF受体相关因子(TRAF)蛋白(如TRAF2、TRAF3、TRAF5等)，进而激活两条核心的下游信号通路，产生多重效应： ①核因子κB(NF-κB)通路：促进效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22等)的增殖与分化，增强其向炎症部位的迁移和浸润。刺激T细胞分泌多种促炎细胞因子，如Th2型的IL-4、IL-13，Th1型的IFN-γ，Th17型的IL-17，Th22型的IL-22等，加剧炎症。 ②磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路：上调Bcl-xL、Bcl-2等抗凋亡分子的表达，延长效应T细胞的存活时间。协同TCR促进Ca²⁺内流及NFATc1/NFATc2核转位，调控T细胞分化，诱导效应T细胞向长期存活的记忆T细胞转化。 3 OX40信号通路的核心功能 ● 调控T细胞活性：作为共刺激分子，在免疫应答后期增强效应T细胞功能、维持其存活并抑制凋亡。 OX40信号对T细胞早期激活非必需，但可促进后期增殖与存活。 ● 影响Th细胞分化：可诱导初始CD4⁺T细胞向Th2细胞分化，在抗原或IL-12存在时促进Th1分化；通过激活TRAF6介导的非经典NF-κB通路参与Th9细胞分化；同时可调控记忆T细胞，二次抗原刺激时快速上调表达，参与回忆应答。 ● 调节免疫细胞成熟：反向信号(OX40L接收OX40信号)可促进DCs成熟，上调CD80、CD86等共刺激分子表达，增强IL-4、IL-6等细胞因子分泌；还能促进B细胞增殖及免疫球蛋白分泌。 ● 双向调控Treg细胞：一方面，OX40信号可抑制Treg细胞功能，下调Foxp3表达并减弱其对效应T细胞增殖的抑制；另一方面，OX40激动剂可促进Treg细胞增殖，调控Treg细胞的发育。 ● 参与免疫相关疾病：OX40/OX40L过表达与自身免疫病(如类风湿关节炎、格雷夫斯病)发病相关；在移植物抗宿主病(GVHD)中，二者相互作用促进疾病发生发展；同时参与抗病毒免疫应答，助力清除持续性病毒感染。表1 OX40/OX40L在不同细胞类型中发挥作用 2 仁域 OX40信号通路在特应性皮炎(AD)中的作用 1 AD的免疫病理机制 AD的核心病理特征为T细胞介导的慢性炎症，涉及多条免疫通路： ● Th2：主导急性期炎症，与过敏反应相关。分泌IL-4、IL-13(破坏皮肤屏障、促进IgE生成)、IL-31(直接激活感觉神经引发瘙痒)，且AD皮损中肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等Th2型细胞增多，进一步放大炎症。 ● Th1：主要存在于慢性皮损，作用尚不完全明确。分泌IFN-γ，但靶向其上游驱动因子IL-12的治疗对中重度AD无效，临床意义存疑。 ● Th17：急慢性皮损中均有激活。分泌IL-17A，导致皮肤屏障异常、上调S100A蛋白(具有抗菌和促炎作用)，但单独靶向IL-17A的治疗对AD效果不佳，甚至可能引发湿疹样不良反应。 ● Th22：与AD严重程度相关。分泌IL-22，介导表皮增生(皮肤屏障功能障碍的关键特征)，同时上调S100A蛋白，靶向IL-22的单抗在Ⅱ期试验中未达主要终点，仅在重症患者和早期时间点显效。图2 OX40L/OX40在AD中的作用机制 2 OX40信号通路在AD发病各阶段的具体作用 ● OX40/OX40L信号通路在AD中的表达规律 ①AD中的表达异常：AD患者病变皮肤中，OX40L/OX40的表达水平及OX40L⁺细胞数量显著高于健康皮肤，其表达受AD皮损中高表达的警报素(如TSLP、IL-33)及皮肤金黄色葡萄球菌的病原体相关分子模式(PAMPs)调控。且OX40L/OX40的表达量与AD疾病严重程度呈正相关，当AD治疗有效时，其表达水平及相关通路标志物会随之下降。 ②细胞表达分布：在AD病变皮肤中，OX40L可表达于多种细胞，包括“专职”抗原提呈细胞(如朗格汉斯细胞、树突状细胞、B细胞)、“非专职”抗原提呈细胞(如角质形成细胞)，以及肥大细胞、2型固有淋巴细胞(ILC2)等。 OX40则主要表达于活化的效应T细胞(Th1、Th2、Th17、Th22亚型)和记忆T细胞表面。 ● 急性期：驱动Th2主导的炎症启动与皮肤屏障破坏 AD急性期以Th2型炎症为主，OX40信号通路在此阶段的核心作用是放大Th2反应并破坏皮肤屏障： ①Th2细胞活化与扩增：皮肤屏障受损后，角质形成细胞释放TSLP、IL-25、IL-33等细胞因子，这些因子一方面直接激活APCs和ILC2，另一方面诱导APCs和ILC2表达OX40L。OX40L与初始T细胞表面的OX40结合，为T细胞活化提供共刺激信号，促进其向Th2细胞分化并大量扩增。 ②皮肤屏障功能恶化：活化的Th2细胞分泌IL-4、IL-13，抑制角质形成细胞中丝聚蛋白等屏障相关基因的表达，同时促进表皮增生，进一步破坏皮肤屏障完整性。此外，Th2细胞分泌的IL-31可激活皮肤感觉神经元，引发瘙痒，而搔抓又会加剧屏障损伤，形成“炎症-屏障破坏-瘙痒”的恶性循环。 ● 慢性期：促进炎症多极化与疾病慢性化、复发 AD进入慢性期后，炎症通路从单一Th2型向Th1、Th17、Th22多极化发展，OX40信号通路是这一转化的关键驱动力： ①炎症通路扩展：慢性期皮肤持续存在抗原刺激和促炎细胞因子(IL-1、IL-2、TNFα等)，这些信号维持OX40在活化T细胞上的高表达。 OX40信号不仅继续增强Th2反应，还通过激活NF-κB通路促进Th1、Th17、Th22细胞的存活和功能，导致IFN-γ(促进角质形成细胞凋亡)、IL-17(招募炎症细胞)、IL-22(诱导表皮增生)等细胞因子大量产生，加剧皮肤增厚、鳞屑、苔藓化等慢性病变。 ②记忆T细胞介导的复发：OX40信号通路对记忆T细胞的形成和维持至关重要——效应T细胞在OX40信号作用下转化为皮肤驻留记忆T细胞(TRM)，这些细胞长期存在于皮肤中，一旦再次接触过敏原，可快速激活并分泌促炎细胞因子，引发AD复发。同时，循环中的记忆T细胞也可通过皮肤归巢特性迁移至病变部位，维持炎症慢性化。图3 OX40信号在特应性皮炎发病机制中的作用 ●全身炎症与共病关联 OX40信号通路的激活不仅局限于皮肤，还参与AD的全身炎症反应，与共病发生密切相关： ① 活化的T细胞在OX40信号驱动下分泌的促炎细胞因子(如IL-4、IL-13)进入血液循环，可作用于肺部、呼吸道等黏膜组织，促进过敏性鼻炎、哮喘等“特应性进行曲”相关共病的发生。 ② 患者血液中OX40⁺T细胞比例与AD严重程度正相关，且其数量增加与全身炎症标志物(如C反应蛋白)升高同步，提示OX40信号通路是连接皮肤局部炎症与全身炎症的重要桥梁。图4 OX40参与特应性皮炎的局部和全身炎症 3 仁域 OX40信号通路的靶向治疗 1 靶向OX40信号通路的治疗意义基于OX40信号通路在AD中的核心作用，阻断该通路可从多个维度改善疾病： ● 抑制多通路炎症：通过阻断OX40-OX40L相互作用，可同时减少Th1、Th2、Th17、Th22等多种致病性T细胞的数量和活性，降低其相关促炎细胞因子的分泌，实现“广谱”抗炎效果，避免单一靶向Th2通路(如度普利尤单抗)导致的炎症通路偏移(如Th1/Th17活化)。 ●减少记忆T细胞形成：抑制OX40信号可削弱效应T细胞向记忆T细胞的转化，减少皮肤驻留记忆T细胞的数量，从而降低AD复发频率，延长缓解期。 ● 修复皮肤屏障：通过减少IL-4、IL-13、IL-22等细胞因子的释放，可恢复角质形成细胞中屏障相关基因的表达，抑制表皮过度增生，促进皮肤屏障功能修复。图5 OX40激动剂免疫疗法在TME中的影响 2 靶向OX40信号通路的AD治疗药物目前已有3种针对OX40或OX40L的单克隆抗体处于中重度AD临床研发阶段，早期临床研究显示出良好潜力。 ● Rocatinlimab(AMG451/KHK4083)：非岩藻糖基化IgG1抗OX40单克隆抗体，可抑制并减少OX40+致病性T细胞数量。 ● Telazorlimab(GBR830/ISB830)：人源化IgG1中和性抗OX40单克隆抗体，可阻断OX40与OX40L的相互作用。 ● Amlitelimab(KY1005)：人IgG4抗体，可结合OX40L，阻断其通过OX40传递信号。 3 OX40激动剂联合疗法的临床研究进展图6 同步与序贯OX40激动剂免疫治疗方案的模型 ● 与免疫检查点抑制剂(ICB)联合 ICB(如抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1)通过解除免疫抑制，与OX40激动剂的“免疫激活”作用形成互补，具体机制因ICB靶点不同而异： ①OX40激动剂+抗CTLA-4：抗CTLA-4在引流淋巴结增强肿瘤反应性T细胞初始活化，OX40激动剂则促进活化T细胞的增殖、存活及向肿瘤微环境(TME)浸润。二者联合可特异性诱导Eomes⁺CD8⁺效应T细胞(表达转录因子Eomes，增强IFN-γ和颗粒酶B分泌)，此细胞群是该联合方案抗瘤活性的关键执行者。 ②OX40激动剂+抗PD-1/PD-L1：OX40激动剂通过增强T细胞IFN-γ分泌，上调TME中PD-L1表达，为抗PD-1/PD-L1药物提供作用底物。 ●与先天免疫激动剂联合通过激活先天免疫细胞(如DCs、巨噬细胞)，为OX40激动剂激活的适应性免疫提供“启动信号”： ①OX40激动剂+IL-12：IL-12可促进DCs成熟、M1型巨噬细胞极化，同时增强OX40介导的T细胞存活。在肉瘤模型中，联合治疗使肿瘤特异性CD8⁺T细胞比例提升40%，但IL-12的严重毒性(如毛细血管渗漏综合征)限制其临床转化。 ②OX40激动剂+TLR9激动剂(CpG)：CpG通过激活DCs分泌I型干扰素(IFN-α/β)，增强APCs的抗原提呈能力。在淋巴瘤、乳腺癌模型中，联合治疗可使TME中DCs的CD86表达量增加2倍，OX40⁺T细胞浸润密度提升3倍，且联合放疗可进一步放大“远隔效应”(非放疗部位肿瘤消退)。 ●与放疗(RT)联合放疗通过释放肿瘤抗原、激活cGAS/STING通路，为OX40激动剂创造“免疫原性TME”。放疗诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤相关抗原(TAAs)，经APCs提呈后激活T细胞，OX40激动剂则促进这些活化T细胞的增殖与效应分化。放疗后48小时内给予OX40激动剂效果最佳，此时TME中TAAs浓度最高，且DCs处于活化状态。 ● 与其他T细胞激动剂联合针对不同T细胞亚型的共刺激分子，实现“全方位”T细胞激活： ①OX40激动剂+4-1BB激动剂：OX40主要增强CD4⁺T细胞功能，4-1BB(CD137)优先激活CD8⁺T细胞和NK细胞。联合治疗在黑色素瘤模型中可诱导“干细胞样”CD8⁺T细胞(高表达TCF1)，此类细胞兼具增殖能力和效应功能，使肿瘤无进展生存期延长2倍。表2 已完成或终止OX40激动剂和联合治疗的临床试验表3 OX40激动剂和联合治疗的积极临床试验 4 新型联合治疗策略(临床前阶段) 针对现有方案缺陷，研究人员开发了多种创新联合策略，在动物模型中展现出显著潜力： ● OX40激动剂+IL-2激动剂： ①机制：IL-2激动剂(如IL-2/抗IL-2单抗复合物)优先结合CD122(IL-2Rβ链，高表达于CD8⁺T细胞/NK细胞)，增强OX40介导的T细胞存活与效应功能，同时减少传统高剂量IL-2的毒性。 ②优势：下一代IL-2激动剂(如bempegaldesleukin)毒性显著低于传统IL-2，目前正探索其与OX40激动剂的联合，有望提升安全性与疗效。 ● OX40激动剂+CTLA-4抑制剂+ITK抑制剂 ①机制：OX40/CTLA-4联合可诱导Eomes⁺CD8⁺T细胞(关键效应细胞)，但Eomes表达受ITK(IL-2诱导T细胞激酶)-IRF4通路抑制； ITK抑制剂(如ibrutinib)可降低IRF4，解除Eomes转录抑制，进一步增强效应T细胞功能。 ● OX40激动剂+精氨酸耗竭酶 ①机制：精氨酸酶1(pegzilarginase)耗竭肿瘤微环境中的精氨酸(肿瘤细胞必需营养素)，直接诱导肿瘤细胞凋亡。同时提升肿瘤细胞MHCI/II表达，增加TAAs提呈，为OX40激动剂激活T细胞提供“抗原基础”。 ②突破点：激活T细胞可通过瓜氨酸-精氨酸挽救通路(LAT1转运瓜氨酸合成精氨酸)维持功能，避免精氨酸耗竭对T细胞的抑制。 ● OX40激动剂+半乳糖凝集素-3(Gal-3)抑制剂 ①机制：Gal-3是TME中的免疫抑制分子，通过抑制TCR信号、封存IFN-γ、促进M2型巨噬细胞极化，削弱免疫应答。阻断Gal-3可逆转TME抑制，增强OX40激动剂介导的T细胞活化。 ②临床转化基础：Gal-3抑制剂(belapectin)联合帕博利珠单抗已在黑色素瘤/头颈部鳞癌Ⅰ期试验中显示ORR提升至30%，为联合OX40激动剂提供依据。 ● OX40激动剂+癌症疫苗 ①机制：疫苗提供外源性TAAs，通过APCs提呈激活TCR信号，使T细胞表达OX40，进而响应OX40激动剂的共刺激信号，解决“抗原不足”问题。 ②临床挑战：目前缺乏高效临床级癌症疫苗，个性化新抗原疫苗虽在临床试验中展现潜力(如NEO-PV-01)，但尚未与OX40激动剂联合验证。 4 仁域 OX40信号通路与自身免疫性疾病的关联 1 系统性红斑狼疮(SLE) ●表达异常： ①患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达显著上调，且疾病活动指数(SLEDAI)与OX40⁺CD4⁺T细胞数量正相关。 ②皮肤、肾脏等病变组织中，OX40L⁺髓系APCs(单核细胞、DCs)浸润增加，外周血OX40L⁺髓系细胞比例与循环Tfh细胞频率呈正相关。 ● 病理机制： ①OX40信号激活SLE患者T细胞，上调Bcl-6、CXCR5、IL-21等Tfh相关分子，促进Tfh细胞分化及异位GC形成(如狼疮肾炎病灶中的Tfh样细胞聚集体)； ②OX40L⁺髓系细胞通过抑制Treg和滤泡调节性T细胞(Tfr)功能，解除对Tfh-B细胞轴的抑制，导致抗核抗体、抗dsDNA抗体等致病性自身抗体大量产生，引发肾脏、皮肤等多器官损伤。 ● 治疗证据：动物实验中，抗OX40L单抗可降低狼疮模型小鼠(NZB/WF1)的自身抗体水平，减轻狼疮肾炎病理损伤。临床前研究显示，OX40L阻断可减少患者Tfh细胞活性及自身抗体分泌。 2 类风湿关节炎(RA) ● 表达异常： ①患者滑膜液、滑膜组织中的CD4⁺T细胞(尤其是CD4⁺CD28⁻记忆T细胞)OX40表达显著升高； ②滑膜组织衬里下细胞、外周血单核细胞及B细胞OX40L表达上调，且与滑膜炎症程度正相关。 ●病理机制： ①OX40过表达的Tfh细胞(以Tfh17亚型为主)通过OX40信号增强IL-17分泌，促进滑膜炎症及关节损伤；同时通过调控抗体唾液酸化，降低抗体抗炎活性，增强其致病性； ②OX40/OX40L信号激活滑膜组织中的APCs及效应T细胞，放大局部炎症，导致滑膜增生、软骨破坏及骨侵蚀。 ● 治疗证据：胶原诱导关节炎(CIA)小鼠模型中，抗OX40L单抗可降低关节炎症评分，减少IFN-γ及抗Ⅱ型胶原抗体(IgG2a)产生； OX40Fab’-PEG阻断抗体可延迟关节炎发病，降低总体临床severity。 3 1 型糖尿病（T1D） ● 表达异常： ①新诊断T1D儿童外周血CD4⁺CD25highOX40⁺T细胞比例显著增加； ②非肥胖糖尿病(NOD)小鼠(T1D模型)发病前，胰腺淋巴结及脾脏中的CD4⁺/CD8⁺T细胞OX40表达已上调，发病后期胰腺淋巴结DCs的OX40L表达升高。 ●病理机制： ①OX40/OX40L信号促进胰腺淋巴结中Tfh细胞分化，增强自身反应性B细胞活化，产生抗胰岛β细胞自身抗体(如抗谷氨酸脱羧酶抗体)； ②激活的OX40⁺效应T细胞向胰腺浸润，直接杀伤胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，引发糖尿病。 ● 治疗证据：12周龄NOD小鼠给予抗OX40L单抗可显著降低糖尿病发病率，减少胰腺组织中T细胞浸润及β细胞损伤。 4 格雷夫斯病(GD) ● 表达异常： ①患者循环CD4⁺T细胞OX40与OX40L共表达水平异常升高，且与促甲状腺素受体抗体(TRAb，致病性自身抗体)水平密切相关； ②甲状腺病变组织中存在OX40⁺Tfh细胞浸润。 ● 病理机制： ①OX40/OX40L共表达增强CD4⁺T细胞的活化与存活，促进Tfh细胞辅助B细胞产生TRAb； ②TRAb结合甲状腺滤泡上皮细胞的促甲状腺素受体，持续激活甲状腺功能，导致甲状腺激素过度分泌，引发甲亢及甲状腺肿大。 5 其他自身免疫病 ● 多发性硬化(MS)：患者脑损伤组织中存在OX40⁺T细胞浸润，外周血IL-21分泌型Tfh样细胞增加；实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，MS模型)小鼠给予抗OX40L抗体后，临床评分降低，脊髓T细胞浸润减少。 ● 干燥综合征(SS)：患者外周血CD4⁺T细胞OX40表达上调，B细胞及单核细胞OX40L表达升高；唾液腺组织中Tfh细胞浸润增加，通过OX40信号促进B细胞活化，导致唾液腺炎症及分泌功能障碍。 ● 重症肌无力(MG)：患者外周血CD4⁺T细胞及胸腺GC旁CD4⁺T细胞OX40表达升高，胸腺GC中存在OX40L⁺单核细胞；循环Tfh细胞(尤其Tfh17亚型)增加，通过OX40信号增强抗乙酰胆碱受体抗体产生，导致神经肌肉接头功能异常。表4 OX40、OX40L表达和Tfh细胞在自身免疫性疾病中的应用表5 OX40/OX40L阻断剂在体内的治疗效果 5 仁域 OX40信号通路在恶性肿瘤中的作用 1 在肿瘤免疫中的作用机制 ● 激活效应T细胞：OX40/OX40L结合增强TILs的增殖、存活及细胞因子(IFN-γ、IL-2)分泌，促进CD8⁺T细胞向肿瘤浸润，增强其细胞毒性；在小鼠肉瘤、乳腺癌、结肠癌模型中，OX40激动剂可激活肿瘤特异性T细胞，诱导免疫记忆，抑制肿瘤生长。 ● 重塑TME：OX40激动剂可减少TME中Treg细胞数量及功能，降低TGF-β等免疫抑制因子水平，减少髓系来源抑制细胞(MDSCs)和抑制性巨噬细胞浸润，营造促炎TME；在小鼠肿瘤模型中，OX40激动剂可使瘤内CD8⁺T细胞增加、Treg细胞减少，逆转免疫沙漠型TME。 ● 增强B细胞抗肿瘤作用：OX40L反向信号(B细胞OX40L接收T细胞OX40信号)促进B细胞增殖及抗体分泌，OX40L-Fc融合蛋白在小鼠肿瘤模型中可通过激活B细胞介导抗瘤效应。 2 OX40信号通路在不同肿瘤中的作用图7 OX40和OX40配体在不同癌症类型的RNA表达模式 ● 非小细胞肺癌(NSCLC) ①功能作用：OX40信号通过激活效应T细胞(CD4⁺/CD8⁺)增强抗肿瘤免疫，同时可能调控调节性T细胞(Treg)功能，若Treg高表达OX40则加剧免疫抑制；可促进TILs增殖、存活及细胞因子分泌，增强局部免疫应答。此外，与PD-1等免疫检查点分子存在负向关联，协同影响T细胞活性与TME免疫平衡。 ②预后表达：CD8⁺效应T细胞高表达OX40提示良好预后(Ⅰ-Ⅲ期患者中，高OX40⁺TILs者OS更长)； Treg高表达OX40或OX40L高表达则预后不良； PD-1与OX40/OX40L共表达时，免疫抑制增强，预后恶化。 ● 结直肠癌 ①功能作用：CD8⁺T细胞上的OX40信号增强其细胞毒性，抑制肿瘤增殖；可溶性OX40可能通过竞争性结合OX40L削弱膜结合OX40的共刺激作用，加剧免疫抑制；此外，OX40/OX40L轴还参与调节TME中免疫细胞浸润与活化。 ②预后表达：Ⅰ-Ⅲ期CD8⁺T细胞高表达OX40者OS、DFS显著延长，与肿瘤分化程度负相关；晚期可溶性OX40升高者预后不良，与TME中OX40⁺Treg数量正相关。 ● 卵巢癌 ①功能作用：激活的OX40信号增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，提升机体对肿瘤细胞的清除能力；与化疗产生协同效应，通过增强免疫应答放大化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。 ②预后表达：复发患者OX40表达量高于初治患者，其高表达与更长无复发生存期及更高化疗应答率相关；复发患者中，OX40高表达者化疗有效率显著提升，预后优于低表达者。 ● 乳腺癌 ①功能作用：肿瘤细胞上的OX40信号增强自身增殖、抗凋亡能力，促进疾病侵袭； OX40L⁺血小板通过增强Treg功能、加速血管生成，为肿瘤转移创造条件；同时可激活效应T细胞，形成免疫应答与逃逸的平衡。 ②预后表达：OX40表达与肿瘤分级正相关，其中肿瘤细胞高表达OX40或血小板高表达OX40L，均提示高肿瘤分级、转移倾向，预后不良； OX40⁺效应T细胞富集者预后相对较好。 ●肝细胞癌(HCC) ①功能作用：OX40信号增强Treg细胞的免疫抑制功能，抑制效应T细胞活化与增殖，加剧TME免疫抑制；与多种免疫检查点分子协同，削弱抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤逃逸。 ②预后表达：OX40主要高表达于Treg细胞，与血清甲胎蛋白(AFP)水平正相关，OX40L表达量低于其他肿瘤，与OX40⁺Treg数量无显著关联；高OX40表达TME中，与LAG3、PD-1等多种免疫检查点分子共表达，形成多重免疫抑制。 Treg细胞高表达OX40者OS显著缩短；叠加高AFP、多免疫检查点分子共表达时，预后进一步恶化，对治疗应答率低。 ●急性髓系白血病(AML) ①表达与调控：OX40主要表达于白血病细胞(blast细胞)，通过激活NF-κB、PI3K-Akt通路，增强自身增殖、抗凋亡能力，加速疾病进展，且不依赖OX40L结合即可发挥作用。 OX40基因(TNFRSF4)与TP53、FLT3等不良突变共现，进一步强化促瘤效应。 ②预后表达：OX40表达于白血病细胞，与细胞分化程度负相关； TME中OX40L表达与健康骨髓无差异，不参与OX40调控。白血病细胞高表达OX40为独立不良预后标志物，OS、PFS显著缩短；伴随不良突变时，化疗应答率低、复发风险高。 ● 皮肤鳞状细胞癌 ①功能作用：OX40信号增强Treg细胞对效应T细胞的抑制作用，削弱局部抗肿瘤免疫应答，为肿瘤侵袭和转移创造有利条件；抑制TME中效应T细胞的浸润与活化，促进肿瘤逃逸。 ②预后表达：OX40的表达量与肿瘤浸润深度、淋巴结转移状态正相关，转移灶中细胞密度高于原发灶。 OX40⁺Treg细胞富集者，肿瘤转移潜能增强，复发率高、OS短，预后不良。 3 OX40/OX40L单药治疗晚期恶性肿瘤的早期临床试验表6 针对OX40/OX40L的已完成临床试验示例表7 针对OX40/OX40L的活跃临床试验示例 6 仁域 OX40在常见皮肤病中的作用机制 1 特应性皮炎(AD)——Th2介导的炎症疾病 ●病理关联： ①AD以皮肤2型炎症为核心，角质形成细胞分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)激活DCs，诱导其表达OX40L并抑制IL-12，进而促进初始T细胞产生IL-3，通过嗜碱性粒细胞迁移和IL-4分泌加剧Th2炎症。 ②AD患者皮肤CD4+T细胞OX40表达升高，真皮中OX40+细胞与OX40L+细胞共定位；外周血中皮肤归巢CLA+CD4+T细胞OX40表达增加，提示OX40/OX40L信号维持慢性炎症。 ●固有淋巴细胞(ILC2)的作用：AD皮肤中ILC2数量增多，受TSLP/IL-25/IL-33刺激分泌IL-5/IL-13；虽皮肤中ILC2与OX40L的关联未明确，但肺部研究显示ILC2可通过IL-33依赖方式表达OX40L，平衡Th2细胞与Tregs增殖以调控炎症，推测皮肤中存在类似机制。 ●临床研究进展： ①动物实验：OX40L阻断抗体可预防TSLP诱导的AD样炎症。 ②KY1005(抗OX40L单抗)：完成Ⅱa期试验(NCT03754309)，结果未公布。 ③KHK4083(抗OX40阻断单抗)：Ⅰ期试验显示安全性良好，可持续改善中重度AD病程。 ④GBR830(抗OX40单抗)：Ⅱa期试验显示，可使湿疹面积和严重程度指数(EASI)降低50%，减少OX40+细胞和OX40L+DCs数量。 2 银屑病——Th17介导的炎症疾病 ●病理关联： ①银屑病以3型炎症为核心，TNF-α激活的DCs分泌IL-23，稳定Th17细胞产生IL-17A/F，同时ILC3、中性粒细胞等也分泌IL-17A参与发病。 ②银屑病皮损中OX40+细胞数量增加，但OX40对Th17的调控存在争议：OX40激动剂在实验性自身免疫性肠炎模型中抑制疾病活动，却在OVA诱导葡萄膜炎模型中通过促进Th17分泌IL-17A加剧中性粒细胞浸润。 ③OX40调控皮肤Th17/Treg平衡：皮肤自然Tregs(nTregs)在IL-6/IL-23/IL-1β刺激下可向Th17分化，OX40信号通过抑制Th17相关基因表达维持Treg稳定性； OX40-/-CD27-/-双敲除Tregs在皮肤中数量减少，加剧白念珠菌诱导的3型炎症。 ●临床研究进展：KHK4083(抗OX40单抗)在Ⅰ期试验中，可改善银屑病面积和严重程度指数(PASI)及静态医师整体评估(sPGA)评分。 3 斑秃(AA)——CD8+T细胞介导的自身免疫病 ●病理关联： ①AA由细胞毒性CD8+T细胞攻击毛囊引起，毛囊通过免疫豁免(IP)逃避自身免疫，而IFN-γ等刺激激活的NKG2G+CD8+T细胞可突破IP。 ②OX40L+肥大细胞在AA毛囊周围增多，与CD8+T细胞共定位；肥大细胞高表达OX40L、4-1BB等共刺激分子，却低表达诱导Tregs的IL-10/TGF-β，通过OX40L激活CD8+T细胞分泌IFN-γ，同时削弱Tregs的免疫抑制功能。 ●Tregs的作用：AA患者毛囊区域Foxp3+Tregs数量少于其他脱发疾病(如扁平苔藓性脱发)，外周血和毛囊周围CD39+Foxp3+Tregs减少；低剂量IL-2治疗可促进Tregs增殖，部分患者实现毛发再生，但后续试验尚未验证。 ●潜在标志物：重度AA患者血清OX40L水平降低，可作为局部免疫疗法(二苯环丙烯酮)疗效的预测指标。 4 天疱疮——Tfh细胞介导的自身免疫性大疱病 ●病理关联： ①天疱疮由抗表皮细胞黏附蛋白(桥粒芯糖蛋白Dsg1/Dsg3)自身抗体引发，Tfh细胞分泌IL-21诱导记忆B细胞分化，其中分泌IL-17A的Tfh17细胞促进疾病活动和抗体产生。 ②天疱疮患者皮肤驻留CD4+T细胞中，OX40与Tfh相关分子(ICOS、CD40L)、IL-17A、IL-21mRNA水平升高，这些细胞通过分泌IL-21诱导B细胞产生抗体；外周血CD4+T细胞中OX40与Tfh标志物高表达，抗OX40阻断抗体可减少T细胞与B细胞共培养体系中的抗体产生。 ●外周免疫耐受机制：动物模型中，Tregs通过自身OX40夺取迁移DCs表面的OX40L，导致Dsg3反应性T细胞因OX40信号不足而被清除，阻止其分化为Tfh等效应T细胞，提示OX40信号在autoreactiveT细胞活化中的关键作用。图8 OX40/OX40L在皮肤病病理生理学中的可能作用表8 OX40/OX40L轴在各种皮肤病中的功能 7 仁域 OX40靶向治疗的核心挑战与展望 1 关键挑战 ●Tregs调控的复杂性：OX40在Tregs中的作用具有双向性，既可增强其免疫抑制功能(如抑制结肠炎)，也可削弱其抑制效应(如促进Th17分化)，具体效应依赖于细胞因子微环境，需进一步明确不同皮肤病中OX40对Tregs的调控机制。 ●细胞类型的多样性：OX40L表达于DCs、肥大细胞、ILCs等多种细胞，不同细胞来源的OX40L对T细胞的调控可能存在差异(如ILC2来源OX40L平衡Th2与Tregs，肥大细胞来源OX40L抑制Tregs)，需针对性分析各疾病中核心效应细胞。 ●疗效与安全性平衡：皮肤中OX40+Tregs数量丰富，OX40靶向治疗可能同时抑制效应T细胞与Tregs，需避免过度免疫抑制导致感染等风险，需通过精准剂量或联合治疗优化方案。 2 未来方向 ●机制研究：深入解析不同皮肤病中OX40/OX40L轴涉及的细胞类型(如AD中的ILC2、银屑病中的ILC3)及信号通路，明确疾病特异性调控网络。 ●临床转化：推进OX40靶向药物的Ⅲ期临床试验，探索单药或联合疗法(如与JAK抑制剂、PD-1抑制剂联用)在中重度皮肤病中的疗效；开发伴随诊断标志物(如OX40L表达水平)，实现精准治疗。 ●药物优化：设计具有细胞特异性的OX40激动剂/抑制剂(如仅靶向效应T细胞的OX40抗体)，减少对Tregs的影响，提升治疗安全性。参考文献 Valenzuela F, Meza V. OX40/OX40L as a Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: A Scoping Review. Biologics. 2025 May 2;19:281-288. Guglielmo A, Borghi A, Zengarini C, Piraccini BM, Corazza M, Pileri A. OX40-OX40L Axis in Cutaneous T-Cell Lymphomas: Pathogenic, Prognostic, and Potential Therapeutic Perspectives. Biomolecules. 2025 May 13;15(5):715. Schettini N, Pacetti L, Corazza M, Borghi A. The Role of OX40-OX40L Axis in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis. Dermatitis. 2025 Jan-Feb;36(1):28-36. Abdelhalim A, Yilmaz O, Elshaikh Berair M, Torres T. A Narrative Review of the OX40-OX40L Pathway as a Potential Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Dermatol Ther (Heidelb). 2024 Dec;14(12):3197-3210. Song R, Zhang H, Liang Z. Research progress in OX40/OX40L in allergic diseases. Int Forum Allergy Rhinol. 2024 Dec;14(12):1921-1928. Marfil-Cantón M, Prados-Carmona A, Cebolla-Verdugo M, Husein-ElAhmed H, Campos F, Ruiz-Villaverde R. Anti-OX40 Biological Therapies in the Treatment of Atopic Dermatitis: A Comprehensive Review. J Clin Med. 2024 Nov 17;13(22):6925. Thapa B, Kato S, Nishizaki D, Miyashita H, Lee S, Nesline MK, Previs RA, Conroy JM, DePietro P, Pabla S, Kurzrock R. OX40/OX40 ligand and its role in precision immune oncology. Cancer Metastasis Rev. 2024 Sep;43(3):1001-1013. Guttman-Yassky E, Croft M, Geng B, Rynkiewicz N, Lucchesi D, Peakman M, van Krinks C, Valdecantos W, Xing H, Weidinger S. The role of OX40 ligand/OX40 axis signalling in atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2024 Sep 18;191(4):488-496. Croft M, Esfandiari E, Chong C, Hsu H, Kabashima K, Kricorian G, Warren RB, Wollenberg A, Guttman-Yassky E. OX40 in the Pathogenesis of Atopic Dermatitis-A New Therapeutic Target. Am J Clin Dermatol. 2024 May;25(3):447-461. Redmond WL. Challenges and opportunities in the development of combination immunotherapy with OX40 agonists. Expert Opin Biol Ther. 2023 Jul-Dec;23(9):901-912. Iriki H, Takahashi H, Amagai M. Diverse Role of OX40 on T Cells as a Therapeutic Target for Skin Diseases. J Invest Dermatol. 2023 Apr;143(4):545-553. Fu N, Xie F, Sun Z, Wang Q. The OX40/OX40L Axis Regulates T Follicular Helper Cell Differentiation: Implications for Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2021 Jun 21;12:670637. Yan LH, Liu XL, Mo SS, Zhang D, Mo XW, Tang WZ. OX40 as a novel target for the reversal of immune escape in colorectal cancer. Am J Transl Res. 2021 Mar 15;13(3):923-934. 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床结果细胞疗法临床终止临床研究

2025-07-29

·生物制品圈

OX40/OX40L靶点：折戟于肿瘤，崛起于自免

五年前，当辉瑞、罗氏相继宣布终止OX40激动剂研发时，整个OX40靶点研发笼罩在悲观情绪中。谁也没想到，这个肿瘤领域的“弃子”，如今在在特应性皮炎等自免疾病中焕发新生。2021年赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab从而将Amlitelimab收入囊中；安进则通过4亿美元首付和8.5亿美元里程碑付款，引进了Rocatinlimab——MNC真金白银的押注背后，OX40靶点正上演一场华丽的科学逆袭。要点速览：● 备受期待的OX40靶点在肿瘤领域接连受挫，自免领域取得良好进展；● 当前证据表明抑制OX40/OX40L信号轴治疗AD患者具有有效性和安全性；● 安进和赛诺菲的OX40抑制剂均已启动3期临床，首款OX40药物有望2026年前获批。 01 免疫系统的“油门”，OX40的独特定位在免疫治疗界，OX40（CD134）有个响亮的绰号——“免疫油门”。与PD-1这类“松开刹车”的检查点抑制剂不同，OX40属于共刺激分子，能主动激活T细胞，增强免疫应答。图1 OX40-OX40L 相互作用建立了一个重要的共刺激途径从分子结构看，OX40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，主要在活化的CD4+和CD8+T细胞上表达。当它与抗原呈递细胞上的配体OX40L结合时，会形成三聚体结构，激活下游2条关键通路：图2 OX40-OX40L连接激活NF-κB1和PI3K-PKB/Akt通路①NF-κB1通路：促进T细胞增殖和存活②PI3K/Akt通路：抑制细胞凋亡这种独特的双向调节能力让OX40与众不同：既能增强效应T细胞的抗肿瘤活性，又能抑制调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用。一位免疫学家形象地比喻：“它像免疫交响乐的指挥棒，既能调动弦乐部（效应T细胞）激情演奏，又能让铜管部（Treg）适时安静。” 02 肿瘤战场折戟，为何“油门”失效？2019年，OX40抗肿瘤领域遭遇寒流。辉瑞宣布终止OX40激动PF-04518600研发，其1期临床客观缓解率仅为5.8%，多数患者毫无响应。紧随其后，罗氏、BMS、GSK、阿斯利康等巨头纷纷放弃在研OX40激动剂。分析失败根源，问题出在两方面：①疗效不足：单药缓解率普遍低于10%，联合PD-1抑制剂效果也差强人意。②安全性挑战：过度激活免疫系统可能引发细胞因子风暴，药企为保安全不得不降低抗体活性，反而削弱疗效。因此，不要低估T细胞激活的精密调控机制，猛踩油门不一定跑得更快，还可能烧坏引擎。 03 自免领域破局，特应性皮炎成突破口戏剧性转折发生在自身免疫领域。研究者发现：阻断OX40/OX40L通路可改善自身抗原特异性T细胞反应，降低免疫过度激活。特应性皮炎（AD）成为首要突破口。特应性皮炎（AD）是最常见的炎症性皮肤病，影响全球近20%的儿科人口、15%的青少年和10%的成年人。AD是由皮肤屏障破坏和T1淋巴细胞依赖性炎症途径功能障碍驱动的，且已在AD患者病变皮肤的T淋巴细胞上特异性观察到OX40表达。图三种药物OX40抑制剂的治疗模型已在中度至重度AD患者中进行了临床试验（图1），使用了1种OX40L抗体（amlitelimab（KY1005）-Sanofi）和2种OX40抗体（rocatinlimab（AMG451/KHK4083）-Amgen、telazorlimab（GBR830）-IchnosSciencesSA），均观察到积极的结果，说明靶向OX40/OX40L共刺激途径的提供了一种有前途的治疗方法。3.1 Amlitelimab进度最快，具有良好的疗效和耐受性Amlitelimab（KY1005）是一种非消耗性人IgG4单克隆抗体（mAb），可与OX40L结合，有效阻断OX40刺激，随后阻碍T细胞介导的炎症反应。其对AD的影响已在1期、2a期和2b期试验中进行了研究。①1期临床研究证明Amlitelimab通过了安全性、耐受性和免疫原性考验。②2a期临床研究发现，在第16周时，低剂量组（LD，200 mg负荷剂量，100 mg维持剂量）和高剂量组（HD，500 mg负荷剂量，250 mg维持剂量）的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分相对于基线的平均百分比变化分别为80%和70%，而安慰剂组为49%。此外，接受LD或HD Amlitelimab的患者分别有44%和37%的患者评分达到的IGA 0/1（即皮损基本清除或几乎清除），而安慰剂组只有8%的患者评分达到了IGA 0/1。接受Amlitelimab治疗的患者血清促炎细胞因子IL-13和IL-22水平也降低。③2b期临床研究，在最初的24周治疗期间，与安慰剂相比，四种剂量组的EASI百分比变化均显示出统计学上的显著改善，-32.1%，-27.3%，-22.2%，-30.2%。Amlitelimab在所有剂量组中均具有良好的耐受性，但未报道TEAE的具体细节。本研究的第二部分正在进行中，将进一步评估Amlitelimab至第52周的效果。此外，目前正在开发2期长期扩展研究（NCT05492578，NCT05769777）和3期研究（NCT06130566），以更好地理解该药物在中度至重度AD中的作用。表1 Amlitelimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次。3.2 Rocatinlimab表现亮眼，效果不劣于明星药物度普利尤单抗Rocatinlimab是一种非岩藻糖基化的抗OX40单克隆IgG1抗体，可抑制并减少OX40+T细胞的数量。其在AD中的疗效已在1期和2b期试验中进行了评估。①1期临床研究显示，从基线到第22周，EASI评分降低了74%，35%的患者在第22周评分达到IGA 0/1。②2b期临床研究中，与安慰剂相比，所有Rocatinlimab剂量组从基线到第16周的EASI评分降低幅度显著（48-61% VS 15%）。到第36周，300 mg Q2W组显示EASI降低88%，IGA 0/1和EASI75分别增加到52%和64%。值得注意的是，在第36周停止治疗后，当时达到EASI75的患者中只有4-27%在第56周时出现复发。生物标志物调节和耐受性支持其作为AD持久和安全治疗方法的潜力。Rocatinlimab目前正在进行综合3期ROCKET计划。表2 Rocatinlimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次。3.3 Telazorlimab可能因为副作用而面临中止Telazorlimab（GBR830/ISB830）是一种针对OX40的人源化IgG1中和单克隆抗体，可阻断其与OX40L的相互作用，在AD患者的2a期和2b期试验中进行了评估。①2a期试验（n=62）中，头痛是两组中最常见的不良事件。与安慰剂相比，Telazorlimab组术后感染和肌痛发生率更高（9% VS 0%和7% VS 0%）。次要终点包括EASI 评分（EASI50）至少改善50%的患者比例，与安慰剂相比，接受Telazorlimab的患者达到EASI50 的比例更高（76.9% VS 37.5%）。②2b期试验（n=462）显示，在第16周时，与安慰剂相比，接受Telazorlimab 300 mg Q2W（第1部分）和600 mg Q2W（第2部分）患者的EASI显著改善（第1部分：-54.4% VS -34.2%；第2部分：-59.0% VS -41.8%）。TEAE在各组间分布相似（66% VS 61.7%），鼻咽炎、上呼吸道感染和头痛是最常见的不良事件。尽管目前尚无正在进行的或计划中的Telazorlimab治疗AD的试验，但其开发可能会继续用于类风湿性关节炎或其他自身免疫性疾病。表3 Telazorlimab治疗中度至重度特应性皮炎患者的临床试验总结Q2W，每 2 周一次;Q4W，每 4 周一次OX40抗体（rocatinlimab、telazorlimab）或OX40L（amlitelimab）在中度至重度AD中的早期临床试验结果令人鼓舞，凸显了靶向OX40通路作为治疗AD的新治疗方法的潜力。小结虽然以上发现表明OX40/OX40L抑制剂有可能改变AD的病程，国内药企也闻风而动，如信达生物的抗OX40L单克隆抗体处于临床1期阶段，华东制药的OX40L&TNF-α双抗处于临床1/2期，但仍需要进一步研究。患者群体较多且随访期较长的3期试验对于全面评估其长期疗效、安全性、耐受性以及确定最佳给药方案和给药途径至关重要。其次，由于OX40激动剂目前正在早期癌症临床试验中进行测试，因此在未来的研究中应排除潜在的免疫肿瘤学影响，解决长期安全性问题。此外，不少论文已提出对其他自免疾病（如牛皮癣、斑秃、天疱疮、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩病和移植物抗宿主病）的潜在治疗作用，工业界正在摩拳擦掌兑现OX40/OX40L靶点价值。主要参考文献 1.Valenzuela F, Meza V. OX40/OX40L as a Therapeutic Target in Atopic Dermatitis: A Scoping Review. Biologics. 2025 May 2;19:281-288. doi: 10.2147/BTT.S511125. PMID: 40331215; PMCID: PMC12054532.2.Sadrolashrafi K, Guo L, Kikuchi R, Hao A, Yamamoto RK, Tolson HC, Bilimoria SN, Yee DK, Armstrong AW. An OX-Tra'Ordinary Tale: The Role of OX40 and OX40L in Atopic Dermatitis. Cells. 2024 Mar 28;13(7):587. doi: 10.3390/cells13070587. PMID: 38607026; PMCID: PMC11011471.3.Licata, Gaetano et al. “Emerging Therapies in the Treatment of Prurigo Nodularis: Biological Therapy and Systematic Review of Literature.” Dermatology and therapy, 10.1007/s13555-025-01437-8. 15 May. 2025, doi:10.1007/s13555-025-01437-84.Stephan Weidinger, Thomas Bieber et al. Safety and efficacy of amlitelimab, a fully human nondepleting, noncytotoxic anti-OX40 ligand monoclonal antibody, in atopic dermatitis: results of a phase IIa randomized placebo-controlled trial, British Journal of Dermatology, Volume 189, Issue 5, November 2023, Pages 531–539, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad2405.Guttman-Yassky, Emma et al. An anti-OX40 antibody to treat moderate-to-severe atopic dermatitis: a multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 2b study. The Lancet, Volume 401, Issue 10372, 204 - 214识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

临床1期临床3期临床结果免疫疗法临床终止

100 项与 Telazorlimab 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
湿疹	临床2期	德国	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	2018-12-18
中度特应性皮炎	临床2期	美国	IGI Therapeutics SA	2016-03-01
中度特应性皮炎	临床2期	美国	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	2016-03-01
中度特应性皮炎	临床2期	加拿大	IGI Therapeutics SA	2016-03-01
中度特应性皮炎	临床2期	加拿大	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	2016-03-01
重度特应性皮炎	临床2期	美国	IGI Therapeutics SA	2016-03-01
重度特应性皮炎	临床2期	美国	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	2016-03-01
重度特应性皮炎	临床2期	加拿大	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	2016-03-01
重度特应性皮炎	临床2期	加拿大	IGI Therapeutics SA	2016-03-01
特应性皮炎	临床2期	美国	Ichnos Glenmark Innovation, Inc.	-

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03568162 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	462	ISB (ISB 830 300 mg q2w)	窪齋膚膚壓餘繭蓋製鑰(鹹窪鏇鏇襯齋範窪衊範) = 願廠壓糧構夢範餘蓋構顧窪獵觸積鹹膚鏇獵遞 (廠鏇醖餘網遞觸構夢憲, 36.2014) 更多	-	2022-06-28
				ISB (ISB 830 300 mg q4w)	窪齋膚膚壓餘繭蓋製鑰(鹹窪鏇鏇襯齋範窪衊範) = 製觸憲夢鹹觸製艱糧願顧窪獵觸積鹹膚鏇獵遞 (廠鏇醖餘網遞觸構夢憲, 32.5395) 更多
NCT02683928 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	64	GBR 830 (GBR 830)	醖衊鹹鹽艱構齋簾餘鬱 = 觸蓋糧艱網構範窪積膚醖夢壓鏇壓網遞餘夢襯 (壓築鏇範壓窪鏇簾衊糧, 範憲鹽鏇鑰艱繭壓鹹鑰 ~ 鬱憲憲鬱積鹽淵簾窪鹽) 更多	-	2020-05-18
				Placebo (Placebo)	醖衊鹹鹽艱構齋簾餘鬱 = 鹹網範繭鬱選鹽糧艱憲醖夢壓鏇壓網遞餘夢襯 (壓築鏇範壓窪鏇簾衊糧, 獵膚觸遞鑰醖膚襯鬱襯 ~ 觸鹹遞壓獵願醖鹹積餘) 更多
NCT02683928 (Pubmed) 人工标引	临床2期	特应性皮炎	62	GBR 830	簾鹽齋範構淵顧醖鏇膚(製獵餘簾顧餘鏇齋鹽醖) = 膚夢簾觸觸觸鬱廠範餘構鏇鬱願窪糧餘餘蓋憲 (構積衊憲壓觸廠淵齋鑰 ) 更多	积极	2019-08-01
				Placebo	簾鹽齋範構淵顧醖鏇膚(製獵餘簾顧餘鏇齋鹽醖) = 餘構繭遞網鏇鏇夢鹹構構鏇鬱願窪糧餘餘蓋憲 (構積衊憲壓觸廠淵齋鑰 ) 更多